中药归经与肿瘤靶向治疗

现代 中西医结合杂志 Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2009 Sep，18(26) 外伤程度和医院条件选择。研究明，保留脾脏要达到正常 的免疫功能，必须具备 3个条件：一是保留的脾脏应具有正常 的组织结构；二是有充分的血液供应；三是体积不低于原体积 的三分之一。因此 ，应该首选 修补 ，其 次为部 分切 除，实 在不 行再考虑全部切除后进行移植。如存在副牌，则可较从容地 切除完全破碎的脾脏。手术方式：①缝合修补术。对裂口小， 未伤及大血管的I、Ⅱ级脾脏破裂可行修补术，修补后创面外 涂生物蛋白胶 ，并连续观察 30 rain无活动性渗血后可以关 腹。②脾脏部分切除术。适用于Ⅱ级、部分Ⅲ级脾脏破裂、脾 脏部分破裂严重、部分非常完整和血运良好者，在损伤部分和 正常组织间显现明显分界限。1923年 Volkmann等研究 了脾 脏的解剖结构 ，认为有施行脾部分切除的可能性。大部分开 放的血管在段问几无联系。脾动脉是终末动脉，如果在脾门 结扎脾动脉主干的一个分支 ，则可引起相应脾脏的梗死，其余 的脾组织仍活。但临床实践中并不强调段间血管的界限，为 了更多地保留健康的脾脏组织，不规则的脾部分切除仍然是 安全的。脾脏和肝脏相似，可以分叶、段，并有相对固定的动 脉分布。脾动脉在脾门部多分上、下 2支 ，部分可分为 3支以 上。可根据动脉分布进行规则的切除 ，包 括上 、下部切除或节 段性脾脏切除。用 电刀或超声刀切除损伤部分并仔细止血 后，用可吸收线行间断或连续缝合断面，外涂生物蛋白胶，最 后用大网膜覆盖断面。③ 术中脾动脉结扎 。当脾脏多处散在 破裂，经修补后无法做到完全控制出血时 ，可以用可吸收线结 扎脾动脉，待脾损伤愈合后脾动脉还有再通的机会。但结扎 脾动脉时最好保 留胃短动脉和脾结肠系膜及其 胃网膜左动 脉，以保证足够的血运。1985年，在全国腹部闭合性损伤座 谈会上有报道用脾动脉结扎治愈脾外伤 3O余例，未发生不 良 后果。④自体脾移植术。应该说，经过努力后大约接近半数 的脾脏能被成功保留，但还有相 当一部分患者因实在无法控 制出血，或血源不足和患者情况非常紧急，不允许耗费时间修 补，而不得不进行了脾切除。这时只有采用 自体脾组织移植。 笔者常采用的方法是将脾组织切成 1 em×1 cm×0．5 em大 小 ，用 止血钳在大网膜和 胃结肠韧带的前 、后层之间分离出小 腔隙，将制备好的脾组织插入小室内。⑤其他保脾术。如腹 腔镜下的脾修补术和脾组织移植 、超选择性脾动脉造影和栓 塞等可根据条件选用。 [ 参 考 文 献 ] [1] 张玉亲，马宏敏，蔡志民，等． 保留术后疗效观察的研究[J] 48l 检测血清促吞嗜素浓度应用于脾 中华外科杂志，1996，34(8)：479～ [2] 崔东旭，裴庆双，韩秀，等．微波凝固技术在脾外伤保脾手术中 的应用[J]．普外l临床，1995，10(4)：228—229 [3] 章安民．脾部分切除术治疗外伤性脾破裂 36例[J]．普外 临床 ，1995，10(6)：322 [4] 孙家邦，康骅，贾建国，等．闭合性腹部损伤脾破裂非手术治疗 的探讨[J]．中华普通外科杂志，1998，13(4)：243—244 [5] 阎波，包炎毅，卢爱国，等．