成人骨髓增生异常综合征诊断和治疗指南

·译 文· 成人骨髓增生异常综合征诊断和治疗指南 英国 MDS指南编写组 BowenD,CulliganD,JowittS,KeiseyS,MuftiG,OscierD,ParkerJ 陈鑫基 译 胡建达 审校 骨髓增生异常综合征(MDS)代一组造血异质 性异常的疾病,多发于老年人(中位年龄 69岁)。总体 发病率约 4/10万,但在 70岁以上人群中发病率上升 至 30/10万以上。造成 MDS血液学异常的病理过程 是:1.过强的细胞凋亡导致无效造血及外周血细胞减 少。2.转变成急性髓系白血病(AML)。虽然这些病理 过程之间的确切关系尚不明确,但了解其中关系对设 计针对其中之一或二者都包括的新的治疗策略具有重 要意义。 方法 指南小组成员包括从事 MDS临床工作的英国国 家级专家及 1名地区总医院的代表,起草指南的小组 成员共举行过 6次会议,每个小组成员分别承担起草 第一稿的一部分内容,并系统地检索了 1982年以后 Medline/Pubmed网站的资料。Cochrane数据库亦被 检索过,但没有发现 MDS相关的资料。会议摘要不包 括在上述系统检索中。主编将各个部分的草稿汇总整 理。这些草稿在第 3～6次会议上修订并取得一致意 见,没有取得共识的内容被排除在外。调查委员会 (SoundingBoard)和英国血液病学标准制定委员会审 阅了指南稿,并在适当的位置加以评论,最后经过英国 血液学杂志编委进一步有益的细致的审校,终稿才呈 献给读者。用于划分引用论据水平和等级的标准见表 1。完整的指南修订稿于 2005年 5月面世。 诊断 MDS的诊断与分类仍依靠血液和骨髓细胞的形 态学检查。理想的诊断标准应该能够将 MDS与反应 性造血异常及其他克隆性髓系病变区分开来。为确诊 可疑的 MDS病例至少应进行的临床和实验室检查列 于表 2。以下是有关 MDS诊断方面的几个实用问题。 1.是否每例病人都应进行骨穿检查?为明确诊断 和判断预后,通常需要进行骨穿检查。但是,对于那些 即便确诊为 MDS也不会改变治疗,或者身体状 况差无法接受积极治疗的老年患者,骨穿可以不做。 2.是否每例病人都应进行骨髓活检?骨髓病理与 骨髓形态学检查相辅相成。因此,所有拟行骨穿的疑诊 MDS病人都应同时做骨髓活检。一些特征如巨核细胞 增殖异常有助于明确诊断。同时,病态的骨髓结构如未 成熟髓系细胞中心聚集现象(未成熟前体细胞骨髓定 位异常)是预后不良的。骨髓细胞构成和骨髓纤维 化是特定的形态学改变,有助于判断具有特殊治疗意 义的低细胞性 MDS。 表 1 (A)证据水平 水平 证据类型 Ⅰa 从随机对照荟萃分析中所获得的证据 Ⅰb 从至少一个随机对照试验中获得的证据 Ⅱa 从至少一个良好的对照试验(非随机)中所获得的证据 Ⅱb 从至少一个其他类型设计良好的模拟性试验研究中获得的 证据 Ⅲ 从设计良好的非实验性描述性研究,例如对比分析、相关分 析、病例对照分析中所获得的证据 Ⅳ 从专家委员会报告或意见和(或)知名权威的临床经验中所获 得的证据 (B)推荐等级 等级 证据水平 建议 A Ⅰa、Ⅰb 基于至少一个高质量而且结果一致的随机 对照试验所做出的特别推荐意见。 B Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ 基于好的临床研究但缺乏带有推荐意见的 随机临床试验。 C Ⅳ 基于专家委员会报告和(或)知名权威的临 床经验的证据,没有直接可用的好的临床 试验。 