癌症治疗中药物相互作用

癌 治 帝J中药麟撩 锋蔫 鏊 ． i；ii：iii；ii ,ii：iiii；i；i,il；：!iii, 胡 胜，减爱华 (湖北省肿瘤医院，湖北武汉430079) Drug Interactions in Cancer Therapy HU Sb erig,ZANG Ai-huu 摘 要：细胞毒性抗螭药物具有很慢的毒性、复杂的药理学特征、狄窄的治疗范同以及陡峭的 削量一毒性反 曲线。⋯] 通常是几个药物联合应用，药物间的卡日互作用可能更明显 ，约物问 的相且作用n『以分为药物学 卜的、药代动力学和药效学上的 3个方而，一个化疗方窠巾可能 存存 f‘述多种形 的药物卡H互作J}{。文章对癌症治疗中的药物相互作用的进展作 ．综述 关键词：肿瘤治疗 ；药物：相 L作用 中图分类号：R730．53 文献标识码 ：A 文章编号：l004～0242(2006)01 0025—04 20％一30％药物剐作用是由药物问的相互作用 所致，而老年患者可达 80％；然而，在药物开发中往 往未受到相应的重视。 此在进入市场后．常发现 一 些新的药物问相 作用 ，导敛在使用上受到限 制，甚至退L1j市场 细胞毒性抗痛药物往往具有很强的毒性、复杂 的药 学特征、狭窄的治疗范同以及陡峭的刺量．毒 性反应曲线 ，同一患者的不同刚‘问药代动力学 (pharmacok i neties)和药效学 (pharmac0dvnamics)存 在明显不同，而 I：1 通常是几个药物联合应j}j，药物 间的相互作用町能更明 药物之问相互作用可以发牛在各种水平，若对 其认识不足，将会导致治疗过量或治疗不足。药物问 相互作用可以分为药物学上的 (pharmaceutica1)、药 代动力学和药效学上的 3个方而⋯．． 药物本身相互作用 药物木：身相互作 是指药物之 在物理或化 学性质上存在的作 。例如，硫醇类物质美司钠 (1llestla)加入到顺铂溶液后由于形成 nlesila．铂共价 化合物，导致顺铂失活_1l。?Jj丝裂霉素使州 5％葡萄 糖(pH=4～5)溶液配置时，会导敛丝裂霉素迅速降解 为无活性的 mitosen。而存低 pH值的溶液中，紫杉 醇 、鬼臼乙义甙(epip0d()phylJot0xins)(稀释后)、5一Fu 会形成沉淀。在临床中，I1 一2往往进行持续输注．输 收稿日期：2005—04 07；修回日期：2005—07—18 中国肿瘤2006年第 15巷第 l期 液装置由塑料注射器、聚乙烯导管和中心静脉置管 系统(聚安酯导管)组成。虽然药物快速通过上述装 置时，化学稳定性和生物活性不会改变，患者也不 存在毒副作用。但 药物以非常慢的速度进行输汴 时，f#I于输液中的吸附导致药物活忭基本上会完全 丢失。现在推荐的 IL．2稀释是 5％葡萄糖加 0．1％白蛋白以进行预防。 另外，药物赋型剂或包装材料也列 药代动力学 和药效学存在影响。如将阿霉素装入聚乙烯脂质 体，药物的心脏毒性明显减少，但电会H月显影响药 代动力学。脂质体包装的药物与游离的阿霉素卡【j 比，血浆浓度一时问曲线下面积(AUC)增加火约300 倍 ，清除减少 250倍 ，而分布容积增JJn 6O倍。刹量 限制性毒性也由普通阿霉素的骨髓抑制 、心脏毒性 变为聚乙烯脂质体阿霉素的手掌一脚底红肿性感觉 障碍【_j1。 然而顺铂 与脂质体的结合可以阻止药物有效 地达到治疗靶点，难以形成细胞毒性铂．DNA结合 物。聚乙烯脂质体结合的顺铂体内清除速度为 14ml／h~30ml／h，日』j显低于顺铂，而且存白细胞和肿 瘤细胞中铂一DNA结合物的浓度比使用同剂量的普 通顺铂的浓度低 10～100倍 ，提， 铂脂质体小适 合于临床应用。 当紫杉醇溶入聚氧乙烯蓖麻油 与乙醇(50／50． v／v)混合物中时，溶媒明显影响药物的药代动力学 特征。在实验中，小鼠分别静脉内给予 10mg／kg聚 氧乙烯蓖麻油一乙醇混合物溶解的紫杉醇 ．或者 25 维普资讯 http://www.cqvip.com Tween 80一乙醇溶解的紫杉醇，发现前者的AUC高 8倍。而清除速度和分布容积更低。