急性一氧化碳中毒迟发性脑病发病机制研究进展

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(收稿日期: 2009�12�18 � 修回日期: 2010�02�09) � 通讯作者,电话: 13330235734; E�mai l: xqzhng@ yahoo. com。 !综 � � 述! 急性一氧化碳中毒迟发性脑病发病机制研究进展 宋孟龙 综述,张献全 审校 (重庆医科大学附属第二医院肿瘤科 � 400010) � � 关键词:一氧化碳中毒迟发性脑病; 发病机制;细胞凋亡;信号转导 do i: 10. 3969/ j. issn. 1671�8348. 2010. 18. 067 中图分类号: R595. 1; R742 文献标识码: A 文章编号: 1671�8348( 2010) 18�2528�03 � � 一氧化碳( carbon monox ide, CO )是碳氢化合物不完全燃 烧产生的一种无色无味的剧毒性气体,是工业和生活中气体吸 入性中毒的重要原因。CO 中毒后对机体尤其是脑和心血管 造成极大的损伤, 有 3% ~ 30%的患者抢救成功后经过约 3~ 60 d∀ 假愈期#出现以神经精神障碍为主, 伴有学习记忆障碍、 锥体及锥体外系功能障碍的迟发性脑病临床症状, 称为急性 CO 中毒迟发性脑病 ( delay ed encepha lopathy after acute car� bon monox ide po isoning , DEACM P) [ 1�3]。多年来,国内外对其 发病机制进行了大量的研究,但至今仍未完全阐明。本文仅对 近年来的研究情况综述如下。 1 � CO 气体及中毒毒理机制 机体内 CO分为外源性和内源性 2 种。外源性的 CO 是 中毒的主要原因,其来源较多, 如锅炉设备不完全燃烧、生活用 煤炉、汽车废气甚至吸烟等。内源性的 CO 是重要的血管活性 因子,在机体系统平衡中起着重要的作用如抗氧化、抗凋亡、抗 炎等,主要通过有机分子的氧化及血红蛋白的分解产生。 CO 经呼吸道入血后,与血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素 a3 等结合从而引起细胞和组织缺氧,进而引起细胞组织及间质水 肿。由于缺氧和脑水肿后的脑血液循环障碍, 可促使血栓形 成、缺血性软化及广泛脱髓鞘病变, 致使一部分急性 CO 中毒 患者经假愈期后又发生多种神经精神症状的迟发性脑病。 2 � DEACMP 大多数急性 CO 中毒患者经积极抢救后恢复意识, 但有 3% ~ 30% 患者在约 3~ 60 d 后出现如痴呆、癫痫、定向力障 碍、行为异常、意识障碍等神经精神症状, 临床现与老年性痴 呆、帕金森病类似, 称为 DEACMP。 3� DEACMP发病机制 3. 1� 缺血缺氧机制 � 这是最早提出的学说, 理论根据是 CO 入血后与血红蛋白结合的亲和力是氧气的数百倍, 同时抑制组 织中氧合血红蛋白的解离, 影响细胞内呼吸, 造成机体组织严 重缺氧,从而引起多器官系统平衡紊乱[ 4]。而大脑是对缺氧最 敏感的器官,其氧耗量占全身的 20%以上, 缺氧时神经细胞会 出现各种功能障碍甚至死亡。CO 与细胞色素 a3、P450,细胞 色素氧化酶等结合后影响细胞内呼吸的正常进行。Cev ik 等[5]报道通过比较 CO 中毒患者临床过程变化与碳氧血红蛋 白( H bCO )浓度的关系, 发现测定血液中 H bCO 浓度可以一定 程度上反映病情的轻重及迟发性脑病的发病率和预后。 但随着研究的深入, 单纯用缺血缺氧已不能解释 DEAC� M P的发生。近年来研究发现内源性 CO 对机体具有积极的保 护作用,如利用对器官局部缺血再灌注损伤的保护作用而用于 移植器官的保护[6]。 3. 2� 细胞凋亡机制 � 程序性死亡是细胞主动决定自身命运的 死亡形式,涉及一系列基因的激活、表达以及调控等作用, 包括 凋亡与非凋亡性程序性死亡(含自噬性死亡与程序性坏死)。 细胞凋亡是程序性死亡中最经典的类型, 细胞凋亡过程通常涉 及一类能特异性切割靶蛋白天冬氨酸羟基肽键的半胱氨酸蛋 2528 重庆医学 2010 年 9 月第 39卷第 18 期 白酶( caspase)的激活。经典的凋亡发生信号途径通常可分为 内源性和外源性 2 种,内源性起源于线粒体释放细胞色素 C, 激活 caspase�9; 而外源性起源于细胞膜表面的死亡受体被活 化,从而激活 caspase�8。