表 2 可疑 MDS的诊断 病史 有放化疗史; MDS/AML家族史; 反复感染或出血/紫癫 体检 苍白/感染/紫癫 脾肿大 全血细胞计数 大红细胞血症,血细胞减少(症) 中性粒细胞增多症,单核细胞增多症,血小板增多症 血象 血清铁蛋白、维生素 B12、叶酸水平 骨穿 骨髓活检 骨髓细胞遗传学分析 排除反应性增殖异常,如 巨幼红细胞性贫血 HIV感染; 酒精中毒; 近期细胞毒药物治疗; 严重的间发性疾病 ·391·国外医学输血及血液学分册 2004年第 27卷第 3期 3.是否所有病人都应进行细胞遗传学分析?染色 体异常可证实克隆性病变的存在,有助于区别 MDS 和反应性增殖异常,而且具有重要的预后价值。因此, 所有做骨穿的病人都应进行细胞遗传学分析。 4.MDS最低形态学诊断标准是什么?MDS最低 诊断标准尚不能确定,困难在于各种反应性疾病会伴 有异常增殖的形态学变化,而且,血象正常的健康人的 骨髓中也常可见到轻微的异常增殖的特征。 为增加 MDS诊断的可靠性,提出以下建议: A.只要有可能,应至少分析 200个骨髓细胞和 20个巨核细胞。 B.大于 10%的骨髓细胞应具有异常增殖的特 征。 C.要特别注意假佩尔格(pseudo-pelger)中性粒 细胞、环形铁粒幼细胞、微巨核细胞及幼稚细胞增加等 情况的出现,因为这些异常与 MDS克隆性标志的存 在具有极强的相关性,而且极少受观察者误差的影响。 D.评价中性粒细胞的颗粒关键在于良好的染色。 仅仅根据中性粒细胞低颗粒性而没有其他异常增殖的 特点而做出 MDS的诊断是不明智的。早期难治性贫 血的确诊往往有困难,例如,有的病人仅仅表现出孤立 性的单系血细胞减少或巨幼红细胞血症。如果形态学 无法明确诊断,应建议病人在血液科门诊定期随访,定 期复查血细胞计数及形态。 5.重叠综合征:至少三种重叠综合征已被认识, 即纤维化性 MDS、MDS伴血小板增多、低增生性 MDS。目前,人们认为只有后者需要特殊治疗,因此, 将其与再障区分开来很重要。 低细胞增生性MDS与再生障碍性贫血(AA) 低细胞增生性 MDS的诊断很重要,因为初步研 究表明,此类型 MDS对免疫抑制剂的治疗反应好于 正常细胞性及高细胞性 MDS。年龄小于 60岁的病人 骨髓活检的细胞构成比例<30%或大于 60岁以上病 人的细胞构成<20%即可认为是低细胞增生性。MDS 的诊断必需有巨核细胞和(或)髓系细胞异常增殖的特 征或幼稚细胞增多等。红系异常增殖亦可见于再障,因 此不能单独据此鉴别MDS和AA。异常染色体核型的 出现强烈支持 MDS的诊断。但是,核型异常而无 MDS形态特征的再障及低危转变为 MDS或 AML的 再障病例已有报道。 MDS分型 WHO近期出版了一套新的 MDS分型建议以取 代 FAB分型。新的分类方法建立在形态学、染色体核 型和临床特征相结合的基础上。采用新方法带来的潜 在问题已有文章总结报道。最终的分类方法现在已经 出版,并正处于独立临床验证过程中。鉴于目前使用新 方法的经验有限,本指南仍沿用大家较为熟悉的 FAB 命名法。 预后评分系统 不管哪一种亚型,所有 MDS病人与同年龄、性别 的正常对照组人群相比,预期寿命缩短。这种差别在年 轻病人(≤60岁)和高危病人中特别明显。虽然 FAB/ WHO分类系统本身具有显著的预后价值,但是使用 客观参数的评分系统,提高了临床决策、临床试验及 MDS生 物 学 研 究 的 可 重 复 性。自 从 最 初 的 Bournemouth评分实施以来,已经发展了一系列不同 的预后评分系统。其中最新的是国际预后评分系统 (IPSS),与先前系统即 Sanz和 Lille评分相比,IPSS 更提高了预后判断力。