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规范侵袭性肺真菌病的诊断与治疗

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规范侵袭性肺真菌病的诊断与治疗 · 232· 临床内科杂志 2008年4月第 25卷第 4期 J Clin Intem Med,April 2008,Vol,25,No.4 规范侵袭性肺真菌病的诊断与治疗 石志辉 陈平 [中图分类号]R519 R379 [文献标识码]A [文章编号]1001-9057(2008)04-0232-03 [关键词] 侵袭性肺真菌病/诊断; 侵袭性肺真菌病/治疗 随着免疫功能受损宿主的增加、抗生素和免疫抑 制剂及其在侵袭性诊疗技术的广泛使用,肺真菌病 日 渐增多,引起广泛关注。然而在I 床上对肺真菌病的 认...
规范侵袭性肺真菌病的诊断与治疗
· 232· 临床内科杂志 2008年4月第 25卷第 4期 J Clin Intem Med,April 2008,Vol,25,No.4 侵袭性肺真菌病的诊断与治疗 石志辉 陈平 [中图分类号]R519 R379 [文献标识码]A [文章编号]1001-9057(2008)04-0232-03 [关键词] 侵袭性肺真菌病/诊断; 侵袭性肺真菌病/治疗 随着免疫功能受损宿主的增加、抗生素和免疫抑 制剂及其在侵袭性诊疗技术的广泛使用,肺真菌病 日 渐增多,引起广泛关注。然而在I 床上对肺真菌病的 认识仍存在很多问题,一方面,对肺真菌病的警惕性不 高、认识不足,常出现漏诊误诊,错失治疗机会;另一方 面,由于肺真菌病的病原体绝大多数都是条件致病菌, 痰标本分离出的真菌并不足于诊断,所以I 床上又常 出现过诊过治现象。在各类肺真菌病中,侵袭性肺真 菌病病情最严重,病死率最高。因此,有必要规范侵袭 性肺真菌病的诊断与治疗。 有关规范侵袭性肺真菌病的概念⋯ 1.侵袭性肺真菌病(invasion pulmonary mycosis): 是指真菌直接侵犯(非寄生、过敏或毒素中毒)肺或支 气管引起的急、慢性组织病理损害所导致的I临床疾病。 2.肺真菌病:由真菌引起的肺部疾病,主要指肺和 支气管的真菌性炎症或相关病变,广义地讲可以包括 胸膜甚至纵隔。常与肺真菌感染混淆,但感染存在隐 匿性感染,故肺真菌病作为疾病状态,其定义较肺部真 菌感染更为严格。 3.真菌性肺炎(或支气管炎):是指真菌感染而引 起的以肺部(或支气管)炎症为主的疾病,是肺真菌病 的一种类型,不完全等同于肺真菌病。 4.播撒性肺真菌病:指侵袭性肺真菌病扩散和累 及肺外器官,或发生真菌血症。 5.致病性真菌:又称传染性真菌,属原发性病原 菌,常导致原发性外源性真菌感染,可侵袭免疫功能正 常的宿主,免疫功能缺陷的患者容易发生全身播散。 病原性真菌主要有组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子 菌、皮炎芽生菌、足癣菌和孢子丝菌等。 6.条件致病性真菌:或称机会性真菌,这些真菌多 为腐生菌或植物致病菌,对人体致病性弱,但在宿主存 在真菌的易感因素是 ,可导致深部真菌感染。如念珠 菌属、曲霉属、隐球菌属、毛霉属、青霉属、根霉属、犁头 作者单位:41001 l湖南长沙,中南大学湘雅二医院呼吸内科 通信作者:陈平,Email:chenpingl01@hotmail.com · 综述 与讲座 · 霉属、镰刀霉属和肺孢子菌等。 规范侵袭性肺真菌病的诊断 侵袭性肺真菌病在各类肺真菌病中病情最严重, 病死率最高,然而其确诊需要从肺组织同时获得病理 学和微生物学的证据,因此临床上很多患者可能很难 在早期得到确诊依据,为此在侵袭性肺真菌病的诊断 中提出分级诊断的概念,即根据具有不同的诊断依据 来进行诊断。