单味中药诱导肿瘤细胞分化的研究进展

现代中西医结合杂志 Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2008 Dec，17(36) ·5701· 单味中药诱导肿瘤细胞分化的研究进展 张 锐，崔永安，左小东 (扬州大学医学院，江苏 扬州 225001) [关键词] 中药；肿瘤细胞；分化 [中图分类号] R979．1 [文献标识码】 A [文章编号] 1008—8849(2008)36—5701—04 诱导分化(Induction of differentiation，IOD)是指恶性肿瘤 细胞在体内外分化诱导剂的作用下，向成熟或接近成熟的细 胞分化。肿瘤的诱导分化作为肿瘤治疗的一条新途径，近年 来研究非常活跃 ，国内外对诱导分化剂的研究取得了重大进 展。文献报道某些中药能逆转肿瘤细胞的恶性型 ，因此进 一 步探讨中药对肿瘤的诱导分化作用 ，对于提高肿瘤的疗效 具有重要意义。 1 人 参 人参为五加科多年生草本植物，主要活性成分为人参皂 苷和人参多糖。曾小莉等L1 用 400 mg／L的人参总皂苷处理 人肝癌细胞株 HepG2细胞，结果表 明细胞生长明显受抑制， 与对照组相比，电镜下处理 5 d后的细胞细胞核变小、皱缩， 染色质凝集，异染色质增多，核仁不明显 ，细胞质增多，线粒体 数量增多，糖原增多 ，高尔基体体积增大，发育较完善，易于发 现；而处理后的细胞 S期细胞数量明显增多；并且 400 mg／L 的人参总皂苷处理后的细胞 ALP活性明显升高，并使肝癌标 志蛋白 AFP合成明显下降。并且 曾小莉-2]在研究人参皂苷 Rh2对人肝癌细胞 SMMC一7721的诱导分化作用时发现，人 参皂苷 Rh2(G—Rh2)以时 间依赖 性和浓 度依赖性 抑制 SMMC一7721的细胞增殖，10 mg／L的人参皂苷 Rh2作用 6 d 抑制率达 50％；而 20 mg／L的人参皂苷 Rh2作用 4 d抑制率 近 50％。经 20 mg／L的人参皂苷 Rh2作用 4 d，肝癌细胞形 态及亚细胞结构向正常肝细胞方向逆转。10 mg／L和20 rag／ L的人参皂苷 Rh2作用 SMMC一7721细胞后 ，AFP合成明显 下降(P<0．05)；分泌量从(6．60±0．30)／~g／L下降到(2．35± O．06)gg／L(P<0．01)； 及耐热型 AI 活性显著降低(P< 0．01)；ALP活性及 Alb分泌量显著升高(P<0．01)；说 明人 参皂苷 Rh2具有诱导人肝癌细胞 SMMC一7721向正常细胞 分化的作用。进一步研究发现 ，G—Rh2能够通过扭转端粒 酶对转录酶 mRNA的转录水平而促使细胞向正常情况分化， 并且有效抑制了端粒酶的活性。这种抑制作用呈时间依赖性 关系：处理 1 d后其活性从 1．105降到了 0．765(P<0．01)，而 处理 5 d后其活性从 1．152降到了0．326(P<0．01)；当 G— Rh2的剂量 达 到 2O mg／L时，人 端 粒 酶逆 转 录 酶基 因 (hTERT)的mRNA表达明显降低-3 J，其作用机制可能是通 过影响 hTERT的转录水平和捕获细胞周期 的某个过程，从 而有效降低了端粒酶的活性。目前国内外在这方面的研究较 少 ，设想通过利用 G—Rh2抑制端粒酶活性 ，使肿瘤细胞的端 粒长度不能维持而进入衰老并最终死亡，这可能成为治疗肿 瘤 的新方 向。 2 丹 参 丹参是临床最常用的活血化瘀中药，现代医学研究表明， 丹参的主要抗肿瘤活性成分是丹参酮，为一组脂溶性菲酿类 成分。袁淑兰-4]观察了丹参酮对人肝癌细胞株某些表型的逆 转作用，人肝癌细胞(SMMC一7721)经 0．5 mg／L的丹参酮处 理 4 d后，细胞结构与形态趋向良性分化，细胞生长明显被抑 制，Brdu标记率和 PCNA阳性率均明显低于对照组、FCM检 测显示丹参酮处理组的细胞被阻止于 Go／G，期 ，而 S期细胞 数量明显减少，C—myc癌基因蛋白表达降低 ，C—los癌基因蛋 白表达明显增加。