KDIGO关于原发性肾小球肾炎的治疗初步意见

《中国医学前沿杂志（电子版）》2011 年 第 3 卷 第 2 期 2010年第43届美国肾脏病年会（ASN）于 2010年11月16日至21日在美国科罗拉多州丹佛市 召开。在这次盛会上，多位专家介绍了改善全球 肾脏病预后组织（KDIGO）关于原发性肾小球肾 炎的治疗原则（初稿）。这为临床原发性肾小球 肾炎的治疗提供了参考。 1　特发性膜性肾病（IMN） 在膜性肾病的治疗患者选择方面，推荐表现 为肾病综合征（1C）且具备以下条件之一的患 者，才考虑使用皮质激素和免疫抑制剂治疗：① 至少经过6个月的降蛋白尿治疗，但尿蛋白仍持续 大于4 g/d或维持在高于基线水平50%以上，且无下 降趋势（1B）；②存在肾病综合征相关的严重、 致残或者威胁生命的临床症状（1C）；③6～12个 月内血清肌酐升高≥30%，但估算肾小球滤过率 （eGFR）不低于25～30 ml /（min•1.73m2），且上 述改变非肾病综合征并发症所致（2C）。 对于血清肌酐持续＞3.5 mg/dl（eGFR＜30 ml/min） 及肾脏体积明显缩小者，建议避免使用免疫抑制治疗 （未分级）。 1.1　初始治疗方案　 （1）推荐初始治疗采用口服和静脉皮质 激素（每月交替）以及口服烷化剂，疗程6个月 （1B）。 （2）建议治疗首选环磷酰胺，而不是苯丁酸 氮芥（CH）（2B）。 （3）除非肾功能出现恶化，推荐初始治疗结 束后至少再持续治疗6个月，再评估患者是否达到 临床缓解（1C）。 KDIGO关于原发性肾小球肾炎的治疗初步意见 王伟铭（上海交通大学医学院附属瑞金医院 肾脏科，上海 200025） 通讯作者：王伟铭 Email：wweiming@medmail.com.cn 1.2　替代治疗方案 （1）对未选择上述治疗方案或有禁忌证者， 推荐使用环孢素A或他克莫司至少6个月（1C）。 （2）若钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）治疗6 个月未获得缓解，建议停止继续使用（2C）。 （3）若达到完全或部分缓解，建议CNI剂量 按每4～8周的间期逐渐下调至起始剂量的50%，且 至少维持12个月（2C）。 （4）在初始治疗期间以及出现不能解释的血 清肌酐升高（＞20%）时，建议监测CNI血药浓度 （未分级）。 对于膜性肾病不推荐或不建议使用的初始 治疗方案包括：不推荐单独使用皮质激素治疗 （1B）；不建议单独使用吗替麦考酚酯（MMF） 治疗（2C）；不建议使用利妥昔单抗作为初始 治疗（2 D）；不建议使用促肾上腺皮质激素 （ACTH）作为初始治疗（2C）。 对初始治疗方案抵抗IMN的治疗，如对以烷 化剂为基础的初始治疗方案抵抗者，建议使用CNI 治疗（2C）；对以CNI为基础的初始治疗方案抵 抗者，建议使用烷化剂（2C）。 对于IMN肾病综合征复发的治疗，当出现肾 病范围蛋白尿复发时，建议重新使用与初始诱导 治疗相同的方案（2D）；对于初始治疗使用为期 6个月糖皮质激素-烷化剂方案的患者，若出现复 发，建议该方案仅可再使用1次（2B）。 2　IgA肾病 IgA肾病（IgAN）临床表现多种多样，从孤立 性血尿到快速进展的肾小球肾炎；其进展至肾衰 竭的速率也各不相同。因此，全面的风险评估对 于确定治疗方案和平衡治疗风险是必不可少的。 18 ●专家论坛 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2011 年 第 3 卷 第 2 期 评估，包括对肾脏疾病进展风险的评估，建议用 肾脏病理特征评估预后（未分级）。2009年提出 的IgA肾病的牛津分型，已应用于临床，其预测肾 脏病预后的独立病理指标，包括系膜细胞增生、 节段性肾小球硬化、毛细血管内增生和肾小管萎 缩/间质纤维化。目前关于肾活检组织病理表现 与预后不良之间关联的循证证据不足，已提出的 病理指标包括：系膜细胞和毛细血管内增生，广 泛的新月体形成，局灶节段性或全球性肾小球硬 化，肾小管萎缩和间质纤维化。