自噬性死亡与 c� jun 氨基末端激酶信 号途径有密切的关系,而程序性坏死许多并不依赖于 caspase。 国内外研究表明, 对迟发性脑病患者行 M RI 或 CT 检查 时发现在海马回、大脑皮质、纹状体等部位均有异常信号,而这 些部位的作用正是与 DEACM P 临床症状密切相关。在动物 实验中同样发现实验大鼠急性 CO 中毒后在相同部位出现了 明显的神经细胞凋亡,并表现出类似的临床症状,虽然对神经 细胞凋亡的发生及与认知功能障碍的发生、临床治疗方法进行 了一定研究,但具体机制目前尚未完全明确[ 7�9]。 实验表明活体神经细胞暴露在 CO 环境中可引起凋亡, 应 用抗氧化剂进行预处理后可以减少神经细胞凋亡率, 说明氧自 由基损伤在细胞凋亡中也起到一定的作用[10]。研究表明谷氨 酸及 N�甲基�D�天冬氨酸( NM DA)等兴奋性氨基酸能够引起 神经细胞产生凋亡,而纳洛酮能抑制其神经毒性作用, 临床研 究证实应用纳洛酮治疗急性 CO 中毒患者可以减少 DEACMP 的发生率及减轻临床症状, 表明兴奋性氨基酸可能参与 DEACMP 神经细胞凋亡[ 11]。 3. 3 � 炎症及免疫损伤机制 � 随着研究的深入, 人们逐渐发现 许多炎症免疫损伤包括体液免疫和细胞免疫在 DEACM P 发 病机制中具有重要的意义。炎症反应与免疫应答是密切相关 的,炎症反应是一个复杂的动态过程, 包括一系列的炎症细胞 及炎症因子的参与。当病原体或异物侵入人体后,激发人体内 的淋巴细胞产生体液免疫和细胞免疫。炎症与免疫是机体本 身的一个自我防卫功能,但是过度应激反而对自身造成较大的 伤害。 国外研究表明黄嘌呤氧化还原酶在 CO 中毒神经病理性 损伤中起着基础作用,而黄嘌呤氧化还原酶与免疫反应密切相 关[12]。Thom 等[13]经过动物实验研究提出: 急性 CO 中毒后 血小板引起中性粒细胞的激活,同时氧化应激引起过氧化物酶 的释放,而这些正是免疫介导的神经病理损伤, 认为血管内炎 症反应、免疫损伤在 DEACMP 中占据着重要的作用; 同时还 发现大鼠 CO中毒后通过级联免疫反应引起脂质过氧化反应, 并影响髓磷脂碱性蛋白( MBP)的表达。在实验大鼠脑小胶质 细胞中出现了 MBP的增殖反应, 这和巨噬细胞及 CD4+ 淋巴 细胞有一定的耦联。而经过免疫耐受处理后不出现淋巴细胞 的增殖和小胶质细胞的激活 , 且不会出现学习记忆能力的下 降。所以 Thom 等[ 14]认为 CO 中毒造成的神经病理损害不能 单纯用缺氧应激来解释, CO 中毒迟发性脑部病理改变与 MBP 的免疫应答有关。 国内也有临床研究表明炎症因子如 IL�2、IL�4、IL�6、IL�10 及 C 反应蛋白等可能参与了 DEACMP 患者的发病和病情进 展。如王秋华等[15]通过检测 DEACMP 患者血清 IL�10 水平 在治疗前后及与急性 CO 中毒未发生 DEACMP 患者、痴呆患 者、正常人比较后, 认为 DEACMP 的整个疾病周期中机体的 炎症反应过度,造成假愈期后的迟发性脑病, DEACM P的发生 机制与炎症反应有关,而细胞因子参与了疾病的免疫学机制。 3. 4 � 血管及循环因素机制 � 近年来国内外通过对急性 CO 中 毒后血管及循环变化研究表明,血管功能及血液循环障碍可能 在 DEACM P发病中起到了重要的作用。血管在缺氧时出现 通透性增高、血管内皮活性因子释放、炎症因子游离、炎症细胞 活性增强、游离等, 从而造成一系列继发性的损伤。 Ozyurt 等[16]发现在急性 CO中毒患者局部脑血流量存在 着异常,急性期脑血流灌注量不足, 这些表现集中在额叶、颞 叶、顶叶, 与迟发性脑病病变部位吻合。唐彤丹等[17] 通过动物 实验发现大鼠血脑屏障损伤和血浆中 TXB2 水平升高时间与 迟发性脑病的发生有一定时间相关性,因此认为 CO 中毒大鼠 TXA/ PGI 的平衡被打破,脑组织毛细血管内皮细胞损伤、血脑 屏障破坏,脑组织微血栓形成, 可能与 DEACMP 的发生有关 。 同时临床研究表明,急性 CO 中毒患者的病情严重程度水 平与血清细胞间黏附分子�1、超氧化物歧化酶、血浆溶血磷脂 酸及血浆神经元特异性烯醇酶水平也具有一定的相关性。有 研究表明血清 S100�在急性 CO 中毒患者血清中的表达水平 监测有助于判定疾病的严重程度[ 18]。 3. 