多巴胺

多巴胺的生理作用及其应用 多巴胺的生理作用及其应用 乔博 胡剑青 张一弛 张文涛 关键词 多巴胺 突触传递 中枢神经系统递质 受体 帕金森病 摘要 多巴胺（DA）是一种中枢神经递质，由多巴胺能神经元合成并储存在囊泡中，可能是通过胞裂外 排的方式由神经元释放。多巴胺作用于多巴胺受体，通过一系列反应，改变细胞膜对离子的通透性， 从而产生生理作用。 多巴胺有调节躯体活动、精神活动、内分泌和心血管活动的作用。多巴胺能神经 元的病变可导致多种疾病，如帕金森病，精神分裂症等。 1． 概述 多巴胺（DA）按系统命名法，名为邻苯二酚乙胺，属于儿茶酚胺类物质。其盐酸盐为白色、有光泽结 晶。熔点 243—249℃（分解）。无臭。味微苦。置于空气中及遇光时颜色渐变深。易溶于水。 在五十年代以前，多巴胺一直被认为是合成去甲肾上腺素的前体。瑞典哥德堡大学教授阿维德·卡尔 森（Arvid Carlsson）在五十年代进行了一系列开拓性的研究，证实了多巴胺是脑内的一种重要的神经递 质，并且还和帕金森病之间存在着密切的关系。此后，科学家们进行了大量关于多巴胺的研究，人们对多 巴胺这个神奇的小分子在大脑内的作用的认识也不断加深。卡尔森也因为他的研究成果，获得了 2000 年的 诺贝尔生理或医学奖。 2． 多巴胺作为神经递质 2.1 解释几个名词 黑质：在中脑被盖与大脑脚底之间有一大的灰质团块是黑质，见于中脑全长。黑质细胞富含 黑色素，是脑内合成多巴胺的主要核团。黑质主要与端脑的新纹状体(尾状核和壳核)有往返纤维 联系。在正常生理状态下，黑质是调节运动的重要中枢。 纹状体：是基底神经节的主要组成部分，是由尾状核及豆状核组成。豆状核又分为内侧的苍 白球和外侧的壳核。纹状体分为新纹状体和旧纹状体两部分。 新纹状体：在发生学上比较年轻，包括尾状核及壳核，它们起源于端脑。在这两个神经细胞 团中，含有大量的小细胞和较少的大细胞。小细胞接受来自大脑皮层各部以及来自丘脑的神经， 因此，新纹状体直接受到大脑皮层的影响，而且还间接地受到通过丘脑传来的小脑以及其它锥体 普通化学课论文作业 2007 年 11 月 1 多巴胺的生理作用及其应用 外系的影响。大细胞发出的传出纤维到达同侧的苍白球。目前已知，新纹状体与维持机体的固定 姿势有关。 2.2 神经递质 神经系统通过化学物质作媒介进行信息传递的过程叫做化学传递。化学传递的物质基础是神 经递质。神经递质主要在神经元中合成，而后储存在突触前囊袋内，在信息传递过程中由突触前 膜释放到突出间隙，作用于下一级神经元的突触后膜，从而产生生理效应。多巴胺被证实是一种 中枢神经系统（CNS）神经递质。每种神经元通常以其末梢释放出的递质而命名，如末梢释放多巴 胺的神经元被称为多巴胺能神经元。 2.3 多巴胺能神经元的通路 多巴胺能神经元主要分布在中脑和间脑，分为六个细胞群。多巴胺能神经元的通路可归纳为 两个系统——长多巴胺能神经元系统和短多巴胺能神经元系统。其中，属于长多巴胺能神经元系 统的中脑纹状体多巴胺能系统（或称黑质—纹状体系统）最为重要。当这一系统发生障碍而导致 多巴胺含量减少时，便出现肌肉紧张和振颤，即帕金森病。 2.3 多巴胺合成及转化 多巴胺能神经元可摄取血液中的酪氨酸，后者在胞浆内被酪氨酸羟化酶（TH）催化成为多巴 （主要为 L型），再经多巴脱羧酶(DDC) 作用而生成多巴胺（DA），如图一所示。 图一 TH 和 DDC 均在多巴胺能神经元胞体中合成，经轴浆流运送到轴突末端，储存于膨体内。其中 TH 专一性较高，但含量和活性低于 DDC（活力仅及 DDC1%—0.1%），因此它是 DA 合成过程中的限 速因子，是调节 DA 合成的重要环节。 DA的合成还受到酶、细胞膜、激素、离子等多种因素的影响。例如，芳香族氨基酸会抑制酪 氨酸和多巴进入细胞膜，会抑制多巴胺的合成；K+可能促使DA合成，用K+刺激脑组织可以使DA 合 成速度加快。然而如上所述，至关重要的是TH的调节。