null中国肾性贫血治疗的挑战及对策中国肾性贫血治疗的挑战及对策CKD贫血治疗的益处 CKD贫血治疗的益处 NKF-K/DOQI AJKD 2006;47(5 Suppl3):S11-145血红蛋白达标 Hb >11g/dL对生活质量的影响CKD贫血治疗的益处 CKD贫血治疗的益处 Ofsthun et al. Kidney Int 2003; 63:1908-14生存率(%) 随访时间(d)CKD5期患者生存率随着血红蛋白水平提高而上升 Hb ≥ 13.0
12.0 ≤ Hb <13.0 11.0 ≤ Hb < 12.0
10.0 ≤ Hb < 11.0
9.0 ≤ Hb < 10.0
Hb < 9.00 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180100
90
80N=44,550CKD 贫血治疗的益处CKD 贫血治疗的益处*p<0.05 vs BL **p<0.01 vs BL BL = baseline
Y = yearEckardt et al. ASN Renal Week, Philadelphia, 2005纠正贫血可对高基础值左室重量指数(LVMI)组有明显改善作用主要内容主要内容我国肾性贫血治疗的挑战
我国肾性贫血治疗的对策
小结
主要内容主要内容我国肾性贫血治疗的挑战
我国ESRD患者逐年增多
我国肾性贫血治疗的对策
小结
贫血治疗的挑战
全世界透析治疗的人数不断增长*Lysaght 2002贫血治疗的挑战
全世界透析治疗的人数不断增长†Projected中国ESRD流行病学现状*中国ESRD流行病学现状Citation: U.S. Renal Data System, USRDS 2009 Annual Data Report: Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD, 2009. The data reported here have been supplied by the United States Renal Data System (USRDS). The interpretation and reporting of these data are the responsibility of the author's and in no way should be seen as an official policy or interpretation of the U.S. government.
Reference Table 12Cii. International comparisons. Rates are unadjusted based on 2007. Italy data from 2005, Germany data from 2006, France data from 18 regions in 2007. Scotland included in UK figures and prevalent rate for UK adjusted to include Scotland prevalent counts. ESRD refers to dialysis treated and kidney transplant
Source for China: See Appendix, #6ESRD Prevalent Rates/Per Million People中国ESRD的发病率低于美国和欧洲等发达地区中国中小城市和农村地区,ESRD的发病率明显低于大城市。上海地区的数据*上海地区的数据2010 上海血液透析质控中心null*上海地区ESRD发病率和治疗率2010 上海血液透析质控中心主要内容主要内容我国肾性贫血治疗的挑战
ESRD患者逐年增多
肾性贫血开始治疗过晚
我国肾性贫血治疗的对策
小结
中国CKD患者Hb情况*中国CKD患者Hb情况80%以上肾脏病学文献报道,Hb<10g/dL时要进行EPO治疗平均血红蛋白浓度Q. What is the current hemoglobin level at which you initiate EPO therapy? (n=150)
Q. What is the current hemoglobin at which you stop EPO administration (to avoid overshoot)? (n=150)
* US from Q310 TreatmentTrends: Nephrology (self-reported)
** EU from Q210 EU TreatmentTrends: Renal Anaemia (self-reported)平均血红蛋白目标范围在9.8-11.3g/dL
专业肾科医师和兼职肾科医师在开始贫血治疗及维持治疗上,对血红蛋白浓度认同方面无差异US* 9.9 10.2 12.1 12.4
EU** 10.2 10.3 11.6 12.0 肾性贫血开始治疗的时机肾性贫血开始治疗的时机
一项上海市188例ESRD肾性贫血开始治疗时机的调查
A组:5g/dL < Hb <7g/dL开始治疗 63例,占33.6%