IPSS是对 816例 MDS病人样 本的疾病特征进行多变量分析而建立起来的(见表 3),这些样本也被包括在用于建立先前评分系统的人 群中。需要注意的是,用于 IPSS分析的病人中包括大 量未治疗的病人,因此包括了身体状况最差的病人,从 而得出最悲观的看法。IPSS将白细胞计数>12×109/ L的慢性粒单白血病病人(CMML)排除在外,认为这 是一组骨髓增殖过度的疾病,而非增殖异常。IPSS评 分是从 3项预后指标功能逐步递减的参数中计算得 来,这 3项指标参数即骨髓原始细胞百分比、骨髓细胞 遗传学和细胞数减少的造血细胞系数目。虽然本指南 提倡所有适于做骨髓检查的 MDS病人进行骨髓细胞 遗传学分析,但我们也承认,这在技术上并不总是成功 的。如果遇上这种罕见情况,必须采用临床医师最为熟 悉的其他评分系统,例如 Sanz或 Bournemouth评分 作为替代。与 Bournemouth评分相比,用于建立 Sanz 评分的方法学更为严格,并能提供更多的预后鉴别价 值,至少在原始细胞>5%的病人中是这样。 在提倡使用预后评分系统时,必须认识到即使在 相同的预后分组内,出现预后迥异的独特的临床类型 是不可避免的。这种例子包括纯铁粒幼细胞性贫血,也 可能包括 5q-综合征。二者预后较好,转为急白的几率 也低。 表 3A 国际预后评分系统(IPSS):病人评分 分值 0 0.5 1.0 1.5 2.0 骨髓原始细胞百分比 <5 5～10 11～20 21～30 核型 好 中 差 血细胞系减少数 0/1 2/3 不同危险组分值如下: ·491· 国外医学输血及血液学分册 2004年第 27卷第 3期 低危 0;中危-10.5～1.0;中危-21.5～2.0;高危 ≥2.5。 核型好:正常,-Y,del(5q),del(20q);差:复杂的 染色体异常(≥3),7号染色体异常;中等:其他异常。 血细胞减少的定义:血红蛋白<10g/dl,中性粒细 胞<1.8×109/L,血小板<100×109/L。 表 3B 中位生存期:IPSS评分 中位生存期(年) ≤60岁 (n=205) >60岁 (n=611) ≤70岁 (n=445) >70岁 (n=371) 低危(n=267) 11.8 4.8 9 3.9 中危-1(n=314) 5.2 2.7 4.4 2.4 中危-2(n=176) 1.8 1.1 1.3 1.2 高危(n=59) 0.3 0.5 0.4 0.4 MDS治疗 只要有可能,建议根据病人 IPSS评分决定治疗 措施。IPSS评分是在稳定的临床病情状态下计算而 得,而不是在例如以感染为初始表现的情况下进行评 分,这一点很重要。治疗措施应该在对疾病知情的病人 的参与下制定。为达此目的,病人可从白血病研究基金 会和 MDS基金会中获得资料小册。本指南将综合旨 在解决每一例 MDS病人临床问题而采取的个体化治 疗方案,并将根据病人的 IPSS评分及总体临床情况 提出治疗策略的建议。然而,需要着重强调的是,大多 数治疗建议是建立在非常有限的对 MDS进行干预和 非干预治疗有效性的证据基础之上的。大多数报告干 预治疗的文章所描述的病例数相对较小,而且只有一 个(小的)设安慰剂对照试验。各个研究之间判断治疗 反应的标准差别也很大。最近出版的关于 MDS治疗 研究中经标准化后的反应标准也许有利于阐明新的 MDS干预治疗的真正临床意义。 支持治疗原则 在预后好的病人以及那些由于年龄或一般身体状 况的缘故无法接受较强治疗预后差的病人中,支持疗 法仍然是最重要的治疗措施。