如切除动物垂体可使脑内TH活力降低，影 响DA合成；再如某些药物如α-甲基酪氨酸（α-MT）、α-甲基多巴、α-甲基多巴肼和苄丝肼等药 物可抑制TH或DDC，因而可不同程度地减少DA的合成。 2.4 储存 2.4.1 囊泡储存和量子释放 普通化学课论文作业 2007 年 11 月 2 多巴胺的生理作用及其应用 在电子显微镜下，人们观察到运动神经末梢有许多囊泡，这些囊泡被认为是用来储存神经递 质的单元，使得神经递质可以一个单位一个单位地释放，这种释放方式被称为量子释放。当 神经冲动到达末梢时，细胞膜对钙离子的通透性改变，钙离子进入细胞，使囊泡与突触前膜 融合，然后将递质和囊泡内容物一起排出到突触间隙。这一对囊泡释放递质的解释被称为胞 裂外排学说。 囊泡分为大囊泡和小囊泡，二者的结构有一定差异。一般认为大囊泡由高尔基体合成，而对 于小囊泡的来源，至今尚不是分清楚 2.4.2 多巴胺在囊泡中的储存 多巴胺能神经元的膨体中含有储存单胺类递质的特征性致密中心囊泡。这些囊泡在电子显微 镜下呈现一致密中心，因此称“致密中心囊泡”。DA在囊泡合成后储存于致密中心囊泡中，处 于一种隔绝状态，不易被包浆内单胺氧化酶所破坏。在纹状体中，含致密中心囊泡的膨体约 占全部膨体的 12%—6%。摧毁黑质后，这些膨体大部分消失，提示这些囊泡为黑质多巴胺能 神经元末梢储存DA的囊泡。 储存DA的大囊泡内含有多巴胺、ATP、蛋白质和神经肽等物质。其中DA、ATP与蛋白质等处于 结合状态，使之不易渗出。囊泡膜上还有一个功能性胺泵，它与Mg激活的ATP酶有关，主动将 DA摄入囊泡，使囊泡内外DA浓度相差很大。 2.4.3 DA 囊泡与 NE 囊泡 DA的囊泡对去甲肾上腺素(NE)也有一定的摄取能力。影响NE摄取储存的药物也会不同程度的 影响DA的摄取储存。例如可卡因、利血平等。而储存NE的大囊泡也含DA，含量约为NE的 7%— 8%。实际上，NE就是在储存NE的大囊泡内部合成的。储存NE的大囊泡内部含有多巴胺—β— 羟化酶（DβH），它可以催化多巴胺转化为NE。但是储存多巴胺的囊泡内不含DβH，因此DA 的大囊泡不能合成NE。 2.5 DA 释放与调节 2.5.1 DA 的释放 实验明，刺激黑质-纹状体束可以引起DA释放。将3H-DA注入猫脑室，待其被脑组织摄 取后，吸取脑室内剩余的3H-DA，然后电刺激黑质或尾核，则3H-DA又从脑组织内释入脑脊液。 脑组织推挽灌流时发现，刺激黑质头部，引起脑内DA释放增多；刺激黑质尾端，导致壳核内 DA释放增多；如用利血平耗尽囊泡内储存的DA，则刺激黑质不再能促使尾核内DA释放。尾核 临近脑室，它释放的DA代谢产物HVA(高香草酸)可通过渗透进入脑脊液。连续刺激猫黑质，可 使脑脊液中HVA含量升高。以上结果表明，多巴胺能神经元兴奋可导致其末梢释放DA。 DA 的释放形式很有可能就是上文提到过的胞裂外排方式。 普通化学课论文作业 2007 年 11 月 3 多巴胺的生理作用及其应用 2.5.2 释放的调节 DA 的释放调节主要分为为短时性调节和长时性调节。 短时性调节：释放至突触间隙的 DA 可兴奋突出前膜上的 DA 受体，负反馈抑制 DA 释放， 此效应快速而短暂。 长时性调节：神经末梢及效应器释放的前列腺素，可作用于突触前膜的前列腺素受体， 抑制 DA 释放，此发生过程缓慢而持久。 一些人认为，DA和前列腺素都是通过减少Ca2+内流而抑制DA释放。 某些离子浓度的变化也会影响DA的释放。例如高K+或者低Na+能使DA释放增多。 某些部位的 DA 释放还受到其他递质的调制。纹状体中，有三分之一的脑啡肽能中间神经 元的末梢终止于 DA 能神经元末梢，对 DA 释放起突触前抑制作用。脑内γ-氨基丁酸也能抑制 DA 的释放。 2.6 失活 多巴胺失活主要通过以下四种途径：被突触前膜重摄取（约四分之三）、被突触后膜摄取、在 突触间隙内被破坏和遗漏入血。除进入突触前膜的其中一部分可被 DA 囊泡摄取再次投入使用以 外，其余途径大部分被分解，经肾排出。 