诊断依据包括发病危险因素、I临床特征、 微生物学检查和组织病理学,诊断分为拟诊、I临床诊断 和确诊三个级别。 1.发病危险因素:(1)外周血WBC<0.5×10’/L, 中性粒细胞减少 或缺 乏,持续 >10天;(2)体温 >38℃或<36℃,并伴有下列情况之一:①此前60天 内出现过持续的中性粒细胞减少(≥l0天);②此前 30天内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗;③有侵袭 性真菌感染史;@AIDS患者;⑤存在移植物抗宿主病; ⑥持续应用糖皮质激素3周以上;⑦有慢性基础疾病; ⑧创伤、大手术、长期住ICU、长时间机械通气、体内留 置导管、全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素等(任 何 l项)。 2.I 床特征:(1)主要I 床特征:①侵袭性肺曲霉 病:感染早期胸部 x线和 CT检查可见胸膜下密度增 高的结节影,病灶周围可出现晕轮征;发病 l0一l5天 后,肺实变区液化、坏死,胸部 x线和 CT检查可见空 腔阴影或新月征;②肺孢子菌肺炎:胸部 CT检查可见 毛玻璃样肺间质浸润,伴有低氧血症。(2)次要I 床 特征:①持续发热 >96小时,经积极的抗生素治疗无 效;②具有肺部感染的症状及体征:咳嗽、咳痰、咯血、 胸痛和呼吸困难及肺部哕音或胸膜摩擦音等体征;③ 影像学检查可见除主要I描床特征之外的、新的非特异 性肺部浸润影。 3.微生物学检查:(1)气管内吸引物或合格痰标 本真接镜检发现菌丝,且培养连续 ≥2次分离到同种 真菌;(3)合格痰液或 BALF直接镜检或培养发现新生 隐球菌;(4)乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原呈 维普资讯 http://www.cqvip.com }缶床内科杂志2008年4月第 25卷第4期 J Clin Intern Med,April 2008,Vol,25,No.4 阳性结果;(5)血清 1,3-13一D一葡聚糖抗原检测 (G试 验)连续 2次阳性;(6)血清半乳甘露聚糖抗原检测 (GM试验)连续 2次阳性 。 4.组织病理 J:组织病理学诊断有赖于在病变组 织中直接观察到真菌,并结合真菌的形态、染色反应、 组织反应等综合作出诊断。(1)真菌形态:酵母型和 双相型真菌在组织内表现为孢子型,根据孢子形态可 鉴别各种真菌;念珠菌、曲霉菌和毛霉菌在组织内表现 为菌丝型,根据菌丝的粗细和分枝等特点可鉴别;牛放 线菌、努卡氏菌和尖端单孢子菌在组织内呈颗粒型,菌 丝放射状排列。(2)染色反应:组织中的真菌多需用 特殊染色才能观察,常用的有苏木素一伊红(HE)染色 法、过碘酸希夫(PAS)染色法、嗜银染色法、黏蛋白卡 红(MCS)染色法、Gridly真菌(GF)染色法和姬姆萨染 色法等,不同的染色反应可以诊断和鉴别不同的真菌。 (3)组织反应:同一真菌在不同的组织内,或在同一组 织内不同病期,组织反应不一样。基本病理改变有急 慢性化脓性炎症、非化脓性炎症、肉芽肿病变、干酪样 坏死、血管炎等。凝固性坏死较多见于曲霉和念珠菌 感染,毛霉菌和新隐球菌肺炎常出现契形梗死灶。 5.诊断分级:从临床实际和客观需求出发,建立侵 袭性肺真菌病的分级诊断(见表 1),分别采取相应的 治疗措施,既可以避免和减少漏诊,使需要治疗的患者 及时得到治疗,同时又可以防止过度诊断和滥用药 物 】。(1)拟诊(possible):同时符合宿主发病危险因 素≥1项、侵袭性肺真菌病的 1项主要临床特征或 2 项次要临床特征。