支持治疗的目的在于减 轻病情和降低死亡率,同时提供一个较好的生活质量。 但是缺乏 MDS病人支持疗法有效性的 A级和 B级证 据,而且也不可能获得此等级的证据。这是因为预后好 的 MDS病人常常只需要观察即可,无需特殊治疗。可 能的话,这种"等待和观察"的治疗方法在进展期的病 人中也是有用的,使人们能够评价疾病过程的稳定性 及采取治疗的必要性。 贫血的治疗 高达 80%的初诊 MDS病人 Hb<10g/dl。MDS 贫血常由于红系无效造血所致,但是其他因素可能加 重贫血,例如营养缺乏、出血、溶血及感染,应注意寻找 这些原因并给予正确处理。慢性贫血很少有生命危险, 但会导致显著的病态,因而与生活质量有重要关系。图 1是 MDS病人贫血处理的流程图。 红细胞输注和去铁治疗:任何有症状的贫血病人 都应考虑红细胞输注。不可能把某一血红蛋白浓度设 定为输血指征,低于其值时则输红细胞。对每例病人的 具体情况必须分别对待。通过对肿瘤病人的研究表明, 增加血红蛋白浓度(使用重组 EPO)与生活质量的改 善呈正相关。 建议对 MDS病人进行去铁治疗的资料有限(证 据等级 B,水平Ⅲ)。一旦病人接受 5g的铁(相当于输 注 25单位红细胞)就应考虑去铁治疗。但只有一些病 人如纯铁粒幼细胞性贫血或 5q-综合征病人可能长期 输注红细胞。去铁胺(Desferrioxamine)用法是每周 5 ～7天,每隔 12小时输注 20～40mg/kg。在开始去铁 胺治疗之前必须进行听力和视力检测。治疗目标是控 制 铁蛋白<1000µg/L。如果铁蛋白浓度降至< 2000µg/L,应减少去铁胺用量,不超过 25mg/kg。去 铁胺治疗 1个月后,即应开始补充维生素 C0.1～0.2 g/d,开始输注时即服用维生素 C。至少每年复查 1次 听力和视力。如果无法耐受输注,可考虑每天 2次皮下 注射去铁胺。但每次输血时加用单剂量去铁胺的做法 没有根据,并不可取。由于缺乏已发表的资料,考虑到 有效性和安全性,目前在这种病人中,不建议常规使用 新的去铁剂 Deferiprone(L1)。 EPO±G-CSF:许多研究明确表明,EPO±G- CSF能够增加某些选择性MDS病人的Hb浓度,从而 减少或取消红细胞输注。关于这方面的研究见表 4A 和 B。这些研究样本数较小(每个研究<120例),其中 只有 1个设有安慰剂对照的随机试验研究 EPO疗效。 根据这个小规模(87例)的有安慰剂对照的单用 EPO 治疗研究结果,单用 EPO治疗的推荐等级定为 A/B 级(水平Ⅰb/Ⅱa),联合用 EPO+G-CSF有效性的证 据为 B级(水平Ⅱa/Ⅱb)。 有研究表明,RARS病人更可能对联合使用 EPO + G-CSF产生反应。RA或 RAEB病人对单用 EPO 反应良好,尽管其中也有部分病人将受益于联用 G- CSF。总的来说,在合适的、有选择的病人身上,有充分 证据表明EPO±G-CSF治疗的有效性。对有贫血症状 的 RA或 RAEB病人(不适宜化疗或干细胞移植,见 后),不需或只需少量输血(<2单位/月),并且基础 EPO水平<200U/L(在依赖输血的病人当血红蛋白 最低时检测),可建议单用 EPO10000U/天,持续 6周 的实验性治疗。无反应者,可考虑每日加用 G-CSF,或 ·591·国外医学输血及血液学分册 2004年第 27卷第 3期 者将 EPO剂量加倍,或者既加 G-CSF又将 EPO加 量,继续治疗 6周。G-CSF剂量应从 75µg→150µg→ 300µg每周递增(保存于4℃药瓶的药物可多次抽取), 使白细胞维持在(6～10)×109/L之间。