多巴胺的代谢分解机理主要包括两个方面——氨基修饰与儿茶酚胺侧链修饰。氨基修饰通过 MAO(一元胺氧化酶)氧化脱氨变成醛，进一步转化为酸或醇。儿茶酚胺侧链修饰可以通过 COMT(儿 茶酚氧位甲基移位酶)使 DA 氧位甲基化，或者使 DA 氧位与硫酸或葡萄糖醛酸结合形成复合物。如 图二。 图二 2.7 多巴胺受体 普通化学课论文作业 2007 年 11 月 4 多巴胺的生理作用及其应用 2.6.1 受体分型 年的研究讨论，现在普遍认为，多巴胺的受体有两种亚型D1和D2。另外，D1受体的 高亲和力结合态称为D3，而D4受体是D2受体的另一结合态。一般认为，激活D1受体可使腺苷酸 环化酶活力增强，激活D2受体则抑制或不影响腺苷酸环化酶的活力。 2.6. 不仅存在于多巴胺能所支配的神经元上，而且存在于多巴胺能神经元本身，包括 多巴胺能神经元的胞体、树突和末梢。这些受体称为自身受体。 自身受体的主要功能：1.抑制多巴胺能神经元的电活动；2.抑制 DA 合成；3.抑制 DA 释 放。 一般地，胞体和树突上的自身受体能调控胞体动作电位的发生，激活这些自身受体可抑 制神经元放电，并能调控神经元内某些蛋白质的合成，从而影响DA生成。DA末梢上的自身受 体兴奋则可使Ca 内流减少，从而抑制DA释放；还能抑制TH，降低DA合成速率。 2.6. 受体处于动态调整的平衡状态。当机体处于特定的生理或病理状态时，脑内 DA 受体可发生代偿性调节，受体密度和亲和力均发生改变，表现为受体和配体的结合力变化。 受体调节按其变化趋势可分为上增性调节和衰减性调节。前者受体数目增多、亲和力增 强，出现高敏现象；后者则反之，出现低敏现象。 2.6. 化机制不同。 D1受体兴奋后，腺苷酸环化酶的构型发生变化，即由非活性型变为活性型。后者催化ATP 形成cAMP，从而激活cAMP依存性蛋白激酶。此蛋白激酶催化蛋白质I磷酸化，转而改变膜对离 子的通透性、调节递质合成酶的活力或者导致其他效应。磷酸二酯酶和蛋白磷酸酶I，则可分 别使cAMP分解和已经酸化的蛋白质去磷酸，从而终止DA效应。 近年来，在具有D1受体的神经元中发现一种磷酸化蛋白——DARPP-32。在cAMP依存性蛋 白激酶的作用下，其分子中的苏氨酸可以与磷酸结合。DARPP-32 在脑内的分布与D1受体平行， 而与D2受体无关。实验提示，DARPP-32 能强烈抑制蛋白磷酸酶I，是体内调节D1受体功能的重 要因子。 的生化活动机制可归纳为图三。 经过多 2 自身受体 DA 受体 2+ 3 受体调节 脑内 DA 4 受体活动的化学机制 两型受体活动的生 D1受体 普通化学课论文作业 2007 年 11 月 5 多巴胺的生理作用及其应用 D2受体活动的生化机制与D1受体差异较大。激活D2受体可抑制或不影响腺苷酸环化酶的活 力，表现为cAMP减少或无变化。现在认为，D2受体可作用于电压依赖性的钙通道，从而抑制 递质释放或产生其他效应。 尽管D1与D2受体在生物化学活动方面具有显著差异，在不同的部位可以发挥各自的作用， 甚至相反的作用，但在整体效应中，却表现出协同作用。因此，某一功能活动中，同时激活 D1和D2受体可能产生协同效应。 3. 多巴胺的功能 3.1 躯体活动的调节 DA 对躯体活动的调节作用是比较显著的，中枢多巴胺系统，尤其是黑质-纹状体束，在躯体 运动中具有举足轻重的地位。该系统的兴奋，可引起好奇、探究、运动增多等反应；而该系统的 抑制，则会导致运动减少甚至生命活动受阻。 大量的实验已经证明 DA 与躯体运动的关系。这些实验从三个不同的方面证明了 DA 的作用。 以下我们依次进行讨论。 D1 受体 DA 腺苷酸环化酶 ATP cAMP 5’-AMP cAMP 依存性蛋白激酶 ATP ADP 去磷酸蛋白质 I 磷酸化蛋白质 I 去磷酸 DARPP-32 磷酸化 DARPP-32 蛋白磷酸酶 I 活化 磷酸二酯 活化 生理效应 抑制 图三 普通化学课论文作业 2007 年 11 月 6 多巴胺的生理作用及其应用 第一，增大 DA 的量，可以使生物体的运动功能增强。