慢性乙肝肝硬化的治疗策略-甄 真

nullnull乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗 意义及策略河北医科大学第三医院感染科 甄 真内 容 简 介内 容 简 介 乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义 乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标 理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物 乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略 适应症、药物选择、疗程 乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据 内 容 简 介内 容 简 介 乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义 乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标 理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物 乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略 适应症、药物选择、疗程 乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据 HBV感染后自然史HBV感染后自然史死亡2-6% HBeAg(+) 慢乙肝 8-10% HBeAg(-) 慢乙肝20-50%Modified from Fattovich et al, Gastroenterology 2004; 127(5 Suppl 1):S35不同乙肝相关疾病状态下年医疗费用负担不同乙肝相关疾病状态下年医疗费用负担　　　　　　　　　　　　陈宝兴,等.肝脏,2002, 2: 79-81. 陈文,等.中华肝脏病杂志. 2009, 17: 569-573. 　.null 患者 存活率 (%)100 806040200 1 2 3 4 5 年失代偿性肝硬化患者5年存活率低　 肝硬化失代偿性肝硬化14%55% De Jongh et al. Gastroenterology 1992; 103: 1630. 我国乙肝肝硬化每年死亡50万-85万影响疾病进展的因素是多方面的影响疾病进展的因素是多方面的宿主因素 HBV 因素基因型HBV-相关肝脏疾病 进展肝硬化失代偿 和/或HCC基因变异T1762/A1764Pre-SC>B D>A>4−5 log10 copies/mL年龄: >40 岁 男性 免疫状态: 严重程度, 和ALT 频率 和肝炎活动平常酒精消耗量 平常吸烟量 黄曲霉素暴露 合并HCV, HDV, HIV 其他 Liaw Y-F et al. Liver Int. 2005;25:472−489病毒载量HCV, hepatitis C virus HDV, hepatitis D virus其他因素null 患者 存活率 (%)100 806040200 1 2 3 4 5 年抗病毒治疗显著提高失代偿性肝硬化患者存活率　　无治疗历史对照 De Jongh et al. 199214%79% De Jongh, et al. Gastroenterology 1992; 103: 1630． Perrillo RP, et al. Hepatology 2001; 33: 424-432.　Perrillo et al.2001内 容 简 介内 容 简 介 乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义 乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标 理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物 乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略 适应症、药物选择、疗程 乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据 乙型肝硬化抗病毒的治疗目标乙型肝硬化抗病毒的治疗目标代偿期肝硬化：延缓和减少肝功能失代偿和HCC的发生； 失代偿期肝硬化：通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求, 提高生存质量； 中国乙型肝炎防治指南2005年长期抑制病毒复制仍然是乙肝治疗的 首要目标和最终目标长期抑制病毒复制仍然是乙肝治疗的 首要目标和最终目标2005年中国慢乙肝防治指南1 慢性乙肝的治疗目标是最大限度的长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长生存期。 2009年EASL指南3 慢乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡，从而改善生活质量，延长生存期。若能够持久抑制HBV复制，则可以实现该治疗目标, 改善CHB组织学病变有助于减小发生肝硬化和肝癌的风险……. 2009年AASLD指南2 乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生…. 