有反应的病 人,一旦其治疗反应达到最高水平即可将 G-CSF减至 一周 3次;而 EPO每 4周减 1次至每周 5天,4天,3 天直至最低维持剂量。 对 RARS病人,有贫血症状,基础 EPO水平< 500U/L,且每月输血量少于 2单位,建议开始即联合 EPO和 G-CSF治疗,建议剂量同 RA/RAEB。治疗 6 周无反应者,可将 EPO逐渐加量继续治疗 6周。 图 1 MDS病人有症状贫血的治疗指南 虽无已发表的资料数据表明生长因子治疗能够改 善生活质量,但从用 EPO治疗的癌症病人身上可推断 此治疗可能具有此作用,而且维持稳定增加的血红蛋 白浓度优于输血所致的血红蛋白的周期性波动。同样 也应注意到尚无生存期及药效经济学的数据支持造血 生长因子的治疗。因此我们鼓励继续EPO±G-CSF的 随机对照研究,并将研究重点放在评价生活质量、生存 期优势及药效经济学上。 免疫抑制疗法 已有 2个小组证实马抗人淋巴细胞免疫球蛋白 (ALG)在部分 MDS病人身上有提高血细胞数的作 用,虽然都是小样本研究(分别为 n=25和 n=12例病 人)。ALG看来在低增生性 MDS和 PNH病人身上更 为有效,且对正常或高细胞的低危(IPSS≤中危-1) MDS病人同样有显著效果。初步研究表明,若有反应 则效果是长期持久的。大多数有临床意义的反应表现 在红系,但两系和三系的反应也可见到。用环孢素 A 治疗也观察到类似作用,且低细胞性 MDS反应率更 高。也有报告 MDS对皮质醇起反应,但该研究缺乏对 照,目前并不推荐。现有资料支持至少可在低增生性 MDS病人上进行 ALG免疫抑制治疗试验(证据等级 B,水平Ⅱb)。 其他药物:一些治疗价值有限,并不常规推荐的药 物列于表 5。 血小板减少的治疗 MDS病人出血很常见,并且是潜在的严重的并发 症。出血原因包括血小板减少及功能异常。MDS病人 血小板输注作用的根据是爱丁堡皇家学院医师会议声 表 4 (A)单用促红细胞生成素治疗 MDS实验 病例数 结果 评论 荟萃分析 HellstromLindberg (1995) 17组实验 205例 总反应率 16% 对所有进行研究的反应参数进行了标准化。反应率用 U检验(亚组 间血清EPO浓度)或Fisher's精确检验(类型)。出现更高的反应率, 如果:EPO<200U/L,排除 FAB分型为 RARS类型,不依赖输血。 Rodriguezetal(1994) (只有摘要,西班牙) 10组 115例 反应率 23.5% RAEB具有更高的反应率。与 EPO水平及是否需输血无相关性。 荟萃后分析 (每项研究>10例病人) 87例 反应率 14/38比 4/ 37(P=0.007)。支持 EPO治疗 EPO治疗低危 MDS的随机双盲安慰剂对照研究。治疗 8周后评价 治疗反应。 意大利协作研究小组 FAB类型为RA,基础EPO<200U/L,无需输血者,预期所有病人都 起反应。 Stasietal(1997a) 43例 16.7%(CR+PR) 6例病人对剂量从 150µg/kg,一周 3次增至 300µg/kg一周 3次后起 反应。红系增生和外周红系爆发形成单位(E-BFU)是预示反应的最 好指标。 Stasietal(1997b) 25(病人同上?) 4例 CR,5例 PR 反应者血清 TNF-α浓度较低。 DiRaimondoetal(1996) 仅 12例 RA病人,白 细胞、血小板正常,起 病时间短 7例 CR,2例 PR 高度选择的轻型 RA病人 Roseetal(1995) 116例 28% 作者都来自 R.W Johnson制药公司。