神经递质—脑啡肽（ENK）

null 神经递质—脑啡肽（ENK） 神经递质—脑啡肽（ENK）阿片肽简介阿片肽简介 神经肽是体内传递信息的多肽，主要分布于神经组织 中，大致可分为15种，内阿片肽就为其中之一。又可以分为 脑啡肽、β-内啡肽、强啡肽、内吗啡肽及孤啡肽。前四种为 经典的阿片肽，对机体的心血管功能、内分泌免疫网络的调 节以及消化系统、镇痛、呼吸系统等都有重要的调节作用。 三大内源性阿片肽（内啡肽、脑啡肽及强啡肽）分别来 源于3种前体大分子，即脑啡肽原、阿黑皮素原、新内啡肽- 强啡肽原系统。其在体内的分布较广泛，除脑内和神经系统 外，也分布于消化、循环、内分泌、生殖等系统中。 null 1975年Huges等首次报道从猪脑内分离出脑啡肽， 这是找到的第一个阿片受体的内源性配体，并定出其化 学结构为5肽，即甲硫氨酸-脑啡肽（M-ENK）和亮氨 酸-脑啡肽（L-ENK）。M-ENK和L-ENK差别仅在于第 五位氨基酸的不同。它们具有如下的结构：Tyr-Gly- Gly-Phe-Met和Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu。ENK的发现ENK分类ENK分类 脑啡肽 M-ENK L-ENK 甲七肽 甲八肽ENK合成ENK合成 脊椎动物具有编码前脑啡肽原A的基因，可生成M-ENK 及L-ENK。神经垂体可分泌脑啡肽及强啡肽，是下丘脑等区 域的神经细胞体生成。腺垂体几乎不生成ENK。 前脑啡肽原为脑啡肽的前体物质，由263个氨基酸组 成， 其中含有1个亮氨酸（LE）顺序和6个甲啡肽（ME）顺 序。在ME的C端延长可形成甲七肽、甲八肽及甲八肽酰胺， 另外，还形成有34个氨基酸构成的F肽及25个氨基酸构成的 E肽。F肽的N端及C端均含ME，E肽是一个N端ME、C端含 LE的多肽，其C末端氨基酸脱落可进一步形成22、20及12 肽。ENK分布ENK分布 一、分布区域 ENK主要分布于脑和脊髓中，外周神经中也有分布。脑 内ENK能神经元分布广泛。位于尾核壳核内的内啡肽能神经 元发出的纤维投射到苍白球，部分投射到中脑黑质，对DA 的释放起调制作用。脑内大部分脑啡肽能神经元是中间神经 元，形成局部回路。例如中脑中央灰质、脚间核以及脊髓背 角局部及侧角支配交感神经节前神经元脑啡肽能神经元等。 它们也有较长的纤维投射，如从杏仁核到终纹及从中缝核到 脊髓腹角的通路。 ENK分布ENK分布　 ENK在体内其它部位呈广泛而弥散地分布在某些内分 泌细胞中。 经分析，其分布浓度最高的区域包括纹状体、下丘脑、 肾上腺髓质、胃肠道及肠肌神经丛。 二、递质共存 其常见的共存关系为在嗜铬细胞中和儿茶酚胺类递质共 存。 ENK与经典神经递质共存关系（见下） ENK分布ENK分布null 在离体实验中，K+ 40mol/L或电场刺激可致组织释放 阿片肽，且该释放作用依赖于Ca2+。在整体情况下，电针 刺激或应激能引起内阿片肽的释放，这可以通过测定脑脊 液或推挽灌流液中内阿片肽的含量变化，或通过使用受体 拮抗剂对生理功能的改变来了解其释放情况。释放ENK的失活ENK的失活 到目前为止尚未证实神经肽存在有像神经递质那样的以 突触前再摄取为主的灭活机制。因此它与受体结合后受到细 胞膜上的（或被内化后受到细胞内的）蛋白水解酶的作用而 降解，可能是它们的主要代谢途径。 ENK 其失活无重摄取机制，脑啡肽主要由氨肽酶和脑 啡肽酶（二肽羧肽酶）分解。 M-ENK和L-ENK都可以在3 个键位裂解而失去其对EOP受体的活性，即：Tyr-Gly(ENK 氨基肽酶)、Gly-Gly（ENK酶B）、Gly-Phe（ENK酶A、 AT转换酶）。由实验提示在纹状体神经元的阿片肽受体或 其附近，ENK酶降解可能是迅速终止ENK递质作用的途径。 