(2)临床诊断(probable):同时符合 宿主发病危险因素≥1项、侵袭性肺真菌病的 1项主 要临床特征或2项次要临床特征以及 1项微生物学检 查依据。(3)确诊(proven):符合宿主发病危险因素≥ 1项、具有侵袭性肺真菌病的临床物征并具有肺组织 病理学和(或)如下任何一项微生物学证据:①无菌术 下取得的肺组织、胸腔积液或血液标本培养有真菌生 长,但血液标本曲霉或青霉(除外马尼菲青霉)培养阳 性时,需结合临床排除标本污染的可能;②肺组织标 本、胸腔积液或血液镜检发现隐球菌;③肺组织标本、 BALF或痰液用组织化学或细胞化学方法染色发现肺 孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。 表1 侵袭性肺真菌病的分级诊断标准 注:原发感染者可无宿主因素;确诊者微生物学检查是指肺组织、 胸液、血液真菌培养阳性(除外肺孢子菌) · 233· 规范侵袭性肺真菌病的治疗 .3 J 1.预防和治疗的系统化和有机结合:按一般预防 (general prophylarxis)、靶向预防(target prophylaxis)、 拟诊治疗(经验性治疗,empirical therapy)、临床诊断 治疗(先发治疗,pre—emptive therapy)和确诊治疗(靶 向治疗,target therapy)的概念将预防和治疗系统化,这 其中拟诊治疗和临床诊断治疗既可以认为是治疗,也 可以认为是预防,预防和治疗的“整合”可以使有疾病 指征的患者及早得到治疗或预防,以减少发病,改善预 后:(1)一般预防:包括医院感染控制技术措施和化学 (抗真菌药物)预防,后者主要指造血干细胞移植和某 些实体器官(如肝、心、肺)移植的围手术期预防用药。 (2)靶向预防:在高危患者预防某种特定的真菌感染 及其所致真菌病,最成功的实例是获得性免疫缺陷综 合征(AIDS)患者应用甲氧苄啶一磺胺甲嗯唑(TMP— SMZ)预防肺孢子菌肺炎。(3)拟诊治疗:即经验性治 疗,在高危患者临床表现和影像学征象提示真菌性肺 炎(拟诊)时,即给予抗真菌药物治疗。(4)临床诊断 治疗:即先发治疗,与经验性治疗的区别在于患者已经 具备微生物学阳性证据,即分泌物或体液真菌培养和 (或)血液真菌抗原及其他血清免疫学检测阳性证据, 但尚无组织病理学确诊证据,即符合临床诊断,其抗真 菌治疗已有较强的选择性用药指征。(5)确诊治疗: 即靶向治疗 ,按不同真菌选择用药。 2.不同诊断级别的治疗原则:(1)拟诊治疗:治疗 属试验性的,理论上应选择强效、广谱而不良反应少的 药物,以便尽快观察治疗反应和避免不良反应,但还应 结合其他因素综合考虑。很多临床医师喜欢选择氟康 唑作为首选,但近来有报导 提示确诊的肺部真菌感 染以曲霉为多,所以在选择用药时应兼顾到曲霉。试 验性治疗一般应持续5—7天,必要时可延长至 10天, 若仍不见效,应停止试验性治疗。(2)临床诊断治疗: 治疗药物的选择和疗程与确诊病例基本相同。(3)确 诊治疗:治疗应根据临床病情轻重、相关器官功能对药 物的耐受程度等综合衡量后选择药物,疗程至少持续 达到肺部病灶大部分吸收、空洞闭合。 3.治疗药物的选择和疗程:侵袭性肺真菌病的临 床诊断和确诊病例的抗真菌药物可针对性选择,有条 件可根据药敏试验来选择用药,甚或可以联合用药来 提高疗效及减少耐药。然而在拟诊或预防用药时,就 需根据临床特征和当地的流行病学来选择。临床上常 见的条件致病菌有念珠菌、曲霉菌、隐球菌和结合菌 等,随着抗真菌治疗药物的广泛应用,深部真菌感染的 菌种也有变迁:念珠菌的比例有所下降,在念珠菌属里 维普资讯 http://www.cqvip.com · 234· 临床内科杂志 2008年 4月第 25卷第 4期 J Clin Intem Med,April 2008,V0l,25。