这种差异可能由 于含紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油在血液中形成了胶 态微粒，阻止药物向组织分布。此机制也可能解释 临床研究中发现紫杉醇的药代动力学呈非线形状 态 特征。Millward等I 发现M霉素I一聚氧乙烯蓖麻 油紫杉醇联合应用时，后者可以明 增加阿霉素的 AUC和活性代谢产物 doxorubicinol，增加阿霉素心 脏毒副作月j。同样，聚乙烯脂质体结合的阿霉素(减 少心脏毒副作用)，与聚氧乙烯蓖麻油紫杉醇联合 也会增加心脏毒副作用。 2 药代动力学的相互作用 药代动力学的相 作用由 4个动力学部分组 成，即吸收、分布、代谢和清除。代谢酶或药物转运 蛋白通常参 此过程。 2．1 吸 收 6一巯基嘌呤与别嘌呤醇联合使用时，前者的口 服生物利用度明显提高。别嘌呤醇抑制肠道和肝脏 的黄嘌呤氧化酶(此酶将 6．巯基嘌呤转化为尤活性 的硫脲酸)．导致 6一巯基嘌呤的氧化分解通路被抑 制．减慢药物的清除速度，结果导致细胞毒性产物 二氢鸟嘌呤明显增多，出现明 副作用，如 目 髓抑 制、肝脏伤害，甚至会导致死亡。当必须联合用药 时．可考虑将 6一巯基嘌呤的剂昔减少 25％～30％。此 相互作用也发生于与咪唑硫嘌呤联用中。 13服化疗药物往往由于药物的生物利用度低 ， 变异大，妨碍 』，口服抗痛药物的开发删。肠道上皮的 药物转运蛋白和CYP同工酶(CYP3A4和 CYP3A5) 是主要影响药物有效吸收的障碍 这些蛋白主要存 在于细胞膜上，在正常组织中发挥屏障功能 ，如肠 道上皮、血 脑屏障、胎盘巾的内皮细胞。P．糖蛋白、 BCRP和 MRP在肠道上皮的细胞膜顶部 (1豳向肠 腔)存在高达，其功能 J‘能是阻止敏感而脆弱的 组织免受外源性毒物的影响。在敲除 Mdrla／lb P．糖 蛋白基因的小鼠，P．糖蛋白町以明显抑制几种口服 抗癌药物的吸收；基因敲除鼠u服紫杉醇的 AUC 是野生 鼠的 6倍 。P．糖 蛋 白抑 制剂伐 司朴 达 (valspodar1，elacridar和环孢素(ciclosporin)可明显阻 止 P．糖蛋白在肠道的功能l 7_，提高药物的生物利用 度．增加血浆浓度以达到治疗效果。Ciclosporin与u 服紫杉醇的Ⅱ期临床实验发现，联合用药存肺癌和 胃癌中具有临床效果。 多州他赛(Dt)cetaxe1)是弱的 P．糖蛋白底物，其 26 有限的口服生物利用度主要是由于肠道和肝脏中 CYP3A4调节的首过代谢导致。当口服多西他赛与 CYP3A4抑制剂 ritonavir(利托那韦，抗病毒药 ，对 P 一糖蛋白抑制较弱)联合应用时，多西他赛的血浆药 物浓度提高50倍【81。 拓朴替康(topotecan)难以口服也是由于生物利 用度变异较大(30％ 44％)，使用最大耐受量时与标 准的静脉注射方法相比，中性粒细胞减少的可能性 更大 Maliepaard等的研究发现，拓朴替康 与BCRP 仔在高亲合力；在 BCRP过表达细胞中可以减少拓 朴替康的，l卜物利用度。在临床研究中，患者接受口 服 1．0mg／m 拓朴替康与 elacridar (BCRP抑制剂) lg联合应用，口服的生物利用度从 40％明显上升至 97．1％，个体间的变异也从 17％减少到 1 1％_9J。 几个对 P一糖蛋白抑制剂逆转 MDR的研究巾， 发现 valspodar与阿霉素联合应用可明显提高阿霉 索的 AUC和其代谢产物(doxorubicino1)的浓度；但 结果尚未在临床中得到证实。 2．2 分 布 使用脂质体的载体对药物进行包装可以明显 减少药物的分布容积。对于阿霉素，包装后可以改 变其毒副作用。 抗癌药物也可以与多种血液成分结合 ，如白蛋 白、 l一酸糖蛋白、脂蛋白、免疫球蛋白和红细胞。未 结合的药物被认为足具有乍物活性的部分，可以离 开循环系统达到治疗组织靶点。然而，由于血液中 游离药物向低浓度部位的置换不仅使药物向靶组 织移动，也会导致肾脏排j}1增加，所以难以评估药 效学的影响 细胞毒性药物具有很高的蛋白结合能 力，如紫杉醇和 vp．16，可能与其他蛋白结合药物如 华法林(warfarin)存在潜在的相互作用。 