nullnull横纹肌溶解症与麻醉药肌毒性中国医学科学院北京协和医院麻醉科
罗爱伦
null中毒性肌肉病一、获得性线粒体功能异常引起的肌病
二、肌球疍白缺乏性肌病
三、横纹肌溶解症
四、低钾性肌病
五、炎性肌病
六、肌肉过度活动综合征
七、其它药物和毒素引起的肌病
八、肌痛综合征 null横纹肌溶解症 药物或毒素引起 的,以全身或局部横纹肌发生横纹消失、变性和程度不等的肌浆溶解,并出现以肌无力、疼痛、肿胀、肌酶增高、电解质紊乱及肌红蛋白尿等为特点的一组临床综合征。 null常见引起横纹肌溶解的药物和毒素:酒精
海洛因、可卡因
异丙酚
生物毒素
降脂质药物
环孢霉素A
莫能星
α-氨基己酸
蘑菇
异烟肼
锂 横纹肌溶解症 null创伤或挤压
缺血
严重肌炎
代谢性肌肉病
遗传性阵发性肌球蛋白尿
休克及败血症
不明原因横纹肌溶解症非药物原因:null主要临床
现:乏力、肌痛、茶色尿
实验室敏感指标:血肌酸激酶(CK)升高
横纹肌溶解症null横纹肌溶解症防治提高警惕 —— 医生 / 患者
大量输液、碱化尿液、利尿剂
——减少肾脏损伤
null肌肉过度活动综合征 神经中枢的过度活动 中枢神经系统的过度活动
抗精神病药恶性综合征
运动神经元过度兴奋 破伤风
的士宁2. 肌强直null麻醉及相关用药肌毒性null异丙酚null小儿长期输注异丙酚输注综合症代谢性酸中毒 横纹肌溶解 心衰 肾衰 Wolf AR,et al.Pediatric Anesthesia 2004,14:435-438null可能的原因:大剂量异丙酚导致线粒体脂肪酸氧化障碍
小儿先天性脂肪酸β 氧化缺陷
禁食、感染 需脂肪代谢提供能量
细胞内供能不足长链脂肪酸蓄积的毒性作用横纹肌溶解、脏器功能不全Wolf AR,et al.Pediatric Anesthesia 2004,14:435-438null< 4mg/kg/h安全界限:Wolf AR,et al.Pediatric Anesthesia 2004,14:435-438null罕见但死亡率高
无需限制长期应用,但应限制剂量
危险信号:出现乳酸酸中毒应立即停用
危险因素:呼吸道感染、严重脑损伤、血儿茶酚胺 、血糖皮质激素 、能量供给不足、长时间(>48h)大剂量(>5mg/kg/h) 输注 Fudickar A,et al.Curr Opin Anaesthesiol.2006,19:404-410null亦可见于成人:
31岁,男性
闭合性颅脑损伤
平均输注速率4.1mg/kg/h,最大输注
速率6.8mg/kg/h
输注时间157h
Ernest D,et al.Anaesth Intensive Care.2003,31:316-319null去极化肌松药nullAcute relaxant-steroid myopathy (ARSM):
因哮喘或其它疾病接受呼吸机治疗而
长期使用肌松药+大剂量皮质激素
急性发作的四肢严重肌无力、血浆CK明显
不同于单纯皮质激素引起的肌病(corticosteroid
myopathy ,CM)。
Matsubara S, Acta Neuropathol (Berl). 1994;88(5):475-8
Matsubara S ,et al. Acta Neuropathol (Berl). 1999 May;97(5):515-9 nullMatsubara S ,et al. Acta Neuropathol (Berl). 1999 May;97(5):515-9null可能机制:长期/反复应用NDMR影响血供长期制动去神经状态ARSM罕 见基因敏感性?哮喘免疫因素?大量皮质激素CM?加重null吸入麻醉药null恶性高热(Malignant Hyperthermia,MH)持续骨骼肌高代谢状态
吸入麻醉药和琥珀胆碱诱发
可发生于麻醉期间及术后早期
null恶性高热( Malignant Hyperthermia,MH)骨骼肌细胞内钙离子浓度升高
各种族及各年龄均可发病
儿童发病高于成人
遗传性疾病:主要是常染色体显性遗传nullnull恶性高热的临床表现恶性高热的临床表现特异性
肌僵直
PETCO2 升高
横纹肌溶解
体温明显升高 非特异性
心动过速
呼吸急促
酸中毒(呼吸性/代谢性)
高钾血症
恶性高热与麻醉药物恶性高热与麻醉药物MH 诱发药物
挥发性吸入麻醉药
(氟烷、安氟醚、异氟醚、七氟醚、地氟醚等)