ENK的受体ENK的受体 ENK的受体都属于与G蛋白相偶联，具α-螺旋7 个跨膜区段的受体类型，这类受体在绝大多数情况 下要通过细胞内第二信使是生成效应。 1、分类 阿片肽受体μ δ κ σ εμ1 μ2 δ1 δ2 δ3脑内体内其它部位ENK的受体ENK的受体 脑啡肽因其对δ受体有较强的选择性，因而被认为 是δ受体的内源性配体。 δ受体的激动剂：DPDPE(D-Pen2-D-Pen5- enkephalin)、DSLET、DADLE等。 δ受体的拮抗剂：natrindole、ICI-154、129(N,N- Bisallyl-Tyr-Gly-Gly-CH 2S-Phe-Leu-OH)或 ICI-174,864等。 2、受体的分布ENK的受体ENK的受体 由于ENK是δ受体的内源性配体。 所以这里主 要介绍δ阿片受体的结合部位。 δ受体在脑内的分布相对集中，其分布密度最 高的区域为：与嗅觉有关的脑区、新皮质、尾-壳 核、伏隔核、杏仁核。而在下丘脑、丘脑及脑干 中，则密度很低甚至无。 δ型阿片受体的功能尚不 清楚，可能参与运动整合作用、嗅觉与识别作用。 ENK的生理功能ENK的生理功能 ENK的生理功能，在镇痛作用方面，与内啡肽 相似。除了镇痛之外，可引发呕吐、止咳、呼吸缓 慢及瞳孔缩小，与吗啡的效应类似。 一、对心血管系统的作用 1、ENK有降低血压和减慢心率的效应。 内源性阿片肽家族的对心血管调节功能主要是：在中枢 不同部位对血压可产生升压或降压的作用，在外周可使血压 上升，心率加快或血管舒张,血压下降,表现出阿片肽家族调 节心血管功能的多样性。ENK的生理功能ENK的生理功能2、ENK在清醒动物可引起升压反应 静脉注射ENK于清醒狗可引起短暂的心率加快和血压升 高，并有明显的量效关系，ENK主要是δ受体的激动剂，静 脉注射ENK于清醒鼠可引起持续的升压效应，其中M-ENK的 作用强于L-ENK。 3、ENK对兔耳动脉交感神经兴奋有抑制作用 ENK可抑制因刺激交感而引起的兔耳动脉收缩反应，但 不能抑制直接注射NE引起的兔耳动脉收缩，因此认为ENK的 作用部位可能在交感神经末梢的突触前。 ENK的生理功能ENK的生理功能二、对消化系统的作用 1、对肠胃运动的影响 内源性阿片肽可通过中枢和外周两条途径抑制胃肠运 动。内源性阿片肽对胃肠运动的抑制作用可能与抑制腺苷酸 环化酶活性，减少胃肠内cAMP含量有关。 2、对胃液分泌的影响 脑啡肽在促进胃液分泌的同时，也使胃黏膜血流量明显 增加。在狗肝动脉注射M-ENK可以明显增加组胺所致的胃 酸和胃酶分泌，并呈显著的量效关系。 ENK的生理功能ENK的生理功能三、对呼吸系统的影响 1、对呼吸运动的影响 一般情况下，阿片肽可作用于呼吸中枢，降低呼吸频 率、减少每分通气量，提高中枢化学感受器对CO2的感受 值。M-ENK抑制呼吸纤维和呼吸幅度的作用出现最快，持 续时间最短。 内源性阿片肽还可作用于肺组织，抑制呼吸活动，M- ENK所引起的呼吸暂停反应，是作用于肺内阿片受体。 清醒地狗，在上腔静脉注射L-ENK，呼吸频率上升。 2、阿片系统还参与了呼吸系统的发育和成熟。 ENK的生理功能ENK的生理功能四、镇痛作用 ENK在脑和脊髓中均有镇痛作用，但在脑内含量远大于 脊髓，因此以脑内作用为主。 针刺镇痛中大鼠和家兔的纹状体和下丘脑ENK含量上 升；阿片肽为内源性痛觉调节中最重要的中介物质。 五、对摄食活动的影响 内源性阿片肽对摄食行为有兴奋作用。脑内注射内源性 阿片肽可增加摄食活动，通过阿片受体实现。内源性阿片肽 摄食活动起着经常性的生理性调节作用。摄食活动与血浆中 内源性阿片肽水平有关。ENK的生理功能ENK的生理功能六、学习与记忆 80年代初人们注意到阿片肽对学习和记忆的调节作用。