2_3 代 谢 肝脏CYP系统是药物代谢的主要位置，也是药 物相互作用发生的位置。对于13服药物，消化道壁 的CYP3A也口『能是主要的药物．药物，药物．夕 源物 质相互作用 的渊节因素之一 。很多抗癌药物南 CYP3A4系统清除，因此，抗癌药物之『白J，与非细胞 毒性药物之间，只要通过相同的CYP系统，均存在 药物间相互作用。所以细胞毒药物(CTX，异环磷酰 胺和紫杉醇类)，与其他 CYP3A4代谢药物联合，如 笨二氮茧类、抗真菌药、HIV蛋白酶抑制剂、抗组胺 药、免疫抑制剂和抗惊厥药物，存在明显危险性。 CTX 足前 体 药物 ，在 体 『^J巾 CYP2B6和 CYP3A4代谢形成 4．羟基 CTX才具有细胞毒活性。 CTX与噻替派高剂量联合时，噻替派抑制 CTX向4 ．羟基 CTX转化 ，降低4．羟基CTX的药物浓度 。 中国肿瘤 2006年第l5卷第1期 维普资讯 http://www.cqvip.com 阿霉素和 春碱由CYP2D6代谢。 与选择性 5．羟色胺再摄取抑制剂、二环类抗抑郁药、抗心律失 常药物合用 能发生相互作用。已报道 2例急性淋 巴母细胞白血病患者中，长春新碱与依曲康挫联合 时 现严重的神经副作用⋯I 除了同时给药外．序贯给药也会影响药代动力相 互作州。在I期实验巾．紫杉醇(1 10rag／m2~200 mg／m ) 和顺铂 (50mg／m~~75mg／m )逐渐增加剂量和序贯给 药．紫杉醇在顺铂之后将出现明显的骨髓抑制。这是 由于顺铀影响参与紫杉醇代谢的CYP酶．导致紫杉 醇的清除减少25％ 大多数 CYP同工酶口f以由皮质醇和抗惊厥药 物诱导。抗惊厥药物可以改变抗癌药物拓朴替康的 药代动力学。地塞米松预处理的大鼠会减轻或消除 抗癌药物 trabectedin导致的肝脏组织学改变和生 化表现， 为地塞米松存提前使用时，能诱导 CYP 同工酶。地塞米松在trabeetedin使用24h前给药有 效，但同时给药无保护作用 I 地塞米松有多种药理 学作用，但与其他药物相 作用的机制和临床意义 仍需要进一步研究．． 自身诱导是指某些药物可以诱导自身的代谢 酶，如 0xazaphosphorine和噻替派，因此被认为是单 药 的 相 互 作 用 。 然 而 ， 当 噻 替 派 与 CTX (oxaz印h0sph0riTle的一种)联合使用时，噻替派抑制 CTX向4．羟基CTX转化，导致药理作用复杂化ll3l。 口服抗凝药物与抗癌药物联合应用时也存在 相互作用，如华法林(warfarin)与5一Fu，卡培他滨，紫 杉醇，异环磷酰胺．nlesna，Vp．16和 铂。即使小剂 量(1 rng／d)华法林以预防导管 导致的血栓彤成时， 也会导致出血危险性I I，尤其是患者使 EI_j 5．Fu、亚 叶酸和奥沙利铂。新的磺胺类抗痛药物 indisula rT1 抑制 CYP2C9(香豆酸类药物的主要代谢酶)，导致 香 酸类药物具有更高的AUC值和危险性。因此， 抗凝药物与化疗联合时应该密切监洲患者的血液 凝固参数，． 在 同本，I5个患有单纯疱疹的癌症患者死于口 服tegafur和抗病毒药 sorivudine(奈利丈定)联合应 用。患者存在明显 5．Fu过量的典型症状，如腹泻、 黏膜炎、白细胞减少、血小板减少。对大鼠的药理学 研究发现， 浆、骨髓 、肝脏和小肠均有较高的 5．Fu 浓度．所有动物均在 10天内死亡 ．单独接受 tegafur 或sorivudine的大鼠能成活2O天后，未见明显毒性 症状。进一步研究发现_l5I，sorivudine在肠道转化为 (E)．5．(2．bromoviny1)尿嘧啶，不可逆地抑制__氢嘧 啶脱氢酶的作，【=fj，此酶为 5．Fu代谢的关键酶。 中国肿瘤2006年第l5卷第1期 2_4 清 除 大多数抗癌药物是通过代谢清除。而铂类化合 物和 MTX主要由肾脏的肾小球滤过和肾小管分 泌，闪此药物间的相互作用可能导致肾脏的损伤 丙磺舒、水杨酸 、甲氧苄啶和 sulphameth0xazol可以 增加 MTX的血浆浓度达到毒性水平 NSAID与 MTX和JI／~~n联合时会导致敏命的毒性。