实践中，达到这些目标需乙型肝炎病毒复制的持续抑制 1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348～357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 3. EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009)内 容 简 介内 容 简 介 乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义 乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标 理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物 乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略 适应症、药物选择、疗程 乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据 理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物快速抑制病毒：快速抑制病毒所诱发的免疫反应，阻断肝细胞坏死性炎症 安全性好：因此类患者内环境紊乱，易发生并加重药物不良反应 耐药可被有效管理：因长期治疗可能导致耐药变异的出现 价格较低，最好为医保用药：因大多数患者是因经济条件的限制而致病情延误 丰富的循证医学证据支持：因此类患者病情危重，疗效和安全性均须考虑核苷类而非干扰素：内 容 简 介内 容 简 介 乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义 乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标 理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物 乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略 适应症、药物选择、疗程 乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据 肝硬化抗病毒治疗的选择肝硬化抗病毒治疗方案的选择 抗病毒治疗的指证 抗病毒药物的选择 抗病毒药物的用药方法 单药抗病毒治疗？ 联合抗病毒治疗？ 序贯联合？ 初始联合？ 抗病毒治疗的疗程 肝硬化患者抗病毒治疗指证及疗程肝硬化患者抗病毒治疗指证及疗程1. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348～357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 3.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266 4. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315–1341 5.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001肝硬化患者抗病毒药物推荐肝硬化患者抗病毒药物推荐1慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：348～357 2. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 3.Liaw Y-F, et al. Hepatol Int (2008) 2: pp266 4. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315–1341 5.EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001乙肝肝硬化抗病毒治疗疗程乙肝肝硬化抗病毒治疗疗程2011中国指南 代偿及失代偿均需长期治疗 2008 Keeffe诊疗 长期治疗直至HBV DNA转阴且HBsAg消失 2009 EASL指南 肝硬化患者需要长期治疗 2009 AASLD 指南 代偿期肝硬化：应该接受长期治疗。但HBeAg阳性病人如果确证HBeAg血清转换且完成了6个月巩固治疗，HBeAg阴性病人确证HBsAg清除后可能可以停药。 失代偿期肝硬化：推荐终生治疗 1. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-1594 2. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315–1341 3. EASL Clinical Practice Guideline : Management of CHB, J Hepatol 50 (2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001现有核苷类似物将如何选择?现有核苷类似物将如何选择?应基于病人的病毒载量，ALT水平，肝功能状态等因素； 结合药物的疗效，安全性，成本效益3大要素，综合评估后确定治疗药物抗病毒药物的用药方法? 抗病毒药物的用药方法? 单药抗病毒治疗？ 联合抗病毒治疗？ 序贯联合？ 初始联合？肝硬化患者抗病毒策略的演变肝硬化患者抗病毒策略的演变被动主动null联合治疗的时机选择Santantonio et al, 2002积极主动PCRhybridizationALTHBV DNA病毒学突破临床耐药突破病毒学生化学612monthsALT被动处理单药序贯联合模型单药序贯联合模型初始预存基因耐药 单药LAM 后期野生株M204IM250VL180MM204V L180MM204IM204V药物选择时间V173LV173L野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株3个月6个月9个月开始单药治疗M250VV173LM204I野生株野生株野生株野生株野生株野生株L180MM204V野生株加用贺维力优化治疗（路线图）模型初始预存基因耐药 6个月的选择和放大优化治疗（路线图）模型M204IM250VL180MM204V时间V173L3个月6个月9个月开始LAM治疗HBV DNA: 1000拷贝/mL野生株野生株加用贺维力野生株L180M野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株野生株M250VV173LM204I野生株野生株野生株野生株野生株M204VL180M野生株对于24周应答不佳的患者联合治疗对于24周应答不佳的患者联合治疗Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5:890−97.