B组: 7g/dL ≤ Hb < 9g/dL开始治疗 76例,占40.3%
C组:Hb ≥ 9 g/dL开始治疗 49例,占26.1%
主要内容主要内容我国肾性贫血治疗的挑战
ESRD患者逐年增多
肾性贫血开始治疗得太晚
达标率低
我国肾性贫血治疗的对策
小结
贫血治疗是否达标贫血治疗是否达标T Rath et al. ASN Renal Week, Philadelphia, 2005GAIN: 欧洲多中心透析病人随机调查 (2003)Mean Hb ( g/dL)- - - EBPG 靶目标 11 g/dL 现有治疗并未使Hb水平达到临床实践指南靶目标贫血治疗是否达标贫血治疗是否达标Mean Hb (g/dL)078910111213Sweden USASpainBelgiumCanadaAustralia / NZGermanyItalyUKFrance JapanLocatelli et al. AJKD 2004; 44(Suppl 3):27-33
Pisoni et al. AJKD 2004; 44:94-111DOPPS: 初始透析病人现有治疗并未使Hb水平达到临床实践指南靶目标- - - EBPG target 11 g/dL贫血治疗是否达标贫血治疗是否达标Locatelli et al. EDTA Glasgow, 2006现有治疗并未使Hb水平达到临床实践指南靶目标ORAMA: 透析病人, 基础值, 2005 (N=599) 贫血治疗是否达标贫血治疗是否达标1009590858075706560Centres% of patients血透病人中Hb ≥10 g/dL的比例Hb ≥10 g/dL(%)95%可信区间95%可信区间BradfWrexmPlymSthendIpswiH&CXLeedsStevngYorkBristlLivrplBangrNottmGloucRedngExtrCrdffPrstnGuysCarlsHullsWolvOxfrdCovtCarshSwnsePortsTruroSundMiddlbrNew cWordsKingsSheffClw ydCambLeicHeartDerbyManWst各透析中心对贫血治疗的效果不一 (英国透析登记资料)全国平均值null*上海地区ESRD患者EPO使用与Hb2010 上海血液透析质控中心38.76%
Hb:10-12主要内容主要内容我国肾性贫血治疗的挑战
ESRD患者逐年增多
肾性贫血开始治疗时间过晚
达标率低
铁剂补充不足,静脉铁剂应用不广泛
我国肾性贫血治疗的对策
小结
铁剂治疗情况*铁剂治疗情况与其他国家比较,中国透析患者口服铁剂治疗较多,3/4患者接受过静脉合并口服铁剂治疗。患者百分比Q. Overall, what percent of your patients are on iron agents? (n=150) 大约70%的透析患者口服铁剂治疗或合并静脉铁剂治疗主要内容主要内容我国肾性贫血治疗的挑战
我国肾性贫血治疗的对策
小结
肾性贫血治疗的对策肾性贫血治疗的对策改善患者的全身状况
早期发现,及时治疗
个体化优化治疗
性别, 年龄, 种族, 其它合并症
治疗其它危险因素(如全身其它合并症)
合理使用促红细胞生成素
剂 量
途 径
频 率
维 持(靶目标范围)
新型治疗手段
纠正贫血的关键: 早期发现纠正贫血的关键: 早期发现120 mmol/L120 mmol/LsCr130 mL/min30 mL/mineGFR年 龄
性 别
体 重
肌肉体积
种 族Reproduction courtesy of PE Stevens血清肌酐并非一个很好估算GFR的良好指标CKD贫血的现状和启示CKD贫血的现状和启示许多CKD患者初次至肾脏专科门诊就不同程度存在贫血-
应当予以重视早期发现
Valderrabano F et al. Nephrol Dial Transplant 2003; 18:89-100成人 CKD患者 治疗不足 – 应当尽早治疗开始治疗肾性贫血的时机开始治疗肾性贫血的时机国外文献:Hb<100g/L患者,80%以上
接受促红素及铁剂治疗
中国专家共识:CKD患者Hb<110g/L
应接受促红素及铁剂治疗治疗肾性贫血的对策治疗肾性贫血的对策改善患者的全身状况
早期发现,及时治疗
个体化优化治疗
性别, 年龄, 种族, 其它合并症
治疗其它危险因素(如全身其它合并症)
合理使用促红细胞生成素
剂 量
途 径
频 率
维 持(靶目标范围)
探索新型治疗手段
影响肾性贫血管理的诸多因素*影响肾性贫血管理的诸多因素影响肾性贫血管理合并事件患者因素/ 合并症红细胞半衰期缩短
慢性炎症
继发性甲旁亢
艾滋病/HIV感染
丙肝病毒感染
肿瘤
血液系统疾病
糖尿病并发症
其他感染
一过性炎症
住院
铁缺乏
出血性疾病
营养不良
维生素缺乏
PRCA(单纯红细胞再障)
其他药物
透析间期体重增加治疗
制定
尤是是复杂的,整合多项疾病的治疗方案
治疗方案的执行
患者依从性
实验室管理
Hb靶目标范围过窄
透析不充分
透析用水纯度实践中的因素治疗肾性贫血的对策治疗肾性贫血的对策改善患者的全身状况
早期发现,及时治疗
个体化优化治疗