原位包裹脾修补术治疗脾外伤 10例 [J] 中华外科杂志，1999，37(3)：191 [6] 刘广庆，张兆杰，刘令锁，等．大网膜网罩在保脾术 16例中的应 用体会[J]．中华普通外科杂志，1999，14(4)：296 [7] 李义坤，鲁双喜，万有贵，等．捆绑止血法治疗脾外伤 23例体会 [J]．中华普通外科杂志，2000，15(3)：164 [8] 王晨光，吴一丹，娄熙彬，等．Ⅲ级以上脾破裂保脾的综合手术 治疗[J]．中华普通外科杂志，2000，15(8)：500 [9] 姚学杰，高振鹏，刘玉翠，等．脾切除发生溃疡性结肠炎病因机 理探讨[J]．普外临床，1995，10(4)：199 [10]王一镗．急诊外科学[M]．北京：学苑出版社，2000：729 [1 1]King H，Sehumaker HB Jr．Susceptibility to infection after splenee— tomy performed in infoncy[J]．Ann Surg，1952，136(2)：239— 242 [收稿日期] 2009—06—01 中药归经与肿瘤靶向治疗 王 刚 ，叶光华 (1．海军后勤部卫生部 ，北京 100841；2．海军北京香山干休所卫生所 ，j 京 100093) [关键词] 归经；肿瘤；靶向治疗；中医药 [中图分类号] R730．52 [文献码] A 目前，肿瘤传统治疗的三大手段仍然是外科手术、放射治 疗和化学治疗，但疗效尚欠理想。随着生物技术在医学领域 的快速发展和从细胞分子水平对肿瘤发病机制认识的不断深 入，探索新的治疗方法是提高恶性肿瘤治疗水平的重要途径， 靶向治疗已经成为一种新的治疗方法。所谓“靶向治疗”⋯， 就是药物有针对性地瞄准预期的靶位，而不伤及其他正常细 胞、组织或器官。靶向治疗分器官靶向、细胞靶向和分子靶向 3种。其中，分子靶向治疗成为抗肿瘤研究的热点 ，是肿瘤治 [文章编号] 1008—8849(2009)26—3257—04 疗中最有前景的之一。中医药学是我国传统文化的精 髓 ，中药的归经理论与分子靶向治疗有着相似和相同的特点。 有专家预言，中医肿瘤靶向给药是中药现代化的必经之路，也 是肿瘤靶向治疗的新方向。 1 传统中药归经的概念 归经是中药药性理论的重要组成部分，表示药物的作用 部位。经即脏腑经络，归经就是药物对机体不同部位的选择 作用。药物进入体内后 ，并非对所有脏腑或经络都发生同等 现代中西医结合杂志 Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2009 Sep，18(26) 强度的作用，大多数药物在适当剂量时，只对某些脏腑经络发 生明显作用，而对其他脏腑经络则作用很小或无明显影响。 2 中药归经(引经)的理论依据 2．1 脏腑经络学说 中医认为药物的治疗作用是通过其对 脏腑经络生理功能和病理变化的影响和改变而被认识的。将 药物的功效与脏 腑经络密切结合起来是归经 的认识来源 。 2．2 六经辨证和卫气营血辨证 六经辨证和卫气营血辨证 是中医辨证理论的重要组成部分，也一度成为中医归经的理 论依据之一。如 治疗 太 阳病 的主要归 膀胱经 ，治疗少 阳病 的 主要归胆经 ；犀角“清心肝 血分 实热 ”而主归心 、肝经等 。 2．3 药物特性 药物的形色气味作为药物归经的依据之一。 