08----白细胞介素- 6与牙周组织的改建

收稿日期 : 2005 - 03 - 17;修回日期 : 2005 - 04 - 19 作者简介 :章捍东 ( 1967 - ) ,男 ,汉族 ,重庆人。博士生 (导 师 :刘洪臣 ) ,副主任医师 白细胞介素 - 6与牙周组织的改建 章捍东 　综述 ; 刘洪臣 　审校 (解放军总医院口腔科 ,北京 100852) [摘 　要 ]　　白细胞介素 - 6是一种来源广泛的多功能细胞因子 ,与牙周组织改建有密切的关系。咬合 力废用和代偿 ,均诱导牙周膜细胞和牙槽骨成骨细胞达 IL - 6蛋白及 mRNA明显增加。 IL - 6通过作用于破 骨细胞前体来促进骨吸收 ,也能够抑制牙周膜细胞的生长 ,从而影响组织的修复和代谢功能 ;它还能促进成骨 细胞的分化 ,促进骨的形成 ,是牙周组织改建的重要细胞因子。 [关键词 ] 白细胞介素 - 6 ( IL - 6) ; 牙周组织 ; 改建 [中图分类号 ] R780. 2　　　[文献标识码 ] A　　　[文章编号 ]1005 - 2593 (2005) 06 - 0354 - 04 [牙体牙髓牙周病学杂志 , 2005, 15 (6) : 354 ] Relationship between interleukin - 6 and per iodontium remodeling ZHANG Han - dong ( PLA Genera l Hospita l, B eijing 100853, Ch ina) [ Abstract] 　　 Interleukin - 6 ( IL - 6) is one kind of multifunctional cytokine, which can be p roduced by many kinds of cells, and has intimate relationship with periodontium remodeling. Decreased or increased bite force may induce apparent exp ression of IL - 6 in PDLC and osteoblasts. IL - 6 stimulates osteoclast formation and enhances bone resorp2 tion, most likely by increasing the pool of early osteoclast p recursors that in turn can differentiate to mature osteoclasts. IL - 6 inhibites the growth of periodontal ligament cells in a time and dose dependent manner. IL - 6 can also p romote osteoblast differentiation and stimulate bone formation in vitro and in vivo. It is indeed responsible for the periodontium remodeling. [ Key words] interleukin - 6; periodontal tissue; reconstruction [ Chinese Journal of Conservative Dentistry, 2005, 15 (6) : 354 ] 　　白细胞介素 - 6 ( interleukin - 6, IL - 6)是一种 多功能的细胞因子 ,在体内具有广泛的生物学效 应。近年来 ,免疫学、生物化学等研究表明 ,细胞因 子是牙周组织改建中重要的调节因子 ,不仅对牙周 膜本身的维持、改建起作用 ,而且对周围牙槽骨的 改建也起着重要作用。 IL - 6是其中重要的细胞 因子之一 ,可通过自分泌和旁分泌的方式参与牙周 组织的代谢。本文就以下几个方面对此领域的研 究进展进行综述。 1　 IL - 6的结构、调节和生物学功能 IL - 6是由一条多肽单链组成的多功能细胞 因子 ,可由成纤维细胞、上皮细胞、单核巨噬细胞、 成骨细胞、血管内皮细胞、免疫活性细胞等细胞合 成分泌。 IL - 6受体分布广泛 ,分为细胞膜结合性 和可溶性两类。胞膜结合性受体是由配基特异性 受体 ( IL - 6R )和 M r为 13 ×104 的 gp130分子构 成 ;可溶性受体 sIL - 6R游离于体液中。 IL - 6的生成可受多种因素的调节 ,主要包 括 : ①细胞因子类 ,如 IL - 1、TGF、干扰素 ( IFN ) , 均促进其生成。②丝裂原类物质 ,如 LPS、植物血 凝素 ( PHA )、肿瘤多肽抗原 ( TPA )、某些病毒、细 ·453· 牙体牙髓牙周病学杂志 (Chin J Conserv Dent) 2005, 15 (6) 菌等 ,可诱导 IL - 6基因活化产生 IL - 6。