在大鼠主 动回避实验中L-ENK和M-ENK均能破坏学习过程，而剂量增大时则能使 其恢复到正常水平。阿片受体的激动剂levorphanol同样可以破坏记忆 保持，而它的拮抗剂纳洛酮则可增强记忆的保持。 在正常情况下，递质和神经肽在对学习和记忆过程的调节中常常是 相互作用的。McGaugh发现分别全身注射肾上腺素受体激动剂或阿片 受体拮抗剂或GABA受体拮抗剂均能增强记忆保持。如果同时注射其中 两种，而剂量均低于作用剂量时，仍能产生同样的记忆保持增强效应。 因此他认为这些药物的作用机制很可能是共同的。这些调节记忆储存的 递质和神经肽是在杏仁核团内相互作用的。 ENK的生理功能ENK的生理功能七、调节惊厥发作中的作用 ENK对惊厥发作具有双重作用 ENK和β-END为最先报道 的对惊厥发作起作用的内源 性阿片肽：吗啡和阿片肽能抑制动物惊厥的发作；内源性阿 片肽参与惊厥发作的抑制作用。 脑内结构的致惊厥阈值各不相同：海马和杏仁核等结构 对惊厥发作似乎起兴奋性作用，而黑质与下丘脑等结构似乎 起抑制作用。 ENK的生理功能ENK的生理功能八、对体温的调节作用 μ1受体 激活为升体温效应，μ2受体则引起降体温效 应。 M-ENK及类DAME被微量注射PO/AH引起代谢率升高， 继而产生纳洛酮可阻断剂量依赖性体温升高。 九、促癫痫发作作用 ENK具促癫痫发作效应，不同的颞叶癫痫模型均可一致 的表现为海马内ENK及其mRNA水平的升高。在功能上， ENK对中枢神经系统各部分的作用都是抑制性的。唯独对海 马CA3区锥体细胞具有明显的兴奋效应。ENK具促癫痫发作 的效应很可能是通过μ和δ阿片受体抑制GABA递质释放而 实现的。ENK的生理功能ENK的生理功能十、在应激中的作用 应激可使血中阿片肽水平升高，ACTH水平也升高，两 者完全平行。 ENK类似物激动剂DAMME对肾上腺功能低下病人仍有 抑制ACTH分泌的作用。因此提出阿片肽对肾上腺皮质激素 释放的抑制作用，主要通过肾上腺以上水平实现。 十一、在神经内分泌-免疫网络中的作用 脑啡肽和内啡肽引发的免疫应答大部分倾向于不同程度 的免疫增强效应，也有部分作者认为属免疫抑制作用。脑啡 肽对大鼠体液和细胞免疫应答的调节具双相性，并呈剂量依 赖性，较高剂量的脑啡肽抑制，而较低剂量则增强，如抗体 的生成等。 ENK的生理功能ENK的生理功能十二、在休克中的作用 1、内毒素休克时，脑内阿片肽释放增多。 2、失血性休克 ，大鼠失血性休克时，脊髓ENK和DYN释 放增多，使血压进一步降低，从而加重休克。分别鞘内注射 δ受体拮抗剂ICI174864或脑啡肽抗体及κ受体拮抗剂Nor- BNI或DYN抗血清，可使休克时血压回升，恢复加快。 不同类型休克应激情况下，内源性阿片肽的释放虽有镇痛 作用，却加重了休克。ENK依赖性ENK依赖性 阿片依赖性是由于受这类药物作用抑制的脑中枢为了保持内环境稳 定而增加内在活性的结果。吗啡由于抑制腺苷酸环化酶活性引起了细胞 cAMP水平的迅速下降。由于后来的调节控制机制，腺苷酸环化酶活性增 加，cAMP水平趋向正常，直至到达耐受状态，细胞的cAMP再次回到未 处理时的水平。从耐受细胞撤去吗啡导致cAMP水平的迅速而大幅增高， 大大超过了正常时的水平。异常高的cAMP水平可能与动物的戒断综合症 有生化上的联系，亦可能是异常大量的腺苷酸环化酶摆脱了吗啡抑制的 结果。最后，在没有吗啡情况下过若干小时后，细胞恢复腺苷酸环化酶 的正常补充，cAMP水平也就回复正常。腺苷酸环化酶的这种双重调节型 式作为动物对阿片类药物成瘾的主要因素的直接作用尚嫌不足，然而是 可以用来解释动物的依赖性和耐受性。 Hughes等证明脑啡肽是小鼠输精管和豚鼠回肠壁中平滑肌电刺激收 缩的强力抑制剂。到目前为止的证据表明脑啡肽具有成瘾性质。