《内经》云“阳为气，阴为味”；“辛甘发散为阳，酸苦涌泄为阴”； “白当肺 辛 ，赤 当心苦 ，青 当肝酸 ，黄当脾 甘 ，黑 当肾咸”；“酸先 入肝 ，苦先人心 ，甘先人脾 ，辛先入肺 ，咸 先入肾”等。汪昂云 ： 有因形相似者，如连翘似心而人心；有 因性而相从者，如属木 者人肝 ；有因气相 求者 ，如气香人脾等。但这种依 附于形 、色 、 气、味等论述药物选择性定向、定位具有较大片面性。 2．4 药物疗效 药物归于何脏何腑或何经，由其实际效用来 确定。归经实际上是指疗效所在。徐灵胎言“因其能治何经 之病 ，后人即指为何经之药 ”；“凡 药性有 专长 ，此 在可解不 可 解之 间 ，虽圣人亦必试验”。如苍术辛苦温 ，能燥湿健脾 ，治疗 湿阻中焦证，即言其归脾胃经。一般来说，药物作用单纯、疗 效比较局限的，则归一经；作用复杂，适用范围较广泛的，则归 多经。如莲子心苦寒，功专清心火，可以治疗心火亢盛、烦躁 口疮，或热陷心包、神昏谵语 ，故只归心经。干姜辛热能回阳 复脉、温中散寒、温肺化饮，可以治疗亡阳厥逆、脾胃虚寒及寒 饮咳喘等证 ，故 归心脾 胃和肺经 。 3 中药归经(引经 )的现代研究 3．1 归经与中药有效成分在体内分布 陆光伟L2j对 23种药 物的有效成分在体内分布与其归经关系进行比较，发现丹参、 鱼腥 草等 14味中药归经所属 的脏腑与 活性 成分最多 的脏腑 基本一致者占61％，大致相符者占26％，认为中药有效成分 在体 内的分布是归经 的重要依据 ，有效 成分 的选 择性作用 是 中药归经的基础。贲长恩等_3]应用放射 自显影技术，观察到 川芎嗪的标记物主要分布在动物的肝脏和胆囊，与文献记载 川芎归肝 、胆经相符 。另有学者从中草药有效期成分 的量效 、 构效、分布等与归经的关系进行了分析，得出了相同的结论。 3．2 归经与中药微量元素在体内的分布 柴立L4 认为中药 的归经是以中药中的微量元素在体内的迁移、选择性富集及 微量元素络合物对疾病部位的特异亲合运动为其基础的。朱 梅年等_5 J对常用的 14味补肾中药进行了微量元素的系统分 析 ，认为微量元素 Zn、Mn是归肾经的物质基础 ，如枸杞 子 、巴 戟天、肉苁蓉、菟丝子、熟地等均含有较高的 Zn、Mn结合物。 徐经采等 6 发现明目类药富含 Zn、Mn、Fe等微量元素，其含 量与眼组织中微量元素的浓度呈正相关。 3．3 归经与药理作用研究 药物的临床疗效是归经理论的 基础，而临床效应的来源就是药物的药理作用。因此，中药的 药理作用同归经之间存在着相关性。李仪奎_7 J对 429味中药 按药理活性分组，统计了各组的归经频数，发现中药的归经与 其药理作用存在相关性 ，如天麻 、白花蛇舌草等 22味抗惊厥 中药均人肝经 ；大黄 、番泻叶等 18味泻下药均人大肠 经 ；其他 如止血药入肝经、化痰止咳平喘药人肺经、利尿药入膀胱经 等 ；这与 中医书籍记载完 全一致 。高其 铭l8 J认 为当归具有 作用于血液循环系统、子宫平滑肌和机体免疫功能的药理作 用，与其归心、肝 、脾经有关；红花人心、肝经与其对血液循环 系统和子宫的作 用有关 。 3．4 归经与受体学说 受体主要是细胞膜或细胞内的大分 子化合物 ，它对生物活性物 质具有识 别能力并 可与之选择 性 结合。机体不同部位可能存在不同的受体，即使分布广泛的 同一受体，也可因组织上的亚型不同而产生不同的效应。药 物与受体结合，传递生物信号引起一系列生理、生化效应，即 药理作用 。