5� CO/一氧化氮( nitr ic ox ide, NO )信号转导机制 � NO 是 一种重要的内源性神经递质, 由一氧化氮合酶( nit ric ox ide synthase, NOS)催化 L�精氨酸形成, 在体内炎症、免疫、神经传 递、血管调节等多种生理和病理过程中发挥着重要的作用, 其 作为一种信号转导信使也在较多领域里大量研究。NO 在体 内合成受 NOS 调节, NOS 是 NO 体内生物合成的主要限速 酶,包括神经元型( nNOS)、内皮型 ( eNOS)和诱导型 ( iNOS) 3 种类型。前两者在生理状态下即有表达, iNOS 的表达则受内 毒素、IL�1 等的诱导, 一旦表达可持续合成高浓度的 NO, 而产 生和释放过多都会对神经细胞造成明显的损伤, 其可能的机制 主要是 NO 及其代谢产物干扰线粒体功能而导致能量代谢障 碍所造成的。此外,它们还可能会干扰突触传导,甚至直接损 伤神经元细胞体和树突。近年来对 NO/ NOS 系统在 DEAC� M P中的作用也进行了一系列的研究。王伯良等[19] 通过观察 急性 CO中毒患者血浆中 NO 在应用纳洛酮治疗前后的变化 认为 NO 可能参与了 CO中毒后疾病的病理生理过程 。Hara 等[20]认为 NO/ NOS 系统可能在急性 CO 中毒大鼠纹状体内羟 基增殖中发挥作用。 近年来 CO 作为一种新的血管活性因子和细胞信使的身 份已经基本确立,内源性 CO 的产生与血红蛋白加氧酶( H O) 系统密切相关。HO 在体内有 HO�1、HO�2、HO�3 共 3种同工 酶。CO 的作用机制与 NO 有许多类似之处, 但由于二者在体 内的作用靶分子同为血红蛋白辅基的铁分子, 而有竞争性抑制 影响[21]。CO 信号转导途径有 cGMP 途径、NO 途径、Ca2+ 转 换途径、过氧化物酶、细胞靶机制等。CO/ H O 系统能够给激 活并调节许多蛋白激酶如酪氨酸激酶、蛋白激酶 A、促分裂原 活化蛋白激酶等,而这些酶与大脑神经细胞的损伤有较明确的 关系。国外在对老年性痴呆、帕金森病、癫痫及缺血缺氧性脑 病的研究中发现在大脑皮质及脑血管中 HO�1 活性表达增强, HO�1 对抑制氧化应激、抗兴奋性氨基酸及大脑的神经性毒性 具有很大的作用, 而这些病与 DEACM P 临床表现、病变部位 及病理变化有类似之处[22]。但 CO 作为细胞信使分子在 DEACMP 中的作用机制研究较少, 但作为一种新的研究方向 正在不断进展中。 总之,目前虽然对 DEACMP 的发病机制在多方面进行了 大量的研究, 但是其具体发病机制仍然没有完全阐明,而且机 制学说之间相互矛盾的地方也较多。随着研究的深入, 相信在 信号转导( NO / CO )及细胞凋亡方面能够作为一个较好的突 破点。 参考文献: [ 1] P rockop LD, Chichkova RI. 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(收稿日期: 2009�12�11 � 修回日期: 2010�02�17) � 通讯作者, Email: lil y_alan@ sohu. com。 !综 � � 述! 整合素与人乳头瘤病毒感染 柯吴坚 综述,车雅敏 审校 (天津医科大学总医院皮肤性病科,天津 300052) � � 关键词:整合素; 人乳头瘤病毒;相互作用 do i: 10. 3969/ j. issn. 1671�8348. 2010. 18. 068 中图分类号: R373; Q513. 2 文献标识码: A 文章编号: 1671�8348( 2010) 18�2530�04 � � 整合素( integ rin)是由不同�和�亚基组成的异二聚体跨 膜糖蛋白,属于细胞表面黏附分子, 主要由胞外区 ( ex tr acellu� lar domain)、跨膜区( tr ansmembrane domain) 和胞内区 ( intra� cellular domain) 3部分组成。整合素通过双向信号传导通路介 导细胞与细胞间及细胞与细胞外基质( ex tr acellula r matr ix, ECM )间的黏附。人乳头瘤病毒( human papillomavirus, HPV) 是一种具有高度宿主和组织特异性的 DNA 病毒, 能引起人体 皮肤和黏膜的上皮细胞增殖,它通过细胞表面特殊受体感染宿 2530 重庆医学 2010 年 9 月第 39卷第 18 期