《阿司匹林的作用机制及合理应用》

阿司匹林的作用机制及相关临床问 首都医科大学附属北京同仁医院 作者：史旭波　胡大一　 2008-7-14     由于在损伤的血管内皮具有黏附与聚集的能力，血小板是生理性止血和动脉粥样硬化血栓形成的核心参与者。动脉粥样硬化斑块的突然破裂所引发的血小板黏附与聚集及凝血系统的激活，是机体维护脉管系统结构完整性的一种生理性防护反应，但过度的反应所产生的闭塞性血栓可以导致组织一过性缺血甚至坏死。目前的抗血小板药物从不同的环节干扰了血小板的活化或聚集，从而显著减少临床血栓事件。阿司匹林作为一种抗血小板药物已经被充分评估，抗栓试验协作组对超过100个随机临床试验所做的荟萃分析显示，阿司匹林可以使血管性死亡减少15%、非致命性血管事件减少30%。         1阿司匹林的作用机制     细胞中的花生四烯酸以磷脂的形式存在于细胞膜中。多种刺激因素可激活磷脂酶A，使花生四烯酸从膜磷脂中释放出来。游离的花生四烯酸在（COX）的作用下转变成前列腺素G2（PGG2）和前列腺素H2（PGH2）。在体内有两种同工酶：COX-1与COX-2，两者都作用于花生四烯酸产生相同的代谢产物PGG2和PGH2。COX-1是结构酶，正常生理情况下即存在，主要介导生理性前列腺素类物质形成。COX-2是诱导酶，在炎性细胞因子的刺激下大量生成，主要存在于炎症部位，促使炎性前列腺素类物质的合成，可引起炎症反应、发热和疼痛。血小板内有血栓素A2（TXA2）合成酶，可将COX的代谢产物PGH2转变为TXA2，有强烈的促血小板聚集作用。血管内皮细胞含有前列环素（PGI2）合成酶，能将COX的代谢产物PGH2转变为PGI2，它是至今发现的活性最强的内源性血小板抑制剂，能抑制ADP、胶原等诱导的血小板聚集和释放。血小板产生TXA2的与内皮细胞产生PGI2的之间的动态平衡是机体调控血栓形成的重要机制。     阿司匹林可使COX丝氨酸位点乙酰化从而阻断催化位点与底物的结合，导致COX永久失活，血小板生成TXA2受到抑制。血小板没有细胞核不能重新合成酶，血小板的COX一旦失活就不能重新生成，因此阿司匹林对血小板的抑制是永久性的，直到血小板重新生成。血小板的寿命约7～10天，每天约有10%的血小板重新生成，每天1次的阿司匹林足以维持对血小板TXA2生成的抑制。内皮细胞是有核细胞，失去活性的可在数小时内重新合成。总体来说阿司匹林可充分抑制血小板具有促栓活性的TXA2的合成，而对内皮细胞具有抗栓活性的PGI2影响不大。因此小剂量的阿司匹林发挥的是抗栓作用。          2 阿司匹林的药物代谢动力学     非肠溶阿司匹林在胃和小肠上段快速吸收，吸收后30～40分钟达血浆峰浓度，1小时后对血小板功能有明显的抑制作用。相反，肠溶阿司匹林在给药3～4小时后血浆浓度达峰。如果是肠溶片剂，又需快速起作用时药片须嚼服。阿司匹林的血浆半衰期是15～20分钟。虽然阿司匹林从循环中快速清除，但血小板的抑制作用持续血小板的整个生命周期。         3 阿司匹林最佳剂量     适当的阿司匹林治疗剂量一直是人们争论的问题。极小剂量的阿司匹林20～40 mg/d，就能抑制78%以上TXA2的生成。许多临床试验对不同的阿司匹林剂量，从30mg/d到3 900mg/d进行了比较，除一个试验证明3 900 mg/d大剂量的治疗效果优于975 mg/d，其他试验均未能证明血栓发生率在不同剂量之间差异有统计学意义。