RA和 RARS有反应。血清 EPO<100U/L预示有治疗反应(54%低 EPORA病人起反应) ·691· 国外医学输血及血液学分册 2004年第 27卷第 3期 表 4(B) EPO+G-CSF治疗 MDS实验 病例数 结果 评论 Mantovanietal(2000) 33例 12周时 61%红系发 生反应,36周时 80% 红系发生反应 12/17在 12周发生反应者和 14/20在 20周发生反应者,具有"良好 的红系反应",即不依赖红细胞输注/保持增加>2g/dl Remachaetal(1999) 32例 红系反应率为 50% (12例 CR,4例 PR) 13例反应者对治疗反应维持达 2年 Hellstrom Lindbergetal (1996) Hellstrom Lindberg etal和 Negrinetal 前瞻性模型的发展 反应率 36%,反应中 位持续时间=11～24 月 在多变量分析中,血清 EPO水平和起始输血量是发生反应的重要预 测因素。发生反应预期分值通过对数似然分析和逻辑回归分析而得。 组 1发生反应的可能性为 74%,组 2为 23%,组 3为 7% Hellstrom Lindbergetal (1998) 50例参与随机研究 总反应率 38%,两组 反应率相同。中位生 存期 26月。白血病转 化率 28%20例长期 维持反应的病人中位 持续时间为 24月 在随机研究中,一组使用G-CSF4周,随后联合使用 10周。另一组使 用 EPO8周随后联合使用 10周。RA,RARS,RAEB反应率分别为 20%,46%,37% Negrinetal(1996) 55例 53(96%)发生中性粒 细胞反应。被评价的 44例中,21例(48%) 确实发生红系反应。 81%的有反应者在 8 周的维持阶段保持反 应性 对入组研究的病人,预测反应性可通过血清低水平 EPO、更高的基 础网织红绝对值和正常细胞遗传学核型 Imamuraetal(1994) 10例 治疗 10周无一例发 生红系或血小板反 应。80%发生中性粒 细胞反应 结束治疗后 1例发生迟发的红系反应,与其他研究相比 G-CSF用量 相当大(静脉用) Hellstrom Lindbergetal (1993) 22例 8例(38%)血红蛋白 发生明显反应 进展缓慢的全血细胞减少、低水平的血清 EPO和环形铁粒幼细胞可 预测发生反应 Negrinetal(1993) 24例 10例(42%)有红系 反应 治疗前低 EPO水平是发生反应的唯一预测因子 明。抗纤溶药物(等级 C,水平Ⅳ)和达那唑(等级 B,水 平Ⅱb)偶尔有用,但不常规推荐。 感染的治疗 预防:没有已发表的数据支持常规使用抗生素或 抗真菌药来预防中性粒细胞减少的 MDS病人发生感 染。严重的中性粒细胞减少的病人可考虑使用预防性 低剂量 G-CSF,以维持中性粒细胞数>1×109/L。 治疗:MDS病人由于粒细胞缺乏发生脓毒症应象 其他粒细胞缺乏病人一样(如化疗后)静脉使用抗生 素。 非强烈化疗 没有充分证据建议常规使用低剂量化疗。虽已有 许多较小规模的研究见诸报道,但尚无证据表明生存 率或生活质量能从低剂量化疗中受益(表 6)。这些药 物中,5-氮-2-脱氧胞苷(和其母体化合物 5-杂氮胞苷) 也许最有前景。 