性别, 年龄, 种族, 其它合并症
治疗其它危险因素(如全身其它合并症)
合理使用促红细胞生成素
剂 量
途 径
频 率
维 持(靶目标范围),减少波动
更广泛使用静脉铁剂
探索新型治疗手段
治疗肾性贫血的对策治疗肾性贫血的对策SEC研究Goldsmith D et al. ASN Renal Week Philadelphia, 2005治疗剂量: 不同的促红细胞生成素所需剂量不同治疗肾性贫血的对策治疗肾性贫血的对策Data on file, F. Hoffmann-La Roche Ltd给药途径: Epoetin Beta 皮下注射较静脉注射所需剂量减少GAIN研究: 1573例患者观察12月比较两种给药途径的用量Kes et al. ASN Renal Week, Philadelphia 2005治疗肾性贫血的对策治疗肾性贫血的对策Choukroun et al. EDTA, Istanbul, 2005p<0.0001给药途径: 皮下注射 Epoetin Beta疼痛较轻null*治疗频率:每周一次治疗患者保持更好的Hb水平Hb 10-12g/dL患者百分比Rath T, Mactier RA, Weinreich T & Scherhag AW (2009). Curr Med Res Opin, 25(4); 961-970我们如何优化目前和将来的治疗?国际指南Hb治疗靶目标
推荐范围11-12g/dL*国际指南Hb治疗靶目标
推荐范围11-12g/dLERBP & KDOQI
2009年,ERBP同意KDOQI推荐的Hb治疗指南,Hb 靶目标窗口范围 11–12 g/dL (110–120 g/L)
随着TREAT研究结果的发表,ERBP贫血治疗工作组将贫血治疗范围定为“Hb of 11–12 g/dL ,不超过13 g/dL”
null*Hb的最佳区间RiskHb g/dL透析患者1年内Hb水平波动*透析患者1年内Hb水平波动70,000
60,000
50,000
40,000
30,000
20,000
10,000
0Q1 ‘00Q2 ‘00Q3 ‘00Q4 ‘003个月内平均Hb浓度 (g/dL)患者人数3439不同人群不同人群不同人群相同人群相同人群相同人群相同人群相同人群S相同人群维持水平 >12维持水平 <1111-12 g/dL75922053634445136940724948173019525Lacson et al. AJKD 2003;41:111-2424948Hb 波动的原因*Hb 波动的原因升高Hb水平的因素
EPO dose
静脉铁剂使用或剂量增加
住院患者出院
降低Hb水平的因素
or EPO 剂量
感染
铁剂治疗停止
收治入院Fishbane & Berns. Kidney Int 2005;68:1337-43Hb分布曲线右移的不利之处*Hb分布曲线右移的不利之处
潜在风险
心血管疾病患者潜在的血栓性并发症增高
非致死性心梗发生率增高
脑卒中发生率增高
心率失常、高血压风险增高
增加促红素剂量Besarab et al. NEJM 1998;339:584-90
Parfrey et al. JASN 2005;16:2180-9
FDA report 2001Hb 水平波动与死亡率*Hb 水平波动与死亡率HD患者Hb下降>0.8 g/dL ,死亡率增加。≥ +2.00≥ -2.00-1.99 to -1.50-1.49 to -0.80-0.79 to +0.79+0.80 to +1.49+1.50 to +1.99Hb 变化值 (g/dL)1.50.80.612全因死亡率Hb降低Hb升高unadjusted无改变case-mixcase-mix & MICS透析患者
(N=26,668) Regidor et al. JASN 2006;17:1181-91使肾性贫血患者Hb波动幅度最小*使肾性贫血患者Hb波动幅度最小尽量减少贫血治疗中方案变动
确定相同的治疗靶目标
理解EPO治疗贫血的药理学
突然减药可是骨髓造血细胞受到抑制,增加Hb水平波动
EPO治疗10-12周达到稳态,方可进行剂量调整
剂量调整不要超过10-25%,时间不要超过4-6周
铁剂不足,或治疗不同步,可促使生成反应减慢,或Hb波动幅度增大。
合并症存在削弱EPO的治疗效果HD-CKD患者铁治疗目标HD-CKD患者铁治疗目标循证医学证实
满足这三项
疗效更好
更显著升高Hb水平
更有效降低ESA剂量
铁剂用量更少
安全性证据尚欠充分血清铁蛋白>200ng/ml
血清TSAT>20%
CHr>29pg/细胞ND/PD-CKD患者铁治疗目标ND/PD-CKD患者铁治疗目标缺乏支持ND-CKD、PD-CKD患者治疗目标的循证医学证据
由于存在透析相关失血,HD-CKD患者治疗目标不适用于ND/PD-CKD患者
建议采用传统的铁剂治疗目标血清铁蛋白>100ng/ml
TSAT>20%HD-CKD患者补铁途径HD-CKD患者补铁途径对于HD-CKD患者
“最佳铁剂给药途径为静脉” --强证据HD-CKD 口服铁剂 VS. 安慰剂: 疗效相当HD-CKD 口服铁剂 VS. 安慰剂: 疗效相当三项RCT研究比较口服铁剂vs. 安慰剂治疗HD-CKD患者的疗效:
口服铁剂组的Hb水平未显著高于安慰剂组(P=NS)治疗后Hb水平g/dlHD-CKD 口服铁剂 VS. 安慰剂: 疗效相当HD-CKD 口服铁剂 VS. 安慰剂: 疗效相当三项RCT研究比较口服铁剂vs.安慰剂治疗HD-CKD患者的疗效:
口服铁剂组的ESA剂量未显著低于安慰剂组(P=NS)平均ESA剂量IU/kg/16wk平均ESA剂量IU/次**ESA剂量至少保持稳定达8周。HD-CKD:静脉铁剂疗效优于口服铁剂HD-CKD:静脉铁剂疗效优于口服铁剂静脉铁剂显著提高Hb水平治疗后Hb水平g/dl*差异均具有
统计学显著性***HD-CKD:静脉铁剂疗效优于口服铁剂HD-CKD:静脉铁剂疗效优于口服铁剂静脉铁剂显著降低ESA剂量平均ESA剂量IU/kg/16wk平均ESA剂量IU/次****差异均具有统计学显著性ND-CKD/PD-CKD患者补药途径ND-CKD/PD-CKD患者补药途径对于ND-CKD、PD-CKD患者
“静脉或者口服铁剂均可” 我们如何优化目前和将来的治疗?*我们如何优化目前和将来的治疗?管理好现有的患者
早期诊断贫血,并及时治疗
优化个体化治疗方案
性别、年龄、种族、合并症
去除其他危险因素
有效使用现有的红细胞刺激因子
足够剂量
使用的途径
使用频度
Hb水平的控制
更广泛使用静脉铁剂
研发新型治疗
和药物促进红细胞生成的新药物及新疗法*促进红细胞生成的新药物及新疗法EPO-mimetics
HIF stabilisers
C.E.R.A.
“Biosimilar” EPOs
SEP
EPO fusion protein
HCP inhibitors
GATA inhibitors
EPO gene therapy新型药物HematideTM *新型药物HematideTM 促红素类似肽
氨基酸序列与天然EPO不相关
与EPO有相似的功能和生物学活性
HematideTM EMP-1 聚乙二醇和二聚化产物
非蛋白质
不会与EPO产生交叉反应
少免疫原性
1月使用1次
目前在II期临床试验中
NH2-GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG-CONH2EMP-1HIF(hypoxia inducible-factor 低氧诱导因子)稳定剂*缺氧HIF刺激肾组织氧感受器HIF(hypoxia inducible-factor 低氧诱导因子)稳定剂HIF 稳定剂*HIF 稳定剂缺氧诱导促红细胞生成素生成
HIF 介导的机体对缺氧的反应
EPO 基因表达增加
铁代谢增加
血管生成
HIF 稳定剂选择性抑制HIF降解促进EPO生成
两个还在研发之中: FG-2216 和 FG-4592
口服激动剂:每周服用3次Wang et al. 2004C.E.R.A.:(Continuous Erythropoietin Receptor Activator )
持续性红细胞生成素受体激动剂*首个持续性红细胞生成素受体激动剂
化学合成C.E.R.A.:(Continuous Erythropoietin Receptor Activator )
持续性红细胞生成素受体激动剂分子量 ~60 000 道尔顿Macdougall et al. ASN 2003促红细胞生成的新的铁剂促红细胞生成的新的铁剂polysaecharide-coated iron oxide (Ferumoxytol)
寡糖铁(iron oligosaccharide)
含铁透析液(dialysate iron therapy)
Ferric pyrophosphateA Rastogi and AR Nissenson. KI, 2006, 70:suppl 104:s14-16
主要内容主要内容我国肾性贫血治疗的挑战
我国肾性贫血治疗的对策
小结
我国肾性贫血治疗的挑战 我国肾性贫血治疗的挑战
ESRD患者逐年增多
肾性贫血开始治疗时间过晚
达标率低
铁剂补充不足,静脉铁剂应用不广泛治疗肾性贫血的对策治疗肾性贫血的对策改善患者的全身状况
早期发现,及时治疗
个体化优化治疗
性别, 年龄, 种族, 其它合并症
治疗其它危险因素(如全身其它合并症)
合理使用促红细胞生成素
剂 量
途 径
频 率
维 持(靶目标范围),减少波动
更广泛使用静脉铁剂
探索新型治疗手段
谢 谢谢 谢刺激红细胞生成的新药-仿生性EPO刺激红细胞生成的新药-仿生性EPO持续促红细胞生成素受体激动剂
(Continuous erythropoiesis receptor activator, CERA)
促红细胞生成蛋白(Synthetic erythropoiesis protein, SEP)
EPO融合蛋白(EPO infusion protein)
血细胞生成磷酸酶抑制剂(Haematopoietic cell phosphotase inhibitors, HCPI)
低氧诱导因子稳定剂(Hypoxia-inducible factor stabilizers)
EPO 基因治疗(EPO gene therapy)
EPO拟似物(EPO-mimetics)A Rastogi and AR Nissenson. KI, 2006, 70:suppl 104:s14-16