但是，目前还没 有一种客观的、独立的评价活检结果方法被证明 是确实有效或者可以用来进行前瞻性评估的。 2.1　血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮 抗剂（ACEI/ARB）　IgA肾病的治疗中的降蛋白尿 与降压治疗：蛋白尿＞1 g/d时，推荐长期应用ACEI 或ARB治疗（1B）；蛋白尿介于0.5至1 g/d[儿童介 于0.5至1 g/d/1.73m2]，建议使用ACEI或ARB治疗 （2D）；建议ACEI或ARB剂量可逐渐增加到可耐 受剂量以使尿蛋白＜1 g/d（2D）。蛋白尿＜1 g/d 时，IgA肾病的血压应该控制在＜130/80 mmHg； 蛋白尿＞1 g/d时，BP＜125/75 mmHg（未分级）。 研究结果表明，肾功能减退与尿蛋白量增加 相关；持续蛋白尿≥3 g/d患者肾功能减退速度比＜ 1g/d患者快25倍；蛋白尿由≥3 g/d降到1 g/d以下的 患者可以达到与蛋白尿始终＜1 g/d患者相似的病 程，且病程比蛋白尿始终≥3 g/d的患者好得多。 但目前尚无证据表明，当蛋白尿＜1 g/d时，继续 降低尿蛋白不会获得额外的好处。 2.2　糖皮质激素　建议经过3～6月优化支持治疗（包 括ACEI/ARB和血压控制）后，而GFR＞50 ml/min的患 者，如尿蛋白仍持续≥1 g/d可用糖皮质激素治疗6个月 （2B）。 日本的一项RCT研究，应用小剂量激素（泼 尼松龙20 mg/d，并在2年内逐渐减量到5 mg/d）， 结果显示虽可减少蛋白尿，但在肾功能方面无明 显受益。由于以往的研究均不包含GFR＜50 ml/min IgA肾病患者，因此，目前没有证据可以证实激素 对这部分患者的疗效。最近一项荟萃表明， 激素可减少血清肌酐翻倍，但是这项分析的数据 85%来自Pozzi C和Kobayashi Y的研究，而这两项 研究中蛋白尿和血压的控制均未达到目前推荐的 。 2.3　免疫抑制剂（CTX、AZA、MMF、CsA）　不建 议激素与CTX或AZA联合应用（除非新月体形成 伴有肾功能快速恶化）（2D）；不建议应用免疫 抑制剂于GFR＜30 ml/min患者（除非新月体形成 伴有肾功能快速恶化）（2C）；不建议应用MMF （2C）。 已有两个RCT研究，比较了CTX、双嘧达莫和 华法林与对照组疗效，发现无益。考虑到单纯CTX 治疗的不良反应，故不推荐单独用CTX治疗。 关于硫唑嘌呤，有两个RCT研究应用AZA联 合激素治疗成人IgAN。一个是土耳其RCT研究， 入组患者为单纯血尿、GFR几乎正常的IgA肾病 患者。但是目前一致认为这类患者预后良好， 无需用免疫抑制剂。另一个小样本的英国RCT研 究，针对Scr 2～3 mg/dl，且较前一年上升15%的 患者应用激素联合CTX治疗后，改用AZA维持数 年。与对照组相比较，5年的肾脏存活率显著升高 （72% vs. 6%）。但该研究不足之处是无单纯激 素组，支持治疗不符合现在推荐的标准。因此， 目前认为激素联合AZA不能使IgA肾病患者受益， 而且治疗相关的不良反应更常见（17% vs. 6%， P =0.01） 关于 M M F 治疗 I g A N 各研究结论不一 致。比利时的研究对3 4例平均G F R＞7 0 m l / （min·1.73m2）、蛋白尿＞1.8 g/d患者应用MMF 2g/d治疗3年，并与安慰剂对照，结果显示，蛋白 尿降低及GFR水平两组无统计学差异。北美的研究 对GFR＞40 ml/（min·1.73m2），蛋白尿＞2.7 g/d， 应用MMF 2g/d与安慰剂对照治疗1年，观察2年后 发现治疗无益。而一项来自中国的研究对40例平 均GFR＞72ml/（min·1.73m2），蛋白尿＞1.8 g/d患 者应用MMF治疗6月，与对照组比较可显著降低蛋 白尿。同一个研究随访6年显示使肾脏存活受益。 