将小剂量苯丙胺（DA 分泌的促进剂） 注入动物的伏隔核和尾核，使局部 DA 的释放增多，则动物会迅速出现探究活动，运动量大幅增加。 另一个实验，将去水吗啡（DA 受体激动剂）小丸放入鼠类的尾核背侧，则鼠类动物会出现长时间 的咀嚼行为。 如果实验者将 DA 注入伏核，则会引起更强、更明显的运动。这些都是 DA 的量增多 可以促进运动的例子。 第二，削弱多巴能神经元活动，会使运动功能降低。如果 DA 受体被阻断，或者黑质-纹状体 束受到损毁，则动物的运动受到极大影响。如对金鱼使用 DA 受体阻断剂（吗叮啉等），可使其游 动大为减少；而把其双侧黑质-纹状体束损毁，金鱼的运动会几乎完全消失，即使注射苯丙胺等也 无法恢复。（苯丙胺可以在体内转化为酪氨酸，进而合成 DA）这进一步说明了多巴能神经元的作 用。 第三，DA 活性的不对称导致运动的不对称。实验发现，向大鼠的单侧脑室内注射去水吗啡， 可使大鼠的头部转向对侧。这就是说，DA 的不均匀分布，或者 DA 活性的不均匀，会导致动物运 动的方向不对称性。更明显的是单侧的多巴能神经元被损毁（注射神经毒素 6-羟基多巴胺，即 6-OHDA）后再注射苯丙胺，可促使未受损的一侧释放 DA，表现为大鼠向损伤侧旋转。这就是 DA 活性的不对称和多巴能神经元之间共同影响下动物的运动。 3.2 精神情绪活动 作为一种神经递质，多巴胺能够影响脑部的精神、情绪部位。目前一种观点认为，中脑-大脑 皮质、中脑-边缘叶的多巴胺能通路积极参与精神和情绪活动。而一旦脑部多巴胺分泌异常，人的 精神就会迅速异常。后者已经在临床观察中证明有一定的规律性。由于目前对精神、情绪等与脑 部的具体关系研究还不很深入，该理论还不是很完善。但是其中关于多巴胺对情绪影响的论断还 是十分可靠的。 临床上观察显示，苯丙胺能使人产生苯丙胺精神病，表现为妄想型精神病（I型精神病）；而 能抑制 DA 合成的α-MT 则能镇静患者，并阻断苯丙胺引起的精神病症状。另外一些能够阻断精神 病症状的药物，如降压药“利血平”也被证明可以耗减 DA 的分泌。 3.3 内分泌调节 下丘脑-垂体的DA能通过D2受体的活动调节垂体内分泌功能。这种调节以促性腺激素和催乳素 的调节为最显著。 另外，DA还可以由漏斗柄直接进入垂体的中叶和后叶，通过D2受体抑制促黑激素和内啡肽的 释放，并调控后叶分泌催产素。 3.4 对心血管活动的调节 DA 的第四个重要功能就是调节心血管的活动。这种调节与 DA 作用的位置有很大关系。根据 普通化学课论文作业 2007 年 11 月 7 多巴胺的生理作用及其应用 近年发表的几篇，多巴胺对心率、血压和血管阻力都有一定的作用。 在正常血压的狗的脑池中注射DA激动剂“培高利特”（Pergolide），一段时间后发现狗的心率、 血压和血管阻力都有明显的下降，而且这种低水平的属性能保持 1 小时以上。D2受体能够抑制 Pergolide的抑制效应，也就是使心率等属性基本恢复正常；而α2受体拮抗剂“育亨平”则不能。 这说明，在脑池周围的DA是狗心血管状况改变的主要原因。 与之相反的是，在侧脑室注射 DA 可以使血压和心率呈剂量依赖型上升趋势。当然这种效应同 样可以被 DA 拮抗剂阻断。由此产生的一种观点，认为在脑干尾段（如前述的脑池周围组织）DA 的作用是抑制心血管系统，减弱其活动；而在脑部较高的部位，如黑质等，DA 会起到完全相反的 作用，促进心血管系统的活动。 另外，在临床上得出的结论，DA 的剂量不同会有不同的作用结果。小剂量多巴胺主要有扩张 血管作用，使总外周阻力降低，对心脏前、后负荷均有降低。大剂量多巴胺以兴奋α、β受体为 主，使心率加快，心肌收缩力增强，血管总外周阻力高，心肌耗氧量增加。 4. 