N0.4 白色念珠菌亦有所减少;曲霉菌和隐球菌的比例大大 升高;耐药真菌的比例亦明显升高。常用的抗真菌药 物有两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和卡泊 芬净等。 (I)两性霉素 B(amphotericin B)及其含脂制剂 (1iposomal amphotericin B) 。。:两性霉素 B属多烯类 抗真菌药,广谱,疗效肯定(几乎所有深部真菌),但毒 性大。含脂制剂毒性降低,价格昂贵。临床上可用于 曲霉菌、念珠菌、隐球菌、毛霉菌和组织胞浆菌感染,静 脉给药每天 0.5~1 mg/kg,开始以 1~5 mg/d小剂量 给药,每 日或隔日增加5 mg,注意滴注时间不短于6小 时和避光。含脂制剂的推荐剂量为 3~5 mg/kg,也主 张小剂量开始逐渐增加。 (2)氟康唑(fluconazole)[8-10]:为三唑类抗真菌药, 抗菌谱窄,对曲霉菌无效,对酵母和双相真菌好,其中 对白念株菌和新生隐球菌效最佳(已出现耐药,全球 平均0.7%,我国9.8%),但对非白念株菌耐药率升 高,如对克柔,光滑念珠菌效果差。耐受性好,毒性低, 可穿透血脑屏障,可透人眼球。临床上主要用于预防 和治疗白色念珠菌感染,对隐球菌也有效。治疗侵袭 性念珠菌感染的常用剂量为第 1天 400 mg,随后每天 200 mg,重症患者每天400 mg;治疗隐球菌的剂量为每 日400 mg。 (3)伊曲康唑(itraconazole)[8-10]:属三唑类抗真菌 药,抗菌谱广,对曲霉有效,但对毛霉菌无效,还有报道 对多种念珠菌与 FCZ存在交叉耐药。耐受性好,其口 服溶液制剂生物利用度高。临床上可用于曲霉菌、念 珠菌、隐球菌和组织胞浆菌感染。推荐剂量为第 1、2 天 200 mg/次,2次/天,静脉滴注;第 3~l4天 200 mg 静滴,1次/天,滴注时间不少于 1小时,其后口服溶液 200 mg,2次/天。 (4)伏立康唑(voriconazole)[s-lo]:属第二代三唑类 抗真菌药,其抗菌谱同伊曲康唑,口服生物利用度可达 90%,经肝脏代谢,不能经透析清除。体内分布广,组 织中浓度 >血浆浓度,在脑组织中也可达有效浓度。 临床上可用于治疗侵袭性曲霉菌病、念珠菌病(包括 氟康唑耐药菌株引起的感染)、镰刀霉引起的感染。 推荐用法:第一个24小时给负荷量,静脉滴注,每日2 次,每次 6 mg/kg;13服每 日2次,体重 >40 kg者 400 mg/次,<40 kg者200 mg/次。给药24小时以后给维 持剂量,静脉每日给药2次,每次4 mg/kg;口服每日2 次,体重 >40 kg者200 mg/次,<40 kg者100 mg/次。 (5)卡泊芬净(caspofungin)[s-lo]:为棘球白素类抗 真菌,对白念珠菌(包括Flu-R)、热带、克柔、光滑作用 强;对曲菌属、肺孢子菌具抑菌作用,实验感染中亦有 效;对隐球菌属、镰刀菌、毛孢子菌、接合菌无效。与其 他抗真菌药无交叉耐药。临床上用于侵袭性念珠菌 病、念珠菌血症和侵袭性曲霉菌病。首日负荷剂量为 70 mg,第 2天标准剂量 50 mg/次,每日1次,缓慢静滴 1小时,不需要前驱给药,在许多病例中均不需调整剂 量(如肾功能不全和老年人)。 关于侵袭性肺部真菌感染治疗疗程的问题,目前 还缺乏统一标准。临床上应根据不同真菌感染、感染 的严重度、有无合并其它系统感染以及抗真菌治疗的 反应来判断,一般不少于8~l2周或持续达到肺部病 灶大部分吸收、空洞闭合。 参 考 文 献 [1]刘又宁.肺真菌感染值得注意的几个问题.中华结核和呼吸杂志, 2007,30:801-802. 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