分子靶向抗肿瘤药物研究进展

叁蓝!盎!Q垒垡遂坠Q盘坠垫翌!：!竺望：!竺 兰!! doi：10．3969／j．issn．1009—0002．2009．03．031 分子靶向抗肿瘤药物研究进展 李娟1一，李延团1，李晓明2，曹诚2 1．中国海洋大学医药学院，山东青岛266003；2．军事医学科学院生物工程研究所，北京100850 综 述 [摘要] 分子靶向抗肿瘤药物有独特的靶向抗肿瘤作用，在当前临床治疗中已发挥重要作用，并显示出良好的应用前景。 根据其分子的大小可将分子靶向抗肿瘤药物分为大分子单克隆抗体类和小分子化合物类，我们简要综述了这2类分子靶 向抗肿瘤药物的研究进展。 [关键词】分子靶向抗肿瘤药物；单克隆抗体；小分子化合物 [中图分类号]R979．1；R730[文献标识码]A [文章编号】 1009-0002(2009)03-0411-06 AdvancesonMolecularTargetedAnti-TumorDrugs LIJuanl乞LIYah—Tuanl，LIXiao—M／，谵2，CAOChe谚 1．OceanUniversityofChina，Qingdao266003；2．BeijingInstituteofBiotechnology，Bering100850；China [Abstract】Moleculartargetedanti-tumordrugspossessdistincteffectoftargetedanti—tumor,whichhaveplayedimpor- tantroleonrecentclinicaltherapyanddisplayedsatisfactorypmpect．Onthebasisofmolecularsize，moleculartargeted anti—tumordrugsconbedividedintomacmmolecularmonoclonalantibodyandmicromolecularcompound．Therecentad。 vancesonthetwokindsofmoleculartargetedanti-tumordrugswerereviewed． [Keywords】moleculartargetedanti-tumordrugs；monoclonalantibody；micromolecularcompound 恶性肿瘤对大众健康的威胁越来越严重。2008年4月23El 卫牛部公布的第三次会国居民死因调查显示，在我国城乡居民 死亡原因中，脑血管病和恶性肿瘤排在前两位。目前国内外已研 发的抗肿瘤药众多，临床常用的亦有80多种。但传统的化疗药 物都具有细胞毒性，在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对骨髓、消化 道、肝、肾等某些正常组织和细胞带来损害【㈦。随着分子生物学 技术的开展和从细胞受体与增殖调控的分子水平对肿瘤发病机 制认识的深入，分子靶向治疗已凭其特异性、针对性和有效性较 强，患者耐受性较好，而毒副反应相对于细胞毒药物较低等特 点，在肿瘤治疗中取得很大成功，逐步成为国内外肿瘤治疗领域 的热点。并成为将癌症变为“慢性病”的生力军。以细胞受体、关 键基冈和调控分子为靶点研制出的抗肿瘤化合物被称为抗肿瘤 分子靶向药物。它的目标是肿瘤细胞里属于某一蛋白家族的某 部分分子，或者是一个核苷酸片段，或者是一种基因产物。 根据药物分子的大小，可将分子靶向抗肿瘤药物分为大分 子单克隆抗体类和小分子化合物类。 1 抗肿瘤大分子单克隆抗体类 单抗靶向药物足利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定受体 特异性识别。从而把药物直接导向肿瘤细胞，提高药物的疗效， 降低药物对循环系统及其他部位的毒性。 根据其结构，抗肿瘤单克隆抗体类可以分为：①抗肿瘤单克 隆抗体药物。这类药物能结合到肿瘤细胞，通过直接的抗原一抗 体反应导致细胞死亡，如Rituximab、Trastuzumab、Alemtuzumab、 Cetuximab、Bevacizumab、Panitumumab。