低剂量的 MTX(15rag，l周／次)与泮托拉唑(20mg／d)联合使用 时，有患者出现严重的肌痛和骨痛【l6l 当泮托拉唑被 雷尼替丁替代后 ，此症状会消失 ；但重新使用泮托 拉哗后症状又会 现。这是由于血浆 7．羟基 MTX 浓度增加 70％。虽然 4个研究提示苯并咪唑类药 物 ，如泮托拉唑，十扰 BCRP和 MRP2调节的 MTX 转运 ，但具体机制尚不清楚。顺铂会改变锂盐和 topotecan肾脏的清除率，而增加毒性，如骨髓抑制等。 3 药效学相互作用 药代动力学相互作用不一定有重要的临床意 义，但两个不存在药代动力学相互作用的药物，能够 以相加、协同或拮抗的方式在药效学上存在相互作 用(毒性或抗肿瘤作川)。如 DDP和吉西他宾，DDP 与拓朴替康联合存在协同细胞毒作用 ，同样，结肠 癌患者中，5一Fu与 leucovorin联合比单独使用 5．Fu 具有更高的治疗反应率，提示5．Fu的细胞毒作用可 以徽 leucovorin进行生物化学修饰。原L太J是 5一Fu一29 脱氧嘧啶单磷酸 、N5，NIO．methvlenetetrahvdr(】f0late 和胸苷酸合成酶 者形成复合物 (此复合物抑制 I)NA合成 )，使用 leucowmn可 以增加 N5。N10． methvlenetetrahvdrof0late的细胞内浓度，增加复合物 的稳定性，提高 5．Fu的疗效。 值得提出的是，一个化疗方案中，可能存在上 述多种形式的药物相互作用。如卡铂与紫杉醇联合 治疗肺癌患者，不仅含有卡铂和紫杉醇，还包括 25ml乙醇，25ml聚氧乙烯蓖麻油，为了预防过敏反 鹰 ，使用地塞米松 、氯马斯汀(clemastine，抗组胺 药)、西米替丁以及使用格拉司琼作为止吐剂，其各 种药物相互作用见表 0TC(over the counter)，如维乍素 NSAID、替代 (草药)医学、营养支持和食物当与化疗联合时的危 险性也是关注的内容之一。然而，对于这种相互作 用的危险性的认识不足．常会导致患者和医生可能 面临突然的、难以预料的严重毒副作用。大剂量维 索 C与大剂量 MTX联用时，会导致急性。 功能 不全。由于MTX的代谢产物7．羟MTX，是非水溶 27 维普资讯 http://www.cqvip.com 表 l 卡铂和紫杉醇方案潜在的药物学、药代动力学和药效学相互作用 药。 物 剂煅 作 用 性，在低 pH条件下进入肾小管 ，导致 MTX不能从 肾脏排除，出现致死性毒副作用。St John’s Wort(圣 约翰草，也称为 Hypericum perforatum．贯叶连翘)Ds]， 一 种常见的草药成分．作为抗抑郁药物 Math@sen 等发现 5个不同类型的癌症患者接受静脉内 350／ (mg-m )的伊立替康，与 St John’s Weft(900mg，l天 1次u服，共 18天)联合或不联合，在 St John’s Wort组 ，伊立蒋康的活性产物 SN一38浓度降低 42％，而在非 St John’s Wort组有堕严重的骨髓抑 制作用．提示伊立替康不应与St John’s Wort联合 使用。St Johrt’s Wort的提取物可以诱导肝药酶和 P一 糖蛋白，与其他药物存在相互作朋 。如抗病毒药物 nevirapine(奈韦拉平)。 4 展 望 为了获得最大的治疗效果，需要收集更多的关 于药物问相互作用的临床和理论 的资料。新的研 究技术在此方面已经发挥 大作州．如表达人类药 物代谢酶的转基L大J小鼠作为研究药物间相互作用 的模型．计算机辅助分析进行定量和定性预计药物 问相互作用[1【1 参考文献： 【2] Lam MSH，lgnoffo RJ．A guide to clinically relevant drug interactions in oneoh)gy[J]．J Oncol Pharm Pratt，2003，9 f21：45—85． Verschraagen M。Kedde MA。Hausheer FH。et a1．The chemical reactivity 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