③与信 使系统活化有关的物质 ,如钙离子载体和双丁酰 cAMP等 ,可刺激成纤维细胞产生 IL - 6。④其他 , 如干扰素诱生剂 poly ( z) : ( c)和蛋白质合成抑制 剂 CHX等 ,也能刺激合成 IL - 6。 IL - 6具有广泛的生物学活性 ,它是一种调节 免疫应答、急性期反应和造血作用的多肽介质 , IL - 6对机体多种组织及细胞均有不同程度的作用。 包括 : ①诱导 B细胞分化并产生免疫球蛋白 ( Ig)。 Muraguchi等 [ 1 ]研究表明 , SAC ( Staphylococcus au2 reus Cowan I含 A 蛋白的金黄色葡萄球菌 Cowan Ⅰ菌株 )或 PWM ( pokeweed m itogen美洲商陆有丝 分裂原 )活化 B 细胞 ,必须借助 IL - 6才可分泌 IgM、IgG、 IgA。 IL - 6还可参与 B细胞恶性肿瘤的 发生。② IL - 6对 T细胞的作用。 IL - 6是细胞毒 性 T淋巴细胞的终末辅助因子 ,也是 T细胞活化 因子 ,还可诱导 T细胞表达 IL - 2受体。③对造血 干细胞的作用。 IL - 6和 IL - 3可协同支持小鼠多 能干细胞的增殖。④对肝细胞急性期反映蛋白有 诱导作用。⑤人 IL - 6可诱导神经细胞分化。⑥ IL - 6的其他作用。具有干扰素共同所具有的抗 病毒作用 ,还可抑制多种恶性肿瘤细胞系 ,包括乳 腺癌、白血病、淋巴瘤等的生长 [ 2 ]。 2　 IL - 6对牙槽骨吸收的作用 牙槽骨吸收是牙周炎的重要病理变化 ,而 IL - 6在其中扮演着重要角色。Takahashi等 [ 3 ]分别在牙 周炎患者的牙龈组织以及牙根尖囊肿液中检测到高 水平的 IL - 6; Uematsu等 [ 4 ]在正畸移动牙齿的龈沟 液内检测到 IL - 6、TNF等介质 ,这些疾病均与骨吸 收有关 ,从而认为 IL - 6介导病理性骨吸收。 多数学者认为 IL - 6是通过作用于破骨细胞 (osteoclast, OC)前体来促进骨吸收的。Lowik等通 过将外源性 IL - 6分别作用于 17 d胎鼠的桡骨和 掌骨 ,观察 Ca2 +的释放认为 : IL - 6的促骨吸收作 用可能是通过 OC的形成 ,而不是活化已存在的成 熟的 OC,并认为 IL - 6通过刺激造血过程的不同 阶段来促进 OC的发生。与白细胞介素 - 3 ( IL - 3)协同作用 , IL - 6能促进作为 OC前体的骨髓干 细胞以及造血细胞的形成 ,同时促进 OC前体分化 形成成熟的 OC。Kurihara等 [ 5 ]发现 : IL - 6能促进 人牙髓长期培养物多核表达破骨细胞表型 , de la Mata[ 6 ]发现 , IL - 6促进甲状旁腺素 ( PTH )介导的 高钙和骨吸收 ,主要是通过增加 OC前体数量 ,认 为 IL - 6通过其对 OC前体的作用 ,可以促进在 OC后期起作用的其他骨吸收因子的作用。也有 学者 [ 7 ]认为 , IL - 6促进骨吸收是通过与破骨细胞 膜上表达的特异性受体结合来调控的。指出破骨 细胞表面存在特异性 IL - 6受体 ( IL - 6R ) ,此受 体具有酪氨酸蛋白激酶的活性。当 IL - 6与 IL - 6R结合后 ,激活受体本身的酪氨酸蛋白激酶 ,并依 赖此激酶的活性完成信号的跨膜传递 ,使细胞内靶 蛋白酪氨酸残基磷酸化 ,从而引起破骨细胞反应。 近年来 ,对成骨细胞 (osteoblast, OB )在 OC骨 吸收中的作用研究较多 ,如前述的可扩散介质 ,在 局部骨吸收物质的作用下 , OB产生 IL - 6,至少可 以部分解释 OB在骨吸收中的作用。 Ishim i等 [ 8 ]研 究了 IL - 6对 OB功能的影响 ,发现 IL - 6能轻微 抑制 ALP活性和胶原合成 ,由于吲哚美辛可部分 阻抑 IL - 6的骨吸收作用 ,而认为这种作用是由 PGE2 介导的。 IL - 6作用于 UMR - 106 - 01骨肉 瘤细胞 ,使之产生 PGE2 ,同时抑制胶原和非胶原蛋 白的形成。 3　 IL - 6对牙周膜的作用 牙周膜主要由成纤维细胞、胶原纤维和基质组 成。成纤维细胞是牙周膜中重要的细胞 ,但牙周膜 的成纤维细胞不同于皮肤、牙龈等 ,是一种具有成 骨细胞某些特性的成骨样成纤维细胞 (osteoblastic2 fibroblasts) [ 9 ]。成纤维细胞能被多种细胞因子调 节 ,但也能产生多种细胞因子 [ 10 ]。成纤维细胞能 产生 IL - 6,而且是 IL - 6的主要来源 [ 11 ]。岳玲 等 [ 12 ]运用细胞培养技术发现 , IL - 6能够抑制牙周 膜细胞的生长 ,而且呈时间和剂量的依赖关系 ,从 而影响组织的修复和代谢功能。