②抗肿瘤单克隆抗体偶联 物，又称免疫偶联物(immunoconjugate)，由单抗与“弹头”药物2 部分构成，用作弹头的物质主要有化学药物、毒素、放射性核素、 生物因子、基因、分化诱导剂、光敏剂、酶等，与单抗连接分别构 成化学免疫偶联、免疫毒素、放射免疫偶联物、酶结合单抗偶联 物、光敏剂结合单抗偶联物等，如Gemtuzumab、lbritumomab、Tosi- tumomab。 1997年以来，美国食品与药品管理署(FDA)已先后批准9 种抗体药物用于肿瘤治疗(表1)。 1．1 作用于细胞膜分化相关抗原的抗肿瘤单克隆抗体 细胞膜分化相关抗原(CD20、CD22、CD33、CD52、CDll7等) 是前B细胞向成熟淋巴细胞分化过程中表达的，与细胞的生长 和分化有关。 1．1．1 利妥昔单抗(Rituximab，Rituxan，商品名Mabthem，美罗 华)利妥昔单抗是一种针对CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗 体，是第一个被FDA批准用于临床治疗的单抗。CD20存在于 95％以上的B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)中。利妥昔单抗进入人 体后可与CD20特异性结合导致B细胞溶解，从而抑制B细胞 增殖，诱导成熟B细胞凋亡，但不影响原始B细胞。它能通过介 导抗体依赖的细胞毒性(ADCC)、补体依赖的细胞毒性(CDC)作 用和抗体与CD20分子结合引起的直接效应，抑制细胞生长、改 变细胞周期及以凋亡等方式杀死淋巴瘸细胞131。1997年，FDA批 准利妥西单抗用于治疗CD20阳性的惰性及侵袭性B细胞非霍 [收稿日期]2008—1l—03 [作者简介]乍娟(1984一)，女，硕十研究生 [通信作者)曹诚．(E-mail)caoc@nic．bmi．ac．cn 本文署名单位为共问第·单位 万方数据 412 生 物 技 术 通 讯一．1．一No．3LErll'ERS INBIOTECHNOLOGYVol20No3一一May．2⋯009一‘ ， 襄1丽藕琢——i矿 近年美国FDA批准上市的9个治疗肿瘤的单克隆抗体药物瓦F———嘶甄r——————葡茬————葡丽而 奇金淋巴瘤。单药治疗初治滤泡型非霍奇金淋巴瘤有效率达 73％，bcl—2阴转率高，可显著延长患者的无病生存时间，尤其是 bcl一2阴性患者嗍。多中心Ⅲ期临床试验中，166例复发的滤泡性 淋巴瘤病人总有效率为48％，其中完全有效(CR)率6％。疾病复 发时间为13个月，平均有效时间为11．8个月。在欧洲的一项针 对399例60-80岁侵袭性B细胞淋巴瘤患者的Ⅲ期随机治疗试 验中，与单用CHOP(cyclophosphamide+doxombicin+vincristine+ prednisone)化疗相比，利妥西单抗与CHOP联用的有效率、完全 缓解率、无事件生存、总生存均显著增加，且能克服bcl一2导致的 耐药嘲。 、 1．1．2替伊莫单抗(Ibfitumomab，Zevalin)替伊莫单抗由放射 性同位素9DY和鼠源性抗CD20单抗组成，是第一个放射性标记 的单克隆抗体，结合了单克隆抗体出色的靶阳性和放射性同位 素强大的放射治疗作用，因此可以最大程度地杀灭肿瘤细胞。 2002年被FDA批准用于治疗难治和复发NHL的治疗。与其他 放射性同位素相比，90Y放射纯B射线，具有更强的射线能量；同 时由于∞Y不产生．y射线，对医护人员及患者家属非常安全。临 床试验结果显示对侵袭性NHL的有效率为67％，对低度恶性 NHL的有效率为82％。与利妥西单抗比较，主要不良反应为4度 血小板减少，其发生率为10％。值得关注的是，对利妥西单抗耐 药的NHL，使用替伊莫单抗治疗仍然有效。临床试验表明，对滤 泡性NHL经利妥西单抗治疗失败后给予替伊莫单抗，有效率达 70％左右；另有随机对照研究显示，治疗复发低度恶性NHL，替 伊莫单抗的有效率和有效维持时间优于利妥昔单抗。 1．1．3托西莫单抗(Tositumomab，Bexxar)托西莫单抗是放射 性物质mI标记的抗CD20的鼠单克隆抗体，利用抗体将埘I带 至肿瘤细胞，从而利用131I杀死肿瘤细胞。