琥珀胆碱
非MH诱发药物
静脉麻醉药
阿片类药物
非去极化肌松药
异丙酚
镇静药物
恶性高热的发病情况恶性高热的发病情况基本观点:
少见,麻醉病例中1:50,000
目前观点:
从临床方面: 根据麻醉用药及种群的不同,发病率1:20,000至1:50,000
从分子生物学方面:1:2000至1:3000; 但外显率较低 19852006年MH在大陆发病情况
(文献报道51例)19852006年MH在大陆发病情况
(文献报道51例)中国生物医学文献数据库 根据临床诊断
对19852006年大陆文献报道MH病例的分析结果
(临床诊断MH42例)根据临床诊断标准对19852006年大陆文献报道MH病例的分析结果
(临床诊断MH42例)1985年至2006年MH发病的年龄、性别
分布特点1985年至2006年MH发病的年龄、性别
分布特点1985年至2006年MH在不同手术种类
分布特点1985年至2006年MH在不同手术种类
分布特点null 临床转归
30例死亡
死亡率:71.4%
(30/42)
恶性高热的诊断恶性高热的诊断一、临床诊断
二、实验室诊断
三、基因诊断临床诊断临床诊断典型临床表现:
突然发生的不明原因高碳酸血症
体温急剧快速升高(1℃/5min, 最高46℃)
骨骼肌僵直
排除其它高代谢状态:甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤、感染、输血反应等
术后常见的体温上升多具有一定的规律性,且可用临床常用的处理措施控制
null 评估MH的临床指标及评分 MH临床评分结果与发生MH可能性 MH临床评分结果与发生MH可能性Larach, et al. Anesthesiology. 80:771-779;1994恶性高热诊断的金标准恶性高热诊断的金标准咖啡因-氟烷骨骼肌体外收缩试验
Caffeine halothane contracture test ( CHCT,北美MH研究组)
In vitro contracture test
( IVCT,欧洲MH研究组)null恶性高热的预防恶性高热的预防注意家族史及个人史
麻醉期间检测ETCO2及体温
注意观察是否发生咬肌痉挛等
注意不可解释的心动过速和体温升高
备有Dantrolene
对MH易感者禁用诱发药物MH的特异性治疗药物 MH的特异性治疗药物 目前治疗MH最有效的药物是Dantrolene
可能机制:抑制肌质网内钙离子释放,在骨骼肌兴奋-收缩耦联水平发挥作用
副作用:肌无力、髙血钾、消化道紊乱及血栓性静脉炎等
通过肝微粒体酶降解,消除半衰期为6~12h
北京协和医院MH病例北京协和医院MH病例62岁男性
胃癌根治术
麻醉用药:异氟醚和琥珀胆碱
6小时后,出现心动过速和低氧血症
ETCO2升高(120mmHg)
皮肤温度由36.0oC快速升至39.6oC 抢救措施(一)抢救措施(一)停止吸入性麻醉药
100% 02 过度通气
降温: 腹腔冲洗, 胃管及尿管冲洗, 冰帽等
动脉置管并测血气 抢救措施(二)抢救措施(二)碳酸氢钠 1-2 mg/kg
取肌肉标本进行骨骼肌收缩试验
检测血及尿的CK、肌红蛋白
没有Dantrolene降温措施降温措施ICU监测治疗ICU监测治疗肌红蛋白尿患者体温变化情况患者体温变化情况有关骨骼肌溶解的检查有关骨骼肌溶解的检查血肌红蛋白正常值15~61 ng/ml;CK正常值18~198 IU/L(CK-MM占99%)
肝功能变化肝功能变化丙氨酸氨基转移酶(ALT)的正常值为5~40U/L肾功能变化肾功能变化血Cr的正常值为0.6~1.5mg/dl;血BUN的正常值为3~20mg/dl咖啡因氟烷骨骼肌收缩试验咖啡因氟烷骨骼肌收缩试验2.4g》0.3g1.9g》0.3g氟烷试验 :阴性咖啡因试验 : 阳性null分子生物学检测null Fig: Location of RYR1 mutations associated with malignant hyperthermia susceptibility. Mutations found in European and Australian families are shown at the top; mutations found in North American families are shown at the bottom of the diagram.