由于研究结果不一致，不建议应用MMF治疗 IgA肾病（2C），需要更多的研究来证实（分种族 及不同剂量）。 19●专家论坛 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2011 年 第 3 卷 第 2 期 2.4　鱼油　推荐使用鱼油治疗IgAN（2D）。有 很多质量不高的证据建议应用鱼油治疗IgAN，但 RCT得出相矛盾的结果。但考虑到鱼油对心血管 疾病有好处，所以鱼油治疗是安全的。 2.5　抗血小板药物　不建议应用抗血小板药物治 疗IgAN（2C）。潘生丁是最常用的抗血小板药物 （5个相关的研究），其次是曲美他嗪和地拉齐普 （各1个）。但以上研究的不足：自身对照的质量 较低；未评估肾脏存活率；长期随访可能出现不 一致结果；患者同时应用其他药物，抗血小板药 物的作用不能从中区分出。 2.6　扁桃体切除　建议对IgAN患者不要实施扁桃 体切除术（2C）。目前只有回顾性研究和一个非 随机研究认为扁桃体切除对于治疗IgAN有效。在 这些研究中因为常合并应用其他免疫抑制治疗， 所以扁桃体切除的疗效无法完全区分。另有回顾 性研究发现扁桃体切除对于治疗IgAN无效。 2.7　伴系膜区IgA沉积的微小病变　对于微小病 变肾病患者病理上呈微小病变伴系膜区IgA沉积， 建议治疗（2B）。IgAN（MCD）临床表现为肾病 综合征，激素治疗完全缓解率80%。 2.8　新月体型IgAN　对于伴有快速进展型新月体 的IgA肾病患者，建议激素联合CTX治疗，方案类 似于ANCA相关性血管炎的治疗。目前尚无新月体 型IgAN的RCT研究。3个最大的观察性研究认为免 疫抑制剂治疗有效。 3　成人局灶节段肾小球硬化/微小病变肾病 （FSGS/MCD） 3.1　成人MCD的治疗　对于MCD初始治疗， KDIGO建议： （1）对于初治的肾病综合征患者，推荐采用 激素治疗（1C）。关于泼尼松或泼尼松龙的使用剂 量，建议为每日1 mg/kg（最大80 mg）或隔日2 mg/kg （最大120 mg）（2C）。 （2）建议大剂量激素疗程至少4周（如果 达到完全缓解），最长16周（如果未达到完全缓 解）（2C）。在达到完全缓解后，建议激素缓慢 减量（减量期至少为24周）（2D）。 （3）对使用大剂量激素有相对禁忌或不能耐 受者（如血糖控制差的糖尿病患者，精神病和严 重骨质疏松症患者），建议采取与反复复发MCD 相同的治疗方案，即口服环磷酰胺或钙调神经 磷酸酶抑制剂（CNI）（2D）。对于非反复复发 者，建议采用与初发MCD相同的治疗方案，重新 大剂量激素（2D）。 对于反复复发或激素依赖者的治疗，KDIGO 建议： （1）建议口服环磷酰胺2.0～2.5 mg/（kg•d）， 维持8～12周（2C）。 （2）对使用环磷酰胺后复发或处于生育年龄 的患者，建议给予CNI[环孢素A 3～5 mg/（kg•d） 或他克莫司0.05～0.10 mg/（kg•d）]。（2C） （3）对皮质激素、环磷酰胺或CNI不耐受 的患者，建议给予MMF 750～1000 mg 1日2次。 （2D） 对于激素抵抗者MCD患者，须重新评估其是 否存在其他原因导致的肾病综合征（未分级）。 考虑重复肾活检，此类患者大多数显示为FSGS。 对于伴急性肾损伤者MCD的治疗，建议采用 与初发MCD相同的激素治疗方案（2D）。 3.2　成人FSGS的治疗　KDIGO推荐临床表现为肾 病综合征的、特发性FSGS患者，才推荐使用激素 和免疫抑制剂（1C）。其起始治疗： （1）对泼尼松或泼尼松龙的使用剂量，建议 为每日1 mg/kg（最大80 mg）或隔日2 mg/kg（最 大120 mg）（2C）。 （2）建议大剂量激素疗程至少为4周，若 患者可耐受，最长可达16周或直至获得完全缓解 （2D）。在达到完全缓解后，激素应缓慢减量 （减量过程为3～6个月）（2D）。 （3）对使用大剂量激素有相对禁忌或不能耐 受者（如血糖控制差的糖尿病患者，精神病和严 重骨质疏松症患者），建议CNI作为一线治疗选择 （2D）。 