叶显纯_1 0_认 为归经 与受体学 说对 于强调药 物对 人体特殊选择作用方面是一致的，如槟榔人心、胃经，在药理 上槟榔使心脏搏动变慢 ，胃肠蠕动加快 ；从受体理论上来说， 槟榔含有乙酰胆碱，为心脏受体接受产生抑制作用，为胃肠受 体接受产生兴奋作用。李殊响⋯J认为动物细胞膜上的“半夏 蛋白”是一种“中药受体”，并认为中药的双向调节与受体蛋白 的可变性有关，如黄芪有可升可降、能利能止，便难则畅、便泻 则止等作用。王海东l12]认为中药之所以起作用是来 自于某 种(某些 )有效化 学成分 的结构 、构象符合 了某种受体的要求 ， 从而与之结合产生作用。中药归经是从药物的角度来说明， 受体学说是从机体的角度来说明，其目标是一致的。 3．5 归经与中药对环核苷酸影响 cAMP、cGMP在机体各 组织中普遍存在，是细胞内调节代谢的重要物质，两者比例若 发生改变，则会引起机体功能失调导致疾病发生，这与中医的 阴阳学说非常相似。王树荣等_1 ]发现许多中药通过调节体 内环核苷酸起作用，他选用五味子、鱼腥草、汉防己水煎剂分 别给大 白鼠灌 胃，用放射免 疫法测定动 物脑 、肺 、心 、肝 、脾等 组织 中 cAMP、cGMP的含量 ，发 现各组织 cAMP、cGMP含量 以及 cAMP／cGMP比值的变化与各药物归经有关 。 4 中医归经 (引经 )理论在 肿瘤 靶向给药 中的应用 肿瘤临床治疗发展的最大障碍在于目前的治疗缺乏明确 的靶 向性 ，特别是化疗药 物治疗 ，往往在抑 制癌细胞 的 同时 ， 给机体正常组织造成了巨大的伤害。随着肿瘤治疗观的改 变，肿瘤患者的生活质量已成为衡量肿瘤疗效的关键。这一 改变使靶向治疗概念成为肿瘤临床研究新的方向发展。其中 肿瘤药物靶向研究与中医归经(引经)理论有着密切联系。 4．1 利用中药引经作用，强化化疗药物的靶向性 引经是归 经与配伍的结合，是归经理论的进一步发展。吴鞠通在《医医 病书》中言：“药之有引经，如人之不识路径者用向导也。”上述 理论与现代肿瘤靶向制剂研究观点极为相似。现代药理研究 也为这种相似观点提供了现代依据 。典型实验是心经引经药 冰片的研究。冰片味辛、苦、微寒 ，归心、脾 、肺经。《本草纲 目》记载 ：冰片具有“通诸窍，散郁火”之功，为心经引经药。现 现代 中西医结合杂志 Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2009 Sep，18(26) 代药理证实，冰片可增强顺铂、川芎、利福平等多种药物在脑 内的浓度，从实验证实了冰片的靶向增强作用。肿瘤临床研 究中，如果将归经理论应用于肿瘤靶向研究中，合理地将中药 引经药物与化疗药物有机结合，将直接增强治疗药物在靶器 官的浓聚，大大降低不良反应，增加治疗效果。 4．2 根据中药归经(引经)理论，科学选择肿瘤用药 目前 ， 临床中有许多中药抗癌制剂，但应用时普遍存在着盲 目性，影 响了临床疗效。提高这些药物的疗效 ，如何发挥中药制剂与 化疗或放疗的协同作用 ，是 中医药抗肿瘤临床研究的关键。 中药制剂无论是单药成分还是复方成分，均存在着主药，这些 主药的归经决定了制剂的作用靶点，所以根据中医归经引经 理论和辨证论治原则，结合现代肿瘤多靶向治疗观点，就可以 合理选择中药抗癌制剂，达到理想的治疗效果。当前，研究中 医药对肿瘤的影响主要是中药抗肿瘤血管生成研究，诱导细 胞凋亡 ，抑制端粒 酶活性等研究 。 