Sambuughin: Anesthesiology, Volume 102(3).March 2005.515-521家系分析家系分析Ⅱ4 Ⅱ3 Ⅱ2 Ⅱ1 Ⅰ2 Ⅰ1 正常 患者
MH 易感者
MH 易感者酶切分析null 术后病情变化
术后1天早晨清醒,血流动力学平稳
术后2天生命体征正常,拔除气管插管
术后6天病情平稳,返回普通病房
术后9天可下床轻微活动
术后31天痊愈出院null抢救成功
痊愈出院 本例患者的诊断本例患者的诊断临床诊断:临床评分为45分,属于第5级,很可能为恶性高热
实验室诊断:咖啡因-氟烷骨骼肌体外收缩试验为阳性,确诊为MH患者
基因诊断:发现RYR1基因突变,并发现家系中其它MH易感者恶性高热与麻醉药物恶性高热与麻醉药物MH 诱发药物
挥发性吸入麻醉药
(氟烷、安氟醚、异氟醚、七氟醚、地氟醚等)
琥珀胆碱
非MH诱发药物
静脉麻醉药
阿片类药物
非去极化肌松药
异丙酚
镇静药物
病例讨论病例讨论女性,43岁,体重56.5kg
发作性胸闷、心悸3年
06年10月因胸闷、呕吐、出汗服用吗丁啉2片后,出现休克、横纹肌溶解、心衰、呼衰、肾衰、肝衰
查尿CA升高,CT示左肾上腺占位
血滤、对症支持治疗后好转
复查CT示瘤体体积缩小,密度降低;肾上腺生长抑素显像(+);尿CA正常null采用压宁定行术前准备3个月,血压控制良好,仍偶有心悸发作
于2007-1-22在全麻下行Lap肾上腺肿物切除及股四头肌活检术
麻醉采用静脉全麻,复合吸入笑气,术中持续监测动脉压、中心静脉压、BIS、体温及ETCO2
手术顺利,术后安返ICU
术后病理:嗜铬细胞瘤,伴成片坏死;体外骨骼肌收缩试验(-)讨论(一)讨论(一) 高血压、大量儿茶酚胺释放
吗丁啉 嗜铬细胞瘤危象
? 血管痉挛
肌溶解 ?
肌肉收缩
抗精神病药恶性综合症 恶性高热
(中枢D-R被拮抗) (肌膜上兰尼丁-R结合,
药物引起细胞内Ca2+↑,肌肉强直收缩)讨论(二)讨论(二)嗜铬细胞瘤危象
血流动力学波动
发作后复查CT示瘤体缩小,密度降低;发作后尿CA正常
可能与服用吗丁啉有关
有证据显示吗丁啉可导致嗜铬细胞瘤病人的血压显著上升,尤其是在高血压期使用(1)
(1) Ichikawa S, Ono Z, Arai M, Murata K. Increase in blood pressure in pheochromocytoma induced by domperidone and metoclopramide. Tohoku J. exp. Med. 1985;146:149-52.讨论(三)讨论(三)横纹肌溶解
血红蛋白尿,CK升高,急性肝肾功能衰竭
原因:
A.吗丁啉直接引起,有报道吗丁啉与质子泵抑制剂合用可导致肌溶解(2)
B.吗丁啉导致抗神经病药物恶性综合症(NMS)(3),从而引起肌溶解
C.嗜铬细胞瘤危象大量CA释放入血,骨骼肌血管强烈收缩导致肌溶解;有报道苯丙胺引起NE释放,导致血管痉挛,从而引起肌溶解(4)
(2)Bourion S, Veyrac G, Armand C, Lambert O, Bourin M, Jolliet P. Rhabdomyolysis during treatment with rabeprazole (Pariel), a proton pump inhibitor combined with domperidone (Peridys). Therapie 2002;57:597-600.(French).
(3)Sprit MJ, Chan W, Thieberg M, Sachar DB. Neuroleptic malignant syndrome induced by domperidone. Dig Dis Sci 1992;37:946-8.
(4)药物引起的横纹肌溶解症讨论(四)讨论(四)NMS与恶性高热(MH)
有报道,一服用吗丁啉导致NMS的患者有MH家族史,肌活检(+),丹曲林治疗有效(3)
另有报道,7位NMS患者中有5位为MH敏感(5)
NMS与MH可能存在共同的病理机制(5,6,7)
此病人不能排除NMS,因此采用全静脉麻醉,术后骨骼肌体外收缩试验(-)
(5) Caroff SN, Rosenberg H, Fletcher JE, Heiman-Patterson TD, Mann SC. Malignant hyperthermia susceptibility in neuroleptic malignant syndrome. Anesthesiology 1987;67:20-5.
(6) Levenson JL. Neuroleptic malignant syndrome. Am J Psychiatry 1985;142:1137-45.
(7) Caroff S, Rosenberg H, Gerber JC. Neuroleptic malignant syndrome and malignant hyperthermia. Lancet 1983;1:244.思考思考吗丁啉是常用的OTC药物,嗜铬细胞瘤为其禁忌症
可能会导致嗜铬细胞瘤危象、横纹肌溶解,从而导致严重后果
是否应将其改为处方药物?!小结小结多种药物可引起中毒性肌肉病
麻醉及相关用药可引起骨骼肌损害
重症可诱发横纹肌溶解
导致多脏器功能衰竭
应注意麻醉药物选择并调整用药剂量