2003年被FDA批准用 于治疗复发性和难治性滤泡型和低分化、变异性NHL。一个多中 心开放式的研究治疗了60例复发性低度恶性或转化性低度恶 性的NHL患者，总有效率为65％，30％的患者获得CR。以前接受 过2-3种治疗的患者用托西莫单抗后有90％的缓解率，而接受 过4种或更多种治疗的患者有53％的缓解率(B=o．01)。对利妥 昔单抗无效或在利妥昔单抗治疗后复发的患者，再用托西莫单 抗治疗也显示68％的有效率，平均疾病缓解时间是14．7个月，其 中30％达到完全缓解。Uu等也用托西莫单抗治疗29例复发的 恶性淋巴瘤患者，25例(86％)缓解，其中23例(79％)为完全缓 解，总体生存率(OS)和无进展生存率(PFS)分别为68％和42％。 1．1．4吉妥珠单抗(Gemtuzumab，Mylotarg)吉妥珠单抗是重组 人源化抗CD33单抗与细胞毒药物卡奇霉素的复合物，2000获 IDA批准上市。这是第一个与植物毒素结合的抗体药物，其作用 靶点是CD33，CD33表达于80％以上的急性髓性白血病(AML) 患者白血病细胞上(骨髓干细胞不表达)。注射后偶联物中的抗 体复合物可被靶细胞胞饮。在细胞内，卡奇霉素从偶联物上水解 游离，与DNA结合，使其双螺旋断裂，导致细胞死亡。目前这种 药物仅用于60岁以上的急性粒细胞性白血病患者，在治疗前患 者的白血病原始细胞计数少于30ooo／mL。 1．1．5 阿来珠单抗(Alemtuzumab，campath。坎帕斯)阿来珠单 抗是人源化、非结合型单抗，作用靶点为正常与异常B淋巴细胞 的CD52抗原。CD52广泛分布于正常的B淋巴细胞、T淋巴细 胞、单核细胞、巨噬细胞，以及B淋巴细胞瘤及T淋巴细胞瘤细 胞表面，在慢性淋巴细胞白血病细胞表面尤为丰富。阿来珠单抗 与带CD52的靶细胞结合后，通过宿主效应子的CDC、ADCC和 细胞凋亡等机制导致细胞死亡。阿来珠单抗作为一种作用机制 独特的单克隆抗体，对源于B和T细胞的各种恶性肿瘤有很好 的治疗作用。2001年FDA批准阿来珠单抗用于治疗烷化剂和氟 达拉宾无效的B细胞性慢性淋巴性白血病(CLL)。阿来珠单抗联 合其他药物、化疗等治疗肿瘤具有显著的效果。但还存在一些常 见并发症，如低血压、寒颤、发热、恶心、呕吐、气短、支气管痉挛、 皮疹、疲乏、呼吸困难、头痛、腹泻、感染等。 1．2作用于表皮生长因子受体的抗肿瘤单克隆抗体 表皮生长因子受体(EGFR)属受体型酪氨酸激酶，包括 ErbBl(EGFR，HER—1)、Erl)B2(HER一2／neu)、ErbB3(HER-3)和 ErbB4(HER--4)等4个成员161。约1／3的上皮性肿瘤中存在EGFR 的过度表达。EGFR的表达与细胞恶变，肿瘤的增殖、转移和血管 形成等相关，EGFR的高表达往往提示肿瘤患者愈后较差。因此， EGFR及其信号传递过程呵以作为抗肿瘤治疗的靶点。 1．2．1 曲妥珠单抗(Trastuzumab，Herceptin，赫赛汀)25％～30％ 的乳腺癌患者HER一2过度表达，这类患者的肿瘤恶性程度高， 复发和转移发生早，预后差，对某些化疗药物有抵抗，并且发现 HER一2过度表达与患者的无病生存和总的生存期有关f7l。曲妥珠 单抗为一种针对HER一2／neu的重组人源化IgG单克隆抗体，能 与HER一2／neu受体结合，干扰其自身磷酸化，抑制信号传导，从 而抑制肿瘤生长。1998年经FDA批准用于治疗HER一2／neu过 表达并对葱环类抗生素等耐药的转移性乳腺癌(MBC)的治疗， 2002年在我国上市。曲妥珠单抗的抗肿瘤作用不是直接通过细 胞毒性介导的，因此单独应用的临床反应有限。Stever等阎用曲妥 珠单抗单药治疗123例HER一2／neu阳性、葱环类抗生素和(或) 紫杉醇治疗失败的MBC患者，其总有效率为15％。中位生存期 8．4个月。曲妥珠单抗和化疗药物合用可以提高疗效，SMmon等[91 随机指定234例病人接受单独常规化疗，235例病人接受常规化 ：疗加曲妥珠单抗治疗。结果表明，化疗加曲妥珠单抗治疗与疾病 进展时间延长(中位数7．4个月比4．6个月，P方案

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