表 5 对 MDS性贫血有一定治疗价值的药物 药物 证据水平 证据等级 建议 评论 单用药 13-顺式维甲酸(13-CRA) Ⅰb A 不推荐 虽然早期研究表明 13-CRA与支持治疗相比能延长生存期,但随后的 68例随机安 慰剂对照研究中只有 3例发生轻微的反应(安慰剂 2例对 13-CRA1例),几个非随 机研究表明只有低水平(<20%)短暂的反应率。 全反式维甲酸 Ⅱb B 不推荐 少数非随机研究报告示反应率低且短暂。 9-顺式维甲酸 Ⅱb B 不推荐 一个小规模多中心研究表明只有 17%反应率(5/30,1例完全,4例轻度)。治疗剂 量下耐受性差。 维生素 D3 Ⅱb B 不推荐 只有小样本研究(均少于 20例),各研究之间剂量不同反应不一。个别病例脱离了 输血。高钙血症限制了更大剂量的应用。 干扰素 Ⅱb B 不推荐 只有 α-干扰素和 γ-干扰素的小样本研究(大多数<20个病例)。反应率低,毒性高。 Amifostine Ⅱb B CRP 在临床研究中,间歇用药具有刺激造血活性,但没有连续应用的疗程安排。反应短 暂,副作用大,费用高。 维生素 B6 Ⅲ C 不推荐 缺乏实验报告。未设置对照的 RARS病人出现反应。但这些病例更可能是迟发的 先天性铁粒幼细胞性贫血,而非 MDS。 联合治疗 维甲酸+小剂量阿糖胞苷 Ⅱb B 不推荐 许多小样本研究表现出不同的反应率,但没有一个随机实验将联合用药与单个用 药进行对比。见 Santini&Ferrin(1998)综述。 己酮可可硷/环丙沙星 ±地塞米松(APCD)± Amifostine Ⅱb B CRP 小样本研究表明,高危病人对己酮可可硷联用环丙沙星无反应。2个小样本研究 (12例和 19例)中,分别采用 PCD和 PCD+Amifostine方案,高达 30%的病人红 系出现具有临床意义的反应。哪些药物起作用尚不明确。 注:CRP:指仅用于特定的临床研究方案中 ·791·国外医学输血及血液学分册 2004年第 27卷第 3期 表 6 用于非强烈化疗的药物 药物 证据水平 证据等级 建议 评论 小剂量阿糖胞苷(LDAC) Ⅰb A 不推荐 特别高危的 MDS病人的 2项大宗研究,随机研究与支持治疗(141例)相比 LDAC 组无生存期优势,且毒性更高。一组 102例研究表明 29%病例出现"显著"的具有 临床意义的反应。这些和大多数较小的研究提示反应持续时间通常短暂。 5-氮-2-脱氧胞苷 Ⅱb B CRP 一项规模适中的研究(11:66)报告 IPSSINT1/2和高危病人获得 49%反应率,中 位持续时间 31周 马法兰 Ⅱb B CRP 两个小样本(n分别为 21和 14)研究报道,选择性病人和正常核型的低细胞增生性 RAEB/T均出现具有临床意义的反应 注:CRP:指仅用于特定的临床研究方案中 慢性粒单细胞白血病 CMML具有骨髓增殖性疾病的性质,因此,引起 细胞减少的化疗通常是其适应症。羟基脲被认为是 CMML的标准治疗药物,优于口服 VP16(证据等级 A,水平Ⅰb)。 强烈化疗/干细胞移植(SCT) 少数合适的病人,通过异基因干细胞移植,32%～ 54%的病人能够获得长期无病生存。建议临床医师应 对适合做 SCT的所有病人与当地行 SCT的单位进行 可行性讨论。取得较好移植效果的相关因素包括:年轻 病人,病程短,HLA相合,原发 MDS,原始细胞< 10%,低危细胞遗传学类型。IPSS评分也是一个强的 预后判断因素。在低危/中危-1、中危-2和高危类型,5 年无病生存率分别为 60%、36%和 28%。大多数研究 表明清髓性异基因骨髓移植相关死亡率(TRM)为 40%。非清髓性移植是可能的发展方向,将减少移植相 关死亡率 TRM。尽管许多病人干细胞动员是个问题, 早期进行自体干细胞移植也可能延长生存期。