临床实验结果表明，丹参酮 ⅡA对多种白 血病细胞有诱导分化作用。梁勇等‘5 J研究了 Tan诱导急性 早幼粒白血病(APL)细胞 NB4株分化的作用及其分子机制。 经 0．5 mg几 的丹参酮ⅡA作用 5 d后，91．3％NIM 细胞在形 态上趋向于分化更好的中幼粒、晚幼粒及中性粒细胞 ，与 A— TRA分化作用相当。FCM 示 NB4细胞被阻滞于 Go／G期， DNA 合 成 受 抑 (S 期 比 例 下 降 )。并 且 还 显 示，经 丹 参酮 ⅡA作用后 的NB4细胞其C—myc及P53表达下调 ， c—fos及 Bcl一2表达上调。吴俣等L6 J研究表明丹参酮 ⅡA 对慢粒患者的红白血病细胞株 k562有生长抑制作用，与对照 组相比差异有显著性(P<0．05)。研究表明，许多分化诱导 剂抑制肿瘤细胞生长及诱导其分化是由于某些癌基因及抑癌 基因表达抑制、失活和活化所致。因此，丹参酮可能是通过抑 制细胞原癌基因、诱导抑癌基因的表达 ，抑制细胞进入 s期及 DNA合成，从而诱导肿瘤细胞分化。 3 苦 参 苦参碱对肝癌细胞代谢水平产生影响，通过调节抑癌基 因和癌基因的表达影响癌细胞代谢。张燕军等_7】报道，苦参 碱0．03 g／L作用于肝癌细胞 SMMC-77216 d后，AFP分泌量、 7G 活性均降低，TAT 活性增高。透射电镜显示，SMMC一7721 细胞亚细胞结构趋于正常，提示苦参碱可降低 SMMC一7721 细胞的恶性程度而使其向正常细胞转化 ，表明苦参碱可以诱 导SMMC～7721细胞分化，是一种良好的诱导分化剂。黄建 等 8]从基因和蛋白质水平探讨苦参碱对大肠癌 HT一29细胞 环氧化酶 一2(C0X一2)表达的影响。用反转录一聚合酶链式 · 5702· 现代中西医结合杂志 Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2008 Dec，17(36) 反应(RT—PCR)、蛋白质印迹(Westernblot)、酶联免疫吸附测 定(ELISA)等检测不同浓度苦参碱处理 HT一29细胞前 后 COX一2 mRNA、蛋白质及其产物前列腺素 E一2(PGE一2) 水平的改变。结果表明，苦参碱有选择抑制大肠癌 HT一29 细胞 COX～2的基因转录、蛋白质表达和功能活性等作用，在 一 定浓度和时间范围内，呈现时效与量效关系。何於娟等_9 J 用RT—PCR方法研究 0．2 g／L苦参碱对人红白血病细胞 k562早期原癌基因表达的影响。发现 C～myc、C—jun和肝细 胞核转录因子 HNF—IamRNA表达明显降低，而 H～ras、p21 mRNA表达增高。推测苦参碱对k562细胞的作用受基因水平 的网络体系调控，涉及到DNA复制、转录、细胞信号传导等。 4 甘 草 黄炜等[加I1 ]在研究 18,8一甘草次酸和甘草酸对人肝癌 细胞增殖的抑制时发现，60 ttmol／L的 18B一甘草次酸和 2．5 mmol／L甘草酸处理 4 d，细胞核质比例、AFP分泌量和 ．y一谷 氨酰转肽酶比活性均显著下降(P<0．01和0．05)，代表细胞 分化的鸟氨酸氨基甲酰转移酶、酪氨酸一a一酮戊二酸转氨酶 和碱性磷酸酶比活性则显著升高(P<0．01和 0．05)。表明 1818～甘草次酸和甘草酸有抑制人肝癌细胞增殖和诱导其分 化作用，且在同等效果下 188一甘草次酸所需的浓度比甘草 酸的浓度低约 4O倍。 5 小檗碱 王志红等[121研究发现，选择 1，2，4 mg／L小檗碱作用于 人早幼粒自血病 HL一60细胞，动态观察发现，HL一60细胞 向成熟细胞分化，细胞核变小，核浆 比减少 ；硝基蓝 四氮唑 (NBT)还原力增强，CDl1b表达升高，细胞被阻滞于 ／G1期， S期细胞数明显减少，C—myc基因表达减弱，C—fos基因表达 增强。说明盐酸小檗碱可抑制HL一60细胞增殖，并诱导 IlL一 60细胞向成熟细胞分化 ，其机制可能是通过调控与 HL一60 细胞增殖、分化相关基因表达，抑制DNA合成，从而抑制细胞 增殖，诱导细胞分化。 