Naruishi等 [ 13 ]发 现 , IL - 6 / sIL - 6R作用于表面极少有 IL - 6R表 达的成纤维细胞后 ,可使其形态由原来的纺锤形变 为圆形 ,而且α5β1 整合素和肌动蛋白这两种决定 成纤维细胞附着能力的重要的胞内蛋白也减少 ,致 使其附着力减弱。这可能是牙周炎时牙周组织修 复能力减弱的原因。 内毒素 (L ipopolysaccharide, LPS)是牙周炎症 的强烈致病因子 ,其通过激活核转录因子 NF -κB 诱发哺乳动物的炎症反应 ,其调控炎症的作用 ,在 一些细胞中是通过调控炎症因子的转录合成实现 的。王亦菁等 [ 14 ]实验结果表明 ,单独的 LPS作用 ·553·牙体牙髓牙周病学杂志 (Chin J Conserv Dent) 2005, 15 (6) 能够有效刺激牙周膜细胞合成 IL - 6。加入 NF - κB的抑制剂 PDTC后 , PDTC对牙周膜细胞分泌 IL - 6的抑制作用呈浓度依赖性。此结果提示 :炎性 刺激因子 LPS刺激 IL - 6分泌合成的信号传导途 径 ,主要是通过 NF -κB的激活减少炎症介质的生 成 ,进而减弱这些因子对组织的破坏作用 ,这将为 我们治疗牙周炎提供有力的依据。 4　 IL - 6、咬合力与牙周组织的改建 大量研究结果均表明 :适宜的机械力是维持正 常骨改建所必需的。牙周组织的结构很特殊 ,在口 腔环境中 ,由于咀嚼运动时牙周膜和牙槽骨总是承 受着力的作用 ,在咀嚼过程中 ,牙周膜对咬合力起 缓冲作用 ,同时将所受之力的一部分传递到牙槽 骨上。 义齿修复前后咬合力的减弱、恢复或增强 ,以 及正畸治疗中矫治力的作用 ,均可导致牙周组织形 态、结构发生变化 ,表明力作用于牙齿可传递至牙 周组织引起其改建。咬合力如何引起牙周组织改 建的机制探讨 ,是近年来学者们感兴趣的课题。 Steigman等 [ 15 ]对大鼠尖牙施以机械力 ,发现 在加力处周围 ,出现牙周组织的改建 ,改建区域的 骨吸收和骨沉积部位相互混杂。袁林等 [ 16 ]研究结 果表明 :咬合力废用和代偿均诱导牙周膜细胞和牙 槽骨成骨细胞表达 IL - 6蛋白及 mRNA明显增加。 增加的 IL - 6一方面参与了牙周膜的降解 ,调节着 牙周膜的改建 ,并且它明显促进了破骨细胞的形成 和活化 ,而活化的破骨细胞又能分泌 IL - 6、IL - 1β和 TNFα,促进更多的破骨细胞形成。此外 ,它 还能促进成骨细胞的分化 ,促进骨的形成 , 成骨细 胞被认为是骨改建中重要的细胞 ,它能影响破骨细 胞前体的集中、增殖及分化 [ 17 ]。成骨细胞能分泌 IL - 6,认为在骨改建过程中 , IL - 6可能起着重要 的调节作用 [ 18 ]。Roberts[ 19 ]发现 ,力能促使 PDLC 向成骨细胞分化 ,促进成骨细胞数量增加、功能激 活。Taguchi等 [ 20 ]观察到 , IL - 6能促进成骨细胞 的分化 ,促进骨的形成。同时 ,咬合力代偿还激活 了成骨细胞的功能 ,促进了新骨的形成。 IL - 6通 过自分泌和旁分泌的方式 ,参与了牙槽骨的吸收和 形成 ,调节着牙周组织的改建。 5　 IL - 6对牙周组织改建的临床意义 许多资料表明 :病变牙周组织和牙周炎患者龈 沟液 ( GCF)中的 IL - 6含量显著高于正常 , GCF 中 IL - 6的水平与牙周炎患牙的龈沟出血指数 ( SB I)、牙周袋深度 ( PD )、牙槽骨吸收程度之间呈 正相关关系 [ 21 ]。武红艳等 [ 22 ]实验结果表明 :牙周 病变局部 GCF中 IL - 6的变化范围仅为 0～0. 016 ng/mL, 已做烤瓷熔附金属全冠修复体的修复牙 局部龈沟液中 , IL - 6较修复前有显著增高 ,且颈 缘位于龈下组和平龈组之间没有明显的差异 ,即在 炎症的初期 , IL - 6的含量并不会有大幅度增加 , 牙周炎患者龈沟液中 IL - 6的含量 ,随着牙周袋的 深度和附着丧失的增加而显著增加 ,与牙龈炎症的 程度无明显关系 ,并支持将龈沟液中 IL - 6水平做 为判断牙周病变严重程度的指征。张春宝等 [ 23 ]研 究表明 : IL - 1β、IL - 6、TNF -α参与了种植体周围 组织炎症的免疫调节 ,并且有可能作为评价种植体 组织健康程度的指标。因此 ,临床上通过抑制 IL - 6的生成、中和 IL - 6或 IL - 6R、抑制 IL - 6作 用于靶细胞所产生的致病物质等各种途径 ,均可减 轻 IL - 6对牙周组织的病理作用 ,这对牙周炎的治 疗具有积极的意义。 综上所述 ,近年来关于 IL - 6与牙周组织改建 的研究已经取得了很大进展 , 但其在复杂的细胞 因子网络中的作用及生物学活性仍需进一步深入 研究 ,有望为治疗牙周病提供光明的前景。 参考文献 : [ 1 ] Muraguchi A, H irano T, Tang B, et al. 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