其中有7项研究直接对比了大剂量（500～1 500 mg）与小剂量（50～325 mg）阿司匹林的效应，结果发现血管性死亡、心肌梗死和卒中联合终点比值在大剂量组为14.1%，小剂量组为14.5%，两者之间差异无统计学意义，剂量<325 mg/d的不良反应较少，尤其是胃肠道出血少。5个小剂量阿司匹林随机试验表明，75～160 mg/d的效果类似于160～325 mg/d的效果。总之，阿司匹林作用机制的生化研究结果及评价阿司匹林抗栓作用的临床研究均发现阿司匹林缺乏明显的剂-效关系，而不良反应的发生与剂量增加有关，这些均支持选择较低剂量的阿司匹林 (75～325 mg/d)，因为在该剂量组已达到对血小板COX的最大抑制，再增加剂量和增加服药次数对血小板以外有核细胞COX抑制增强，表现为为抗炎作用增强，但不良反应也增加，而抗栓作用没有明显增加。急性冠状动脉综合征患者首次可嚼服160～325 mg阿司匹林，长期维持剂量为75～100 mg。 　　     4 阿司匹林抵抗     阿司匹林抵抗这个词汇被用来描述许多不同的现象，包括阿司匹林不能保护个体免受血栓并发症；不能导致出血时间延长；不能减少TXA2产生；在体外血小板功能检测中不能达到预期的作用。从治疗学的角度来看，确定阿司匹林抵抗是否能被增加剂量所克服是非常重要的。但遗憾的是，没有多少直接针对此问题的研究数据。事实上有些患者虽然长期服用阿司匹林但反复发作血管事件应称为治疗失败而不是阿司匹林抵抗。治疗失败是所有药物治疗中常见的现象（如：降脂药物或抗高血压药物）。动脉血栓的形成有多重影响因素并且血小板血栓并非引起所有血管事件的全部原因，因而一种单一的预防仅能够预防所有血管事件的一部分（常为四分之一或三分之一）。      阿司匹林抵抗的机制及相关临床问题，象以血小板聚集率的检测来定义阿司匹林抵抗一样，目前都尚未确定。没有一种检测血小板功能的方法可以作为全面反映阿司匹林在个体中抗血小板效果的指标。虽然越来越多的研究显示，对阿司匹林反应性差的患者血栓事件增加，但仅仅依靠单次的血小板聚集率的测定就判断是否为阿司匹林抵抗并改变抗栓策略，不仅缺乏循征医学证据且带有一定风险。关于阿司匹林抵抗的定义、机制及临床处理对策均需要更进一步的研究。 　　     5 阿司匹林的抗栓作用     5.1动脉粥样硬化血栓   从表面健康的低危患者到患有急性心肌梗死或急性缺血性中风的高危患者，阿司匹林已经在所有表现为动脉粥样硬化的人群中实验过，服用的时间从短至几周，长至十几年。虽然这些实验中显示阿司匹林预防致命性和或非致命性血管事件有效，但风险和效益比在不同的临床背景下尚有一些不同。阿司匹林主要用于预防和治疗动脉粥样硬化血栓事件，动脉粥样硬化血栓风险越高的患者，服用阿司匹林的净获益就越大。随着血栓事件风险的降低，服用阿司匹林的净获益逐渐降低。但血栓事件风险低至何种水平长期服用阿司匹林不再受益却是没有完全解决的问题，2006年《美国心脏病协会/美国卒中协会卒中一级预防指南》推荐，具有心脑血管事件的中、高度风险患者(10年心血管事件风险≥6%～10%),推荐长期使用阿司匹林75～160 mg/d,预防心脑血管事件。临床判断患者10年心血管事件风险≥6%～10%的简易方法为:男性,40岁以上伴2项危险因素,50岁以上伴1项危险因素;女性,50岁以上伴2项危险因素,60岁以上伴1项危险因素。     5.2心房颤动  心房颤动是卒中的独立危险因素,单一心房颤动危险因素可使卒中发生率增高3～4倍。大量试验证实抗栓治疗可有效降低患者卒中的发生,其中华法林钠的治疗效果明显比阿司匹林有效，华法林钠可使卒中发生率降低约60%,阿司匹林使卒中发生率降低约22%。