6 三 七 三七中的主要抗肿瘤成分是人参炔醇，而人参炔醇对多 种肿瘤细胞具有十分明显的增生抑制作用。王泽剑等_1 J用 锥虫蓝染色显示人参炔醇作用后无坏死细胞，流式细胞仪结 果显示人参炔醇在诱导分化过程中，对 HL一60细胞增生及 DNA合成具有明显的抑制作用，未见凋亡峰，进一步说明人 参炔醇可直接抑制 HL一60细胞增生，但并不杀伤细胞。经 人参炔醇处理的HL～60细胞其恶性程度降低，并向单核／巨 噬细胞方向分化。以往研究表明 HL～60细胞向单核／巨噬 细胞方向分化通常与细胞内腺苷酸环化酶、蛋白激酶 C通路 的活化有关。而实验结果提示：人参炔醇对 HL一6O细胞的 诱导分化作用与细胞 内 cAMP、PKC通路 的活化有关，以 cAM P依赖的蛋白激酶系统活化为主。人参炔醇对细胞内信 号通路的影响是直接作用还是间接作用仍须进一步研究。 7 红景天 红景天具有抗衰老、抗氧化、抗疲劳、调节免疫、清除氧自 由基等作用，其主要成分之～的红景天苷是研究的最热门的。 解方为等 ¨ J研究红景天甙对人肝癌细胞系 SMMC一7721 的诱导分化作用时，采用透射电镜观察细胞亚细胞结构、形 态，放射免疫法、酚试剂法分别检测 AFP与 ALB分泌，重氮 试剂法测定 一GT活力，显微分光光 度计定量测定 细胞 DNA，采用免疫组织化学检测细胞 e—myc表达情况 ，结果发 现不同浓度的红景天(0．5 g／L、1．0 g／L、1．5 g／L)作用后的细 胞均出现不同情况的增殖抑制，亚细胞结构趋于正常，AFP分 泌量较对照组下降(P<0．01)，ALB分泌量增加(P<0．01)，7一 GT活力下降(P<0．01)，细胞 DNA含量降低(P<0．01)，C— myc表达受到抑制，抑制率分别为 8．8％、21．6％和39．8％(P 均<0．01)，并呈剂量效应正相关。因此，可以推测红景天诱 导肝癌细胞分化可能降低 C—myc表达有关。 8 桂皮酸 桂皮酸是桂皮树的一种天然成分，一直被人们用作食品 香料来食用。它是苯丙氨酸在植物组织内脱氨基产物，属于 芳香族脂肪酸，是一种天然单体化合物。1995年 Lei等_1 6_报 道桂皮酸可抑制胶质母细胞瘤和黑色素瘤细胞增生。2001年 钱海鑫等["]报道桂皮酸体外可以诱导肝癌细胞株 SMMC一 7721分化，使 AFP分泌减少，并阻止 于 Go／G1期。朱文渊 等【18]进一步研究表明，桂皮酸不仅对 HL一60细胞增生有明 显抑制，而且能诱导其细胞形态向成熟粒细胞方向转变。其 作用机制可能是：桂皮酸通过激活细胞内过氧化酶体增生因 子激活核内受体来影响癌基因(可能为 c—myc)扩增和其他 基因的表达，使 HL一60细胞增生受到抑制 ，但需进一步研究 。黄炜等_l 9|探讨桂皮酸对人早幼粒 白血病细(HL一 60)、人肝癌细胞(BEL一7402)、人肺癌细胞(PGCL3)分化和 抗 PGCL3细胞侵袭的影响时发现：桂皮酸处理使 HL一60细 胞形态向成熟方向分化，NBT(硝基四氮唑蓝)反应显著增强， 并使 BEL一7402细胞 AFP分泌量和 7一GT比活力显著下降 (P<0．05和 0．01)，反映肝癌细胞分 化的 OCT、TAT和 ALP3种酶的比活力则显著升高(P<0．01和 0．05)，使 PG— CL3细胞软琼脂集落形成率下降，细胞的黏附能力下降(P< 0．01)，运动和侵袭能力均显著降低(P<0．001)。桂皮酸诱 导细胞分化的机制仍需要进一步研究。 9 淫羊藿 淫羊藿甙(ICA)是来源于小檗科淫羊藿属的植物的活性 成分，其化学结构属黄酮类化合物，以淫羊藿甙成为主要成分 的制剂对心脑血管系统，骨代谢、免疫系统、性机能及肿瘤治 疗等方面具有广泛的药理作用。ICA对 HL一60细胞或 A— TRA耐药 HL一60细胞均具有明显的诱导分化及诱导凋亡 作用，并且在耐药与非耐药细胞间无明显差异。2组细胞表 面分化抗原 CDIlb、CD15和阳性的表达增高 ，进一步证实了其 诱导分化作用[ 。。。