加一种无交叉耐药的 药物每3个月随访一次换/加另一种药物或 继续每3个月随访一次继续每6个月随访一次不充分应答 >4 log10 copies/mL完全应答 <300 copies/mL部分应答 300 to 4 log10 copies/mL12周时: 评估是否原发无应答开始治疗24周时: 疗效的早期预测因素小结：没有争议的联合治疗小结：没有争议的联合治疗 耐药后的联合治疗 应答不佳患者的联合治疗 初始联合治疗?口服核苷（酸）类似物药物的临床应用原则 《中华肝脏病杂志》2008.5 P5-9现有研究表明：在抗病毒治疗前，HBV可以存在单个或两个已证实的耐药变异位点（原发耐药），这即可解释大多数单药治疗失败（耐药）的原因，也为起始联合治疗方案提供理论依据 阿德福韦无（或罕见）原发耐药变异位点，因此也为初始联合提供了理论依据口服核苷（酸）类似物药物的临床应用原则 《中华肝脏病杂志》2008.5 P5-9初始联合治疗的理论依据联合治疗方案的选择策略探讨联合治疗方案的选择策略探讨普通慢乙肝优化治疗 方案失代偿性肝硬化初始联合 治疗方案代偿性肝硬化优化治疗 方案初始联合 治疗方案根据病情程度 选择治疗方案 临床诊断内 容 简 介内 容 简 介 乙肝肝硬化抗病毒治疗的意义 乙肝肝硬化抗病毒治疗的目标 理想的肝硬化失代偿期抗病毒药物 乙肝肝硬化抗病毒治疗的策略 适应症、药物选择、疗程…… 乙肝肝硬化抗病毒治疗循证医学证据 4006试验随访10年数据证实： 贺普丁长期治疗组织学明显改善， 显著延缓疾病进展4006试验随访10年数据证实： 贺普丁长期治疗组织学明显改善， 显著延缓疾病进展所有患者入选时肝组织学显示，Ishak纤维化评分≥4 随访结束时，16例患者接受了第二次肝组织学检查 12例（75%）达到组织学改善 3例（18.8%）肝纤维化完全逆转谢青等. 拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效——NUCB4006试验随访研究.20103例患者纤维化完全逆转3例患者纤维化完全逆转HE 染色网状 纤维染色治疗前炎症细胞浸润，重度界面性肝炎和小叶内炎症纤维间隔假小叶形成谢青等. 拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效——NUCB4006试验随访研究. 2010随访末10年随访数据证实： 贺普丁长期治疗疗效出色10年随访数据证实： 贺普丁长期治疗疗效出色谢青等. 拉米夫定在重度肝纤维化慢乙肝患者中的长期应用疗效——NUCB4006试验随访研究. 2010里程碑式的前瞻性研究：4006试验证实贺普丁可延缓乙肝肝硬化进展里程碑式的前瞻性研究：4006试验证实贺普丁可延缓乙肝肝硬化进展3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*， 安慰剂组则17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾病进展*， 贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55％ Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.17.7%7.8%*疾病进展：Child-Pugh评分增加≥2分，SBP，肾功能不全， 胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡null4006试验证实贺普丁降低肝癌发生率3年贺普丁组3.9%(17/436)发生HCC， 安慰剂组7.4%(16/215)(P=0.047) 发生HCC， HCC发生风险概率降低了51％Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.7.4%3.9%贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者: 治疗后累计生存率显著提高生存率（%） 13245020406010080 De Jongh et al.14%79%年Perrillo et al0贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者: 治疗后累计生存率显著提高年Perrillo。 Journal of Hepatology 39 (2003) S177–S180 * De Jongh et al. Gastroenterology. 1992;103:1630.发生耐药后的患者给予适当处理 依然获得很好的临床益处发生耐药后的患者给予适当处理 依然获得很好的临床益处27例患者中，共有11例（40.7%）发生病毒学突破或检测到LAM相关变异 5例加用ADV；5例换用ADV；1例换用ETV 与无变异患者相比，临床转归无显著差异* 仅针对基线HBeAg阳性者；# 仅针对接受2次肝组织学检查者Q.Xie et al. Ten year outcomes of lamivudine treatment in Chronic Hepatitis B (CHB) Patients with advanced liver disease APASL .2010 Oral Presentation4006研究10年随访数据的启示4006研究10年随访数据的启示 基于拉米夫定的长期治疗（长达10年）可延缓疾病进展甚至逆转组织学改变，并获得持续的病毒学应答 基于拉米夫定的长期治疗（长达10年）的安全性是可靠的 拉米夫定是慢乙肝肝硬化抗病毒治疗的基础治疗药物4006也为设计进一步的干预策略（如早期加药,长期稳定控制HBV DNA)以获得更佳预后奠定基础贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者: 降低并发症发生率贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者: 