而且，在高危的心房颤动动患者中调整剂量的华法林钠治疗（调整国际化比值[INR]在2.0～3.0）比小剂量华法林钠（调整INR在1.2～1.5）联用阿司匹林治疗（325 mg/ d）更加有效。但使用华法林钠需定期检测抗凝强度(INR),一些患者实施起来有困难,对于一些卒中风险较低的患者可用阿司匹林替代华法林钠。     根据美国心脏病协会/美国卒中协会的推荐，心力衰竭、高血压、年龄>75岁、糖尿病、既往卒中或一过性脑缺血发作(TIA)史为心房颤动患者发生脑卒中的5种危险因素。如果没有上述任何危险因素，心房颤动患者年卒中的发生率低于1%，可单用阿司匹林(75～150 mg/d)抗栓治疗；如果有前4个危险因素中的一个，年卒中的发生率约1.5%，可选择阿司匹林或者华法林钠（INR2～3）抗栓治疗；如果有卒中或一过性脑缺血发作(TIA)史或任何两个以上危险因素，年卒中的发生率>2.5%，均应选择华法林钠（INR2～3）抗栓治疗。     5.3 深静脉血栓   肺栓塞预防试验（The Pulmonary Embolism Prevention tria）明确显示，与安慰剂相比阿司匹林可减少肺栓塞（PE）及深静脉血栓的发病率。但随后许多随机对照试验显示，与阿司匹林抗血小板治疗相比，华法林钠、低分子肝素等抗凝治疗可更有效降低静脉血栓的发生率。血小板在破损内皮黏附和聚集所形成的磷脂表面为凝血因子相互作用提供了平台，由于动脉系统的血流速度非常快，血栓的形成高度依赖血小板黏附聚集所形成的反应平台，因此抗血小板治疗对于动脉系统血栓防治非常重要。而静脉系统由于血流速度非常缓慢，血栓形成对血小板的依赖程度很低，静脉系统血栓的预防和治疗以抗凝治疗为主而抗血小板治疗的作用较小，大量临床试验也证实了这一点。因此，目前阿司匹林并不推荐用于静脉系统血栓的预防和治疗。      6.0  阿司匹林不良反应  阿司匹林的不良反应主要有：出血并发症，胃肠道刺激症状，腹泻及皮疹等。阿司匹林引起的出血主要表现为胃肠道出血，与安慰剂相比其发生率绝对值增加0.12%/年（每900人服用1年阿司匹林增加1例消化道出血）。对服用阿司匹林时出现胃肠道出血的患者，出血控制后抗血小板治疗可用氯吡格雷替代阿司匹林，因为氯吡格雷胃黏膜损伤不良反应较少。但近期的两个小规模研究的结果有可能改变临床实践，对既往服用阿司匹林时出现胃肠道出血的患者，与换用氯吡格雷相比，阿司匹林加用艾美拉唑可非常显著减少胃肠道再出血的风险。阿司匹林导致的颅内出血发生率增加的绝对值更低，仅为0.03%/年，因此迄今为止单一的临床试验均未能证实小剂量阿司匹林可导致颅内出血增加，如2万人参加的HOT研究以及对4万人观察10年的女性健康研究均未发现小剂量阿司匹林可以导致颅内出血增加，只有更大规模的荟萃分析才可以证实其中细微的差别。     阿司匹林的抗栓作用在较宽的剂量范围内（30～1,300mg/d）没有剂效关系，这与阿司匹林在低剂量时血小板COX抑制已经饱和相符合。相反阿司匹林的消化道出血不良反应显示存在剂效关系，这与上消化道黏膜为有核细胞其COX活性抑制存在剂量依赖和给药间期依赖相符合。减少阿司匹林剂量不能消除风险，但可以减少风险，75 mg与150 mg相比胃肠道出血可减少30%，与300mg比可减少40%。对于既往有胃肠道出血病史或需要服用较大剂量阿司匹林的患者，加用胃黏膜保护剂、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂有助于减少胃肠道出血并发症。