4．2．1 抑制肿瘤血管生成 人参皂苷 R 是人参根浸出液 中的一种有效活性成分，综合动物实验提示 ，Rg3能明显抑制 肿瘤的血管生成，降低肿瘤内微血管密度(MVD)，从而抑制 肿瘤的转移_1 。康莱特注射液是从中药薏苡仁中提取的 活性物质 ，李大鹏 ’¨]通过实验发现康莱 特能明显抑制肿瘤 新 生血管生成 ，加快血管进入衰退期。川芎嗪是中药川芎的主 要成分 ，陈刚等_1 8J实验发现川芎嗪能降低肿瘤微血管密度， 抑制肿瘤细胞 VEGF的表达。徐振哗等_1 9_临床研究发现肺 岩宁可以控制晚期原发性非小细胞肺癌的肿瘤病灶，减少转 移发生，这种作用可能与其降低血清 VEGF水平有关。 4．2．2 诱导细胞凋亡 细胞凋亡是由于机体内、外环境变化 或死亡信号触发，在基因调控下引起细胞主动死亡的过程。 肿瘤不仅是细胞增殖和分化异常的疾病 ，也是细胞凋亡异常 的疾病。研究证实，中药可在不同程度上诱导肿瘤细胞凋亡。 榄香烯是莪术中的主要成分，其可以阻滞宫颈癌 HeLa细胞 在 G2／M 期 降低 HeLa细胞分裂 能力 ，抑制 其增殖 ，并且 随剂 量增大到一定阈值，可发挥强烈的抗肿瘤作用 2¨。。。姜黄素是 从中药姜黄中提取出来的有效成分，陈宏等_2l_发现用姜黄素 20“mol／L处 理 24 h肿 瘤 细 胞 即 可 发 生 凋 亡 ，凋 亡 率 达 32．6％。孙宏丹等_20 J研究证实，复方中药(由黄芪、党参、当 归 、丹参 、白花 蛇 舌草 以及 雄 黄 、田三七 粉 等组 成 )能 诱 导 Burkitt’S淋 巴瘤细胞株 Raja细胞凋亡 。 4．2．3 抑 制端粒酶 活性 端 粒酶 是一种 RNA 逆转 录酶 ，是 由 RNA和蛋 白质组 成 的一 种核 糖核 蛋 白复 合物 ，存在 于 干 细胞、精原细胞和绝大多数恶性肿瘤细胞 中。端粒酶可使细 胞具有无限增殖性。Kim等l2 3_通过实验发现肿瘤组织中端 粒酶活性表达呈阳性，而正常组织中端粒酶活性表达呈阴性。 因此抑制端粒酶活性成为治疗肿瘤的一个靶点。益气解毒片 为复方黄连制剂，是治疗鼻咽癌癌前病变和鼻咽癌高危者的 方药。实验证实该药可使鼻咽癌细胞(HNE1)端粒酶的活性 下降为阴性，同时端粒酶 RNA亦为阴性_2 。苦参碱是中药 苦参抗肿瘤的主要活性成分之一，可以下调肝癌细胞端粒酶 逆转录酶(hTERT)启动子的表达[ 。宋利琼等[ ]通过动物 实验证实莪术油可明显抑制宫颈癌细胞的端粒酶活性和诱导 肿瘤 细胞 凋亡 。 5 结 语 随着研究的不断深入，恶性肿瘤的治疗已由最初的细胞 毒性药物过渡到分子靶向调节治疗。但是，大多数恶性肿瘤 都是多靶点多环节的调节过程，单一的阻断一个受体或一条 信号通路来治疗恶性肿瘤是不客观的。中医药抗肿瘤研究已 经取得了一定成就，单味中药和中药复方具有多种有效成分， 奠定了中药多靶点、多环节、多部位效应的物质基础；而中药 的多性味、多归经和中药分子的多样性则显示了传统中药多 靶点效应的固有特性。目前对于中药抗肿瘤的靶向研究大多 为单体研究，由于中药复方成分复杂 ，对其多靶点追踪还是一 个难。多味中药的不同组合及一味药在多个方剂中抗肿瘤 作用机制尚未能阐明。在中医理论指导下，结合分子生物学 现代技术 ，深入研究恶性肿瘤中医药多靶点联合治疗的机制， 将有希 望成 为肿 瘤治疗 和抗 复发 、转移 的重要手段 。 [ 参 考 文 献 】 [1] 李岩，马洁．肿瘤分子靶向治疗学[M]．北京：人民卫生出版社， 2007：1 [2] 陆光伟．中药归经及其成分在体内的分布[J]．中成药研究， 1984(5)：38～39 [3] 贲长恩，郭顺根．中药归经理论研究述评[J]．北京中医药大学 学报，1999，22(2)：3—4 [4] 柴立．从微量元素及其配位化合物对组织器官的富集、亲合探 讨“归经”实质[J]．微量元素与健康研究 ，1984，1(4)：26—28 [5] 朱梅年，柴立．试论中医”肾”的物质基础 一有关微量元素锌、锰 的探讨[J]．中医杂志，1983，24(5)：66—68 [6] 徐经采，朱梅年．明目中药的归经与微量元素的关系[J]．微量 元素与健康研究，1987，4(2)：23—28 [7] 李仪奎．中药药理和归经关系的统计分析[J]．中药通报，1988， 13(7)：48—50 [8] 高其铭．当归的药理研究与其归经功效关系的探讨[J]．中成药 研究 ，1985(5)：32—35 [9] 高其铭．红花的药理研究与其归经功效关系的探讨[J]．中成药 研究 。1983(12)：33—35 [10]叶显纯．论“归经”[J]．山东中医药大学学报，1980，4(4)：11— 13 ． [11]李殊响．中药药理新探 一关于中药作用机理的假说[J]．医学与 哲学，1989(4)：28—31 [12]王海东．中药归经理论研究现状及受体学说关系的论证[J]．浙 江 中医杂志 ，2001．36(8)：323 [13]王树荣，孙冰，丁国明．中药归经的实验研究[J]．中国中药杂 志 ，1994，19(8)：500—503 [14]何芳，曾文铤，朱科伦．人参皂甙 Rg3抑制肝癌移植瘤新血管形 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，从四五十年代起 国内外学者进行 了广泛的家系分析，涉及多因素遗传，多数呈常染色体遗传伴 不完全外显性及表现度影响的多种临床类型l4 J。 2．2 发热 发热与惊厥的关系尚未定论。本病先有发热，后 有惊厥 ，故一般认为是 发热导致惊 厥。这是 由于发热可 以改 变神经细胞的代谢、耗氧量和血流量；高热又可以使中枢神经 系统处于过度兴奋状态 ，使脑对 外界刺激 的敏感性 加强。这 种作用可 以影响NdxJL尚未发育成熟 的丘脑 ，使之强烈放 电 ， 造成强烈的电化学爆发，并传导至脑的边缘系统和大脑两半 球 ，在临床上就表现为惊厥发作⋯。 2．3 感染 FC的发病年龄恰好 是小儿感 染的多发年 龄 ，FC 发生于颅外感染性疾病 的初期 。感染对 于 FC的发 生所起 的 作用是非特异性的，因为引起惊厥发作的直接原因不是感染 而是感染所致的发热。许多发热性疾病都可促发 FC发作， 上呼吸道感染是最常见 的促发疾病，其他如肺炎、出疹性疾 病 、急性细菌性痢疾和其他肠道感染等。FC的发病与免疫机 制的关系尚未清楚，有报道认为部分小儿的 FC易感性可能 与血清 IgA水平低下有关。 3 临床表现 FC发作多在原发疾病初期体温骤然升高时发生，惊厥发 作体温多在 39～40℃，有的惊厥可发生在降热期。发热的程 度并非与惊厥呈绝对正相关，在以后再息热性病的过程中相 同的温度不再引起惊厥。FC反复发作的患儿，每次发作的热 度有逐渐下降的趋势。惊厥出现的时间多在发热开始以后