对于激素抵抗FSGS的治疗，建议给予环孢 素A 3～5 mg/（kg•d），分2次服用，且至少维持 4～6个月。如能达到部分或完全缓解，建议应使 用环孢素A至少12个月，再缓慢减量。 20 ●专家论坛 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2011 年 第 3 卷 第 2 期 4　儿童激素敏感型和激素抵抗型肾病综合征 （SSNS/SRNS） 对于儿童激素敏感型肾病综合征（SSNS）的治 疗，初治治疗，①推荐激素（泼尼松或泼尼松龙） 治疗至少12周（1B）。推荐每日一次服用泼尼松 （1B），初始剂量为60 mg/（m2（1B），初始剂量为60 mg/（m2（1B），初始剂量为60 mg/（m •d）或2 mg/（kg•d） （最大剂量60 mg/d）（1D）。②推荐每日服用激 素至少维持4周（1C），续以隔日用药（40 mg/m2素至少维持4周（1C），续以隔日用药（40 mg/m2素至少维持4周（1C），续以隔日用药（40 mg/m 或 1.5 mg/kg，最大剂量为40 mg/隔日），持续2～5个月 （1B）。 儿童SSNS复发后的治疗，对非反复复发SSNS患 儿，建议给予泼尼松60 mg/（m2儿，建议给予泼尼松60 mg/（m2儿，建议给予泼尼松60 mg/（m •d）或2 mg/（kg•d） （最大剂量60 mg/d），直至完全缓解至少维持3天 （2D）。在达到完全缓解后，建议激素减为隔日服 用（40 mg/m2用（40 mg/m2用（40 mg/m 或1.5 mg/kg，最大剂量至40 mg/隔日）， 至少4周（2C）。 反复复发和激素依赖型肾病综合征患儿的治 疗，当激素依赖型SSNS患儿复发时，建议每日服 用泼尼松直至持续缓解至少3天，再改为隔日服药 至少3个月（2C）；建议激素依赖型SSNS患儿隔 日服用最小剂量激素，以维持缓解（2D）；此类 患儿如有类固醇相关不良反应，推荐使用皮质激 素替代药物（1B），包括烷化剂（环磷酰胺、苯 丁酸氮芥）、左旋咪唑、CNI（环孢素A或他克莫 司）及MMF。 对于儿童激素抵抗型肾病综合征（SRNS）的 治疗，建议激素治疗至少8周，才能评估是否存在 激素抵抗。 一线治疗方案中包括，推荐使用CNI作为一 线治疗药物（1B），建议CNI治疗至少6个月， 如无效则停止使用（2C）；如CNI使用6个月 后患儿达到部分缓解，建议疗程延长至12个月 以上（2C）；建议小剂量激素与CNI联合治疗 （2D）；并推荐使用ACEI或ARB（1B）。 二线治疗方案中包括，对CNI或激素治疗不能 达到完全或部分缓解的患儿，建议可给予替代治 疗（2B）；在使用ACEI/ARB治疗的同时，建议可 联合使用大剂量激素（2D）、MMF（2D）或大剂 量激素和MMF联用（2C）。对激素抵抗的肾病综 合征患儿，不建议给予环磷酰胺治疗（2B）。 收稿日期：2011-03-15 21●专家论坛 ● 2011中国脑卒中大会即将召开 由卫生部脑卒中筛查与防治工程委员会主办，卫生部医政司、卫生部疾控局、卫生部科教司、卫生部 医管司、卫生部新闻宣传办公室、中华医学会、中华预防医学会、中国医院协会、中国医师协会、中国康 复医学会、中华护理学会、中国老年保健医学研究会、中国医药卫生事业发展基金会协办，北京麦迪卫康 广告有限公司承办的2011中国脑卒中大会将于2011年5月12-16日在北京国家会议中心隆重召开。 主要论坛：1、神经内科论坛； 2、外科论坛； 3、高血压与脑卒中论坛； 4、糖尿病与脑卒中论 坛； 5、血管超声与TCD论坛； 6、介入治疗论坛； 7、颈动脉外科实践论坛； 8、影像论坛； 9、康复 论坛； 10、护理论坛； 11、脑卒中筛查与防治基地医院论坛； 12、心脑血管病防治管理（院士）论 坛。 详情请登录官网http://www.cnstroke.com/ ·信息窗·