也有一 小组病人可单从强烈化疗中获益。 IPSS低危 目前这组病人不推荐行强烈化疗或干细胞移植, 他们不治疗的中位生存期是 4.8年(>60岁)～11.8 年(<60岁)。 IPSS中危-1 一旦确诊,所有<65岁的病人,都应尽早评价行 异基因干细胞移植的适宜性和可能性,因为及早行 SCT结果将改善。如果合适且有同胞供者,建议对年 龄小于 50岁的病人行清髓性异基因干细胞移植(证据 等级 B,水平Ⅱb);年龄为 50岁～65岁者,在临床试 验的范围内行非清髓性异基因干细胞移植(证据等级 C,水平Ⅳ)。只有非亲缘供者而无同胞供者的病人同 样应考虑清髓性非亲缘供者干细胞移植(<40岁,证 据等级 B,水平Ⅲ)或临床试验范围内的非清髓性非亲 缘供者干细胞移植(>40岁,证据等级 C,水平Ⅳ),即 使移植相关死亡率仍较高。这组病人移植前不主张行 强烈的化疗(证据等级 B,水平Ⅱb)。 年龄>65岁或年龄<65岁但不适宜行干细胞移 植的病人则应予支持治疗和(或)生长因子治疗。<65 岁,IPSS评分中危-1的 MDS病人的治疗方案列于图 2。 IPSS中危-2/高危 化疗+SCT:所有<65岁的病人诊断后都应尽早 图 2 年龄小于 65岁,IPSS中危-1MDA病人治疗指南 ·891· 国外医学输血及血液学分册 2004年第 27卷第 3期 图 3 年龄≤65岁以下,IPSS中危-2/高危的 65岁以下 MDS病人 SCT治疗指南 考虑行 SCT的可行性。对这一组病人,只有对诱导缓 解化疗起反应者(完全或部分)才考虑干细胞移植,因 为不起反应者移植效果很差(证据等级 B,水平Ⅱb)。 <65岁,适宜行干细胞移植且对化疗起反应的病人, 行干细胞移植的巩固治疗建议列于图 3。已有大宗病 例研究评价清髓性同胞供者和非亲缘供者的干细胞移 植的效果。但自体和非清髓性干细胞移植的作用尚待 进一步明确,两种治疗的 TRM 较低,并且初步证据表 明二者都会在今后得到应用。 单纯化疗 >65岁的病人和<65岁但不宜行干细胞移植的 病人,都应行单纯强烈化疗。目前尚无前瞻性的随机对 照实验来比较强烈化疗与单纯支持疗法治疗 MDS的 效果。有研究显示所有高危 MDS病人(≥中危-2)、 RAEB-T(骨髓幼稚细胞 20～30%)及没有独立的不 良危险因素(核型、年龄、身体状况、前期血液病时间) 的,对急粒型化疗方案反应最好(证据等级 B,水平Ⅱ b)。因此建议对这些病人行单纯强烈化疗。没有哪个 化疗组合具有明确优势,但大多数常用的方案包括阿 糖胞苷和蒽环类抗生素、依托泊甙及(或)氟达拉宾中 的一种。在大多数研究中化疗平均为 2个疗程(1个疗 程诱导,1个疗程巩固),且几乎没有病人能够耐受更 多疗程的化疗。其他高危 MDS病人(即那些不建议行 单纯强烈化疗的病人),只有打算以干细胞移植作巩固 治疗的情况下方可予 2个疗程的强烈的诱导缓解化 疗。 支持疗法/调查性治疗 如果病人不属于化疗±SCT范畴,则建议行支持 治疗或临床研究方案内的调查性治疗。 有用的网站 http://www.aamds.org http://www.mds-foundation.org/ http://www.leukaemia-research.org.uk 有用的电话号码+44(0)20712421488 证据补充说明 一项随机研究表明,氮杂胞苷治疗与支持疗法比 较,在生存期方面可能具有优势,随机接受氮杂胞苷的 病人向 AML转化的危险性降低。 ·991·国外医学输血及血液学分册 2004年第 27卷第 3期