降低并发症发生率Qiu BO, et al.Clinical Medicine, 2009, 29(11):29-31*p<0.05****贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者: 有效改善肝脏代偿功能贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者: 有效改善肝脏代偿功能FY YAO et al，Journal of Hepatology 2000; 33: 301-307使用拉米夫定治疗的患者的肝脏代偿功能出现显著改善13612243656789101112131415Child-Pugh Turcotte评分月阿德福韦和拉米夫定联合治疗乙肝相关 肝硬化患者的病毒学应答及耐药性阿德福韦和拉米夫定联合治疗乙肝相关 肝硬化患者的病毒学应答及耐药性与联合治疗组相比，*P<0.01, ** P<0.001Pan.H, Zao.N, Chen.C, et al.Virologic response and resistance to adefovir and lamivudine in combination therapy in chronic hepatitis B patients with liver cirrhosis. AASLD 2008. Abstract 882. 阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙肝失代偿肝硬化患者 联合疗法耐药发生率更低阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙肝失代偿肝硬化患者 联合疗法耐药发生率更低 De novo lamivudine and adefovir dipivoxil combination therapy for patients withdecompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B. Yida Yang, Lin Zheng, Jifeng Sheng, Lanjuin Li Dept. of Infectious Diseases, The First Affiliated Hospital, Medical College, Zhejiang University, Hangzhou 310003, Zhejiang, P. R. of China 基线HBV DNA高的患者，远期耐药发生高 基线HBV DNA高的患者，远期耐药发生高 基线 HBV DNA ≤6 log基线 HBV DNA >6 logChae HB, Hann HW. World J Gastroenterol 2007.肝硬化患者基线HBV DNA较低初始联合治疗的完全应答率高初始联合治疗的完全应答率高 15549 119 29 94 15 完全应答率定义为: HBVDNA<12 IU/mL LAM+ADV联合治疗组和ETV组中分别有34%、37%的肝硬化患者入选 病例数19756Carey I, et al. AASLD 2009, Abstract 417.是否考虑以下患者首先初始联合治疗：是否考虑以下患者首先初始联合治疗： 高病毒载量患者容易出现耐药和初始无应答，考虑初始联合。 乙肝相关肝硬化（特别是失代偿）患者，考虑初始联合 null耐药后联合是乙肝肝硬化治疗 的有效方案 HBV DNA (log cp/ml)ADV 10 mg/dailyMonthsALT levels 150 40 25 27 25 22 23 25 20 26LLQLAM 100 mg/dailyLampertico P et al. Hepatology 2005; 42: 1414–9; and Gastroenterology 2007; 133: 1445–51.肝硬化患者数：106例（73%）null联合治疗节点前移可提高乙肝肝硬化 患者的病毒学应答率 （HBeAg 阴性乙肝肝硬化患者5年病毒学应答率 ）020406080100LAM ＋ ADV for LAM-R临床耐药 LAM ＋ ADV for LAM-R基因耐药20-30%LAM mono100%% patients with HBV DNA < 3.3 log cp/ml 67%Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (Suppl): S38. Abstract 85. N = 124null02040608010019%5年累计失代偿发生率 % N = 350N =28p<0.001 联合治疗节点前移可降低乙肝肝硬化 患者失代偿发生率 （HBeAg 阴性乙肝肝硬化患者5年累计失代偿发生率 ）Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (Suppl): S38. Abstract 85.LAM ＋ ADV for LAM-R基因耐药LAM ＋ ADV for LAM-R临床耐药 初始联合治疗: 提高代偿性肝硬化患者HBV DNA阴转率初始联合治疗: 提高代偿性肝硬化患者HBV DNA阴转率H. Pan ,AASLD,2008,AbstractN=288初始联合治疗失代偿肝硬化： 抑制病毒复制作用更强初始联合治疗失代偿肝硬化： 抑制病毒复制作用更强*联合治疗组与LAM组比，P<0.05；与ADV组比，P<0.0l ** p均>0.05n=30n=30n=28n=28n=34n=34霍丽亚,实用肝脏病杂志,2008,11(6):378-379***LAM+ADV联合治疗安全性循证医学证据LAM+ADV联合治疗安全性循证医学证据1. Carey I, et al. AASLD 2009, Abstract 417. 2. Li HZ,etc. J Clin Hepatol，2009. 12(4):265-267 3. Pan HY, et al. AASLD 2008Abstract 217。 4. Lampertico. P, AASLD 2008. Abstract 906谢谢！谢谢！祝大家 新年快乐