多巴胺与疾病 4.1 DA 与运动性疾病 前面已经讨论过，DA 及其相关神经对人体的许多功能，特别是躯体运动具有非常重要的调节 作用，因而一旦黑质内多巴胺能神经元、纹状神经元发生病变就会导致一系列和躯体运动有关的 神经性疾病。这些疾病通常称为运动性疾病。这里我们主要讨论震颤性麻痹和突触后麻痹 4.1.1 震颤性麻痹 震颤性麻痹又称帕金森氏综合症。这里介绍一下之前提到的阿维德·卡尔森在这方面的 工作。 在一系列的试验中, 阿维德·卡尔森使用了很平常的物质(利血平) , 它可以排空突触内 囊泡储存的一些递质。当将利血平给予一些试验动物后, 这些动物便丧失自然运动的能力。 然后再给予这些动物注射左旋多巴，然后实验动物的症状消失,并且恢复了一般的动作能力。 阿维德·卡尔森的试验也显示以左旋多巴(L - dopa) 作为治疗药物可以使脑内多巴胺水平标 准化。 阿维德·卡尔森发现由利血平引起的症状和帕金森并发症很相似, 并且发现帕金森病人 在基底神经节存在反常的多巴胺浓度低下。在帕金森病期间, 产生多巴胺的基底神经节的神 经细胞萎缩, 导致了颤抖、僵硬等症状。左旋多巴(L - dopa) 将在脑内转化为多巴胺来补充 缺乏的多巴胺并且使动作协调。因此左旋多巴(L - dopa) 被人们发展为治疗帕金森病的药物。 普通化学课论文作业 2007 年 11 月 8 多巴胺的生理作用及其应用 今天, 使用左旋多巴(L - dopa) 仍是对这种病的重要治疗方法。 4.1.2 突触后麻痹 突触后麻痹是另一种由纹状体工作异常而导致的疾病。与前者不同，突触后麻痹的出现 不是由于黑质中的多巴胺能神经元变性使得纹状体内 DA 减少，而是由于纹状体本身对 DA 丧 失反应。由于纹状体位于突触后，故称为突触后麻痹。临床症状与突触前麻痹大体相同，但 由于病变位置在突触后，因而作用于突触前的左旋多巴对此治疗效果不佳。还有一类，如黑 质-纹状体变性，突触前后都发生病变，临床表现与震颤性麻痹基本相同。 4.2 精神分裂症 精神分裂症是一类严重而表现复杂的疾病，主要表现为思维障碍、幻觉、妄想和稀奇古怪的 行为等。对于其详细病理，目前科学界尚无统一的认识；但已经有足够多的证据支持 DA 的过度与 精神分裂有一定的关系。 自上世纪五十年代起，一些神经安定药物陆续被发现，如氯丙嗪、氯哌啶醇等。它们的共性 是，都具有对 DA 的拮抗作用。此后人们发现，但凡是能拮抗多巴胺神经传导的药物，对精神分裂 症都能体现出一定的治疗效果；而绝大多数 DA 激动剂或加强 DA 作用的药物，都会诱发、加重精 神分裂症。这些事实说明，本病的异常思维、古怪行为等症状与 DA 功能增强有关。 目前对于精神分裂症的机理有若干种说法。其中以DA受体超敏的理论证据最为充分。未经治 疗而死的Ⅰ型精神病人，其黑质、纹状体等部位的D2受体增加了 50%—200%，而D2受体与抗精神病 药物的解离常数无明显变化，表明D2受体对DA的亲和力没有明显异常，只是数量有所增加。 参考文献： 1． 许绍芬等，《神经生物学》．上海：上海医科大学出版社，1990 2． 左明雪，《细胞和分子神经生物学》，北京：高等教育出版社；海德堡：施普林格出版社， 2000 3． 刘昀，纹状体中神经元活动的多巴胺调节，中国药理学通报，2003 Jan ，19 (1) :5～8 4． Takahiro Ozaki. Comparative effects of dopamine D1 and D2 receptor antagonists on nerve growth factor protein induction. European Journal of Pharmacology. 402(2000):39–44 5． Alison Abbott. Medicine Nobel goes to raidersof the brain’s chemical secrets. Nature. 2000.407:661 普通化学课论文作业 2007 年 11 月 9