葛林阜等[21】研究表明：ICA和 ATRA均 表现出明显的抑制 HL一60细胞或原代急性早幼粒白血病细 胞 APL细胞增殖作用，且两者合用能产生明显协同抑制作 用；细胞周期分析表明，诱导后 的 HL一60细胞或原代 APL 现代中西医结合杂志 Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2008 Dec，17(36) ·5703· 细胞均表现为 G 期细胞增加，S期细胞减少；ICA于 72 h后 可对早幼粒白血病或 HL一60细胞的端粒酶活性产生明显抑 制作用。近年来发现，造血系统的恶性肿瘤普遍存在着端粒 酶活性增高，而且活性水平与肿瘤的进展程度相一致。临床 实验研究显示，粒系白血病细胞的增殖周期及分化程度均与 端粒酶活性变化有关 ，ICA显著抑制 HL一60细胞端粒酶活 性 ，且端粒酶活性下降与细胞表面粒细胞分化抗原 CD 表达 率呈负相关 ；诱导 HL一60细胞 向粒细胞方向分化；改变 HL 一 60细胞周期各时相的分布，表现为 Go／G1期细胞逐渐增 多，S期细胞逐渐减少l 。 l0 当 归 当归为伞形科植物当归的干燥根，性甘、辛、温有补血活 血、调经止痛、润肠通便的功能。郑敏等_20 J人研究当归多糖 对 k562细胞的作用时发现，当归多糖对 k562细胞有明显的 抑制作用，经当归多糖诱导后 k562细胞向红系、粒单系细胞 方向分化增加，联苯胺染色、糖原染色和过氧化物酶染色阳性 率、细胞表面分化抗原 CDl5表达明显增强 ，当归多糖诱导后 k562细胞表达 C—MYC明显降低。表明当归多糖体外可抑 制 k562细胞增殖，并诱导其向红系、粒系细胞方向分化。王 莎莉等l2 j用 250 mg／L的当归多糖处理急性早幼粒 白血病细 胞株(HL一60细胞)发现细胞体积缩小，核直径减小，核浆比 例降低，流式细胞仪检测显示经药物处理的 HL一60细胞 ，和 对照组相比。S／G2+M期细胞明显减少。 11 其 他 梁永红等[ 发现板蓝根二酮 B具有抑制肝癌 BEL一 7402细胞、卵巢癌 A2780细胞增殖的能力，并可降低端粒酶 活性的表达，说明其具有诱导分化作用。而侯华新等_2 又发 现了板蓝根高级不饱和脂肪组酸有促使肝癌细胞株 BEL一 7402向正常细胞逆转的趋势，可降低端粒酶活性的表达。这 些都说明了板蓝根提取物可能是通过降低端粒酶活性来诱导 细胞分化的。李祺福等_2 在研究鲎素对人肝癌 SMMC一 7721细胞分化 的影 响时发现：经 3．0 mg／L鲎素 处理 的 SMMC一7721细胞形态和超微结构发生恢复性变化，碱性磷 酸酶活性减弱，甲胎蛋白和增殖细胞核抗原表达降低，说明鲎 素能有效改变肝癌细胞恶性形态和超微结构特征 ，改变肝癌 细胞相关酶活性和抗原表达，对肝癌细胞具有一定的诱导分 化作用。 肿瘤细胞诱导分化是肿瘤治疗的又一方法。其基本特点 在于诱导肿瘤细胞分化 ，向正常或接近正常细胞转变。 目前 ，中药诱导肿瘤细胞分化及其机制方面的研究已取 得一定的成果。可能有 以下几方面：①使细胞 内或血浆 中 cAMP水平增高或 eAMP／cGMP比值增高；②抑制细胞 DNA 和RNA的合成；③影响细胞周期，使 G0+G1期细胞 比例增 加而 S期或 G2+M期细胞比例下降；④影响某些基因的表 达，如使癌基因C～myc或 Bcl一2表达下降而增强抑癌基因 P53的表达 ；⑤影响细胞内酶的活性如降低蛋白激酶 c的活 性 ；⑥降低端粒酶的活性。 然而，分化的观察指标应是一个综合性指标 ，单独观察其 中任一项指标，均无法证明肿瘤细胞的分化 ，而应该综合观察 细胞的形态、功能以及生物学行为三个方面的指标。另外，肿 瘤细胞的分化与其增殖和凋亡也有密不可分的关系。目前研 究诱导分化所涉及的几种机制，同时也可以影响肿瘤细胞的 增殖和凋亡。此外，目前大多数有关中药诱导分化的研究仍 处于体外实验阶段，在体外肿瘤细胞株上筛选有效 的分化诱 导剂，在体内对肿瘤不一定都能产生相应的分化效应。因此， 在中药诱导肿瘤细胞分化及其机制方面尚有待于进一步的深 入研究。 [ 参 考 文 献 ] [1] 曾小莉，涂植光．人参总皂苷诱导肝癌细胞分化初探[J]．肿瘤 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[27]李祺福，欧阳高亮，刘庆榕，等．中国鲎鲎素诱导人肝癌 SMMC一 7721细胞分化的观察[J]．癌症，2002，21(5)：480—483 [收稿日期] 2008—06—25 针刺对脑缺血干预作用的影像学研究 张延伟，周伟生，李艳慧 (广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405) [关键词] 针刺；脑缺血；干预；影像 [中图分类号】 R743．31 [文献标识码] A [文章编号] 1008—8849(2008)36—5704—03 针刺不同穴位对缺血脑组织具有一定保护作用 ，但其作 用机制尚未完全阐明，主要有：增强脑内胆碱能神经的血管扩 张作用、增加大脑局部血流量；促进脑内各种神经营养因子的 表达 1 J，抑制引起神 经细胞死亡 的细胞凋亡信 号的传 导 5 J，影响以乙酰胆碱、去甲肾上腺素、5一羟色胺、多巴胺 等[ ]为神经递质的神经系统，促进钾通道的开发_7]及突触重 建 8]等，从而有利于神经细胞的防护、修复以及脑功能的重组 和重建。针灸对脑缺血的作用机制一般通过动物实验病理解 剖的方法进行探讨，缺乏非侵袭性、可视性在体研究方法。近 年随着脑功能成像 的发展，包括正 电子 发射断层摄影术 (positron emi~ion tomography，PET)、单光子发射计算机断层 摄影术(single photon emi~ion computed tomography，SPECT) 和磁共振功能成像(functional magnetic resonance maging，fM— RI)等技术的不断应用，针刺作用的机制得到了一定拓展，本 文就此作一简要综述。 1 SPECT 脑缺血后局部血流的增加无疑有利于营养物质的供应， 代谢物的清除，神经细胞的合成功能，从而有利于未受损细胞 的代偿和受损细胞的修复。通过 SPECT可以观察脑血流状 态及葡萄糖代谢情况。日本学者以健康成年志愿者、脑血管 障碍、脑肿瘤、帕金森病患者为对象，电针刺激(1～2 Hz、通电 10～15 min，以肌肉出现收缩为度)合谷、手三里，观察发现 [基金项目] 广州中医药大学创新基金资助项目(06C082) OM45刺激侧与对侧的皮质、额叶至颞叶的葡萄糖代谢增强， 对 OM80电针刺激侧皮质、对侧皮质的代谢有广泛影响 9 J。 健康志愿者的右侧皮质部、左侧项叶血流量明显增加。6例 脑血管障碍患者病灶侧、健侧的脑血流量均明显增加。 王凡等【1 oJ采用 SPECT分子功能影像技术探讨头皮针刺 疗法信号传递的途径和原理。将 23例脑梗死患者随机分为 病灶同侧针刺组和病灶对侧针刺组 ，同一体位下，接受针刺前 和电针刺激 2次单光子发射 CT脑灌注显像。发现 23例患 者脑内皆存在血流灌注和功能低下区，无论针刺病灶的同侧 头皮，还是病灶的对侧头皮，所有病灶皆见缩小或者消失。结 果显 示，病灶 同侧组 和病 灶对 侧 组 的血 流功 能 变化率 (BFCR％)都比正常志愿者明显高，但 2组之间无显著性差异 (P>0．05)。表明头皮针刺能够明显改善病灶区的脑血流灌 注和功能。 2 PET 利用 PET技术可以阐明针灸作用物质基础(神经递质及 其他物质)与效应(针灸作用及其机制)的对应关系，为针灸研 究提供了新思路。针灸引起的生化反应，包括糖代谢、蛋白质 合成、氧的利用等，都可用 PET测定。PET甚至可以测定某 些穴位与其体内生化效应之间的关系。在分子水平测定药物 对体内能量代谢、合成过程、信息传递及调节机制的影响。日 本学者森和[11】于 1985年第一次利用影像学的方法观察到针 刺与人脑功能的关系。他们用 PET研究脑葡萄糖代谢显像 时发现，针刺正常志愿者一侧手三里、合谷穴时，对侧中央前 回、中央后回和丘脑的 LCMRGIU明显增高；针刺双侧手三