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死神-埃博拉病毒

2011-05-16 5页 doc 48KB 52阅读

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死神-埃博拉病毒埃博拉病毒 摘要 埃博拉出血热(EHF)是由埃博拉病毒(Ebola Virus,EBO)感染引起的疾病。Ebola病毒属丝状病毒科(Filovirdae),能导致高致死率和高传染性的出血热病,属于生物安全4级病原因子(危险性最高),人们对埃博拉病毒的了解仍然非常少。本文着重介绍埃博拉病毒的分型、生物学性状、流行病学特征、以及治疗方案等。 病毒简介 埃博拉病毒(EBOV)是引起人类和灵长类动物发生埃博拉出血热(EBHF)的烈性病毒,由此引起的出血热是当今世界上最致命的病毒性出血热,已造成10次具有规模的暴发流行。埃博拉病毒首次暴...
死神-埃博拉病毒
埃博拉病毒 摘要 埃博拉出血热(EHF)是由埃博拉病毒(Ebola Virus,EBO)感染引起的疾病。Ebola病毒属丝状病毒科(Filovirdae),能导致高致死率和高传染性的出血热病,属于生物安全4级病原因子(危险性最高),人们对埃博拉病毒的了解仍然非常少。本文着重介绍埃博拉病毒的分型、生物学性状、流行病学特征、以及治疗等。 病毒简介 埃博拉病毒(EBOV)是引起人类和灵长类动物发生埃博拉出血热(EBHF)的烈性病毒,由此引起的出血热是当今世界上最致命的病毒性出血热,已造成10次具有规模的暴发流行。埃博拉病毒首次暴发就夺走了近300人的生命,2003年又在刚果(金)让100多人命丧黄泉,2004年5月下旬苏丹南部疫情再发,已有4人死亡,同时俄罗斯一实验室女科学家因针刺感染而丧命,这一病毒杀手已引起WHO的高度重视。 病毒名称   (Ebola virus)又译作伊波拉病毒,是一种能引起人类和灵长类动物产生埃博拉出血热的烈性传染病病毒,有很高的死亡率,在50%至90%之间。埃博拉病毒的名称出自非洲扎伊尔的“埃博拉河”。 这种病毒来自“Filoviridae”族.“埃博拉”属于丝状病毒, 这是一种十分罕见的病毒,1976年在苏丹南部和扎伊尔即现在的刚果(金)的埃博拉河地区发现它的存在后,引起医学界的广泛关注和重视,“埃博拉”由此而 得名。该地区靠近1976年Nhoy Mushola记载的在扎伊尔的Yambuku和苏丹西部的Nzara第一次爆发的地方。在这次爆发中,共有602个感染,有397人死亡。其中扎伊 尔318例感染,有280例死亡;苏丹有284例感染,117例死亡。 病毒分型   目前已确定埃博拉病毒分4 个亚型,即埃博拉-扎伊尔型(EBO-Zaire)、埃博拉-苏丹型(EBO-Sudan)、埃博拉-莱斯顿型(EBO-R) 和埃博拉-科特迪瓦型(EBO-CI)。不同亚型具有不同的特性,EBO-Z和EBO-S对人类和非人类灵长类动物的致病性和致死率很高;EBO-R对人 类不致病,对非人类灵长类动物具有致死性作用;EBO-CI对人类有明显的致病性,但一般不致死,对黑猩猩的致死率很高。 生物学性状   “埃博拉”病毒的形状宛如中国古代的“如意”,利用电子显微镜对埃博拉病毒属成员的研究显示,其呈现一般纤维病毒的线形结构。病毒粒子也可能出现“U”字、“6”字形、缠绕、环状或分枝形,不过实验室纯化技术也可能是造成这些形状产生的因素之一,例如离心机的高速运转可能使病毒粒子变形。病毒粒子一般直径约80纳米,但长度可达1400纳米,典型的埃博拉病毒粒子平均长度则接近1000纳米。在病毒粒子中心结构的核壳蛋白由螺旋状缠绕之基因体RNA与核壳蛋白质以及蛋白质病毒蛋白VP35、VP30、L组成,病毒包含的糖蛋白从表面深入病毒粒子10纳米长,另外10纳米则向外突出在套膜表面,而这层套膜来自宿主的细胞膜,在套膜与核壳蛋白之间的区域,称为基质空间,由病毒蛋白VP40和VP24组成。 一、结构形态 埃博拉病毒(EBV)属丝状病毒科,呈长丝状体,单股负链RNA病毒,有18,959个碱基,分子量为4.17×106。外有包膜,病毒颗粒直径大约 80nm,大小100nm×(300~1500)nm,感染能力较强的病毒一般长(665~805)nm左右,有分支形、U形、6形或环形,分支形较常 见。有囊膜,表面有(8~10)nm长的纤突。纯病毒粒子由一个螺旋形核糖核壳复合体构成,含负链线性RNA分子和4个毒粒结构蛋白。 二、理化特性和抵抗力 EBV在常温下较稳定,对热有中等度抵抗力,56℃不能完全灭活,60℃30min方能破坏其感染性;紫外线照射2min可使之完全灭活。对化学药品敏 感,乙醚、去氧胆酸钠、β-丙内酯、福尔马林、次氯酸钠等消毒剂可以完全灭活病毒感染性;钴60照射、γ射线也可使之灭活。EBV在血液样本或病尸中可存 活数周;4℃条件下存放5周其感染性保持不变,8周滴度降至一半。-70℃条件可长期保存。 敏感动物和细胞 一、敏感动物 各种非人类灵长类动物普遍易感,经肠道、非胃肠道或鼻内途径均可造成感染,感染后2~5天出现高热,6~9天死亡。发病后1~4天直至死亡,血液都含有病毒。 豚鼠、仓鼠、乳鼠较为敏感,腹腔、静脉、皮内或鼻内途径接种均可引起感染。成年小鼠和鸡胚不敏感。 二、敏感细胞 绿猴肾细胞(Vero)、地鼠肾细胞(BHK)、人胚肺纤维母细胞等均可用培养EBV。病毒感染细胞后7h,培养物中可检测到病毒RNA,18h达高峰,48h后可见到细胞病变。7~8天后细胞变圆、皱缩,染色后可见细胞内病毒包含体。 致病性   埃博拉病毒主要通过体液,如汗液、唾液或血液传染,潜伏期为2天左右。感染者均是突然出现高烧、头痛、咽喉疼、虚弱和肌肉疼痛。然后是呕吐、腹痛、腹 泻。发病后的两星期内,病毒外溢,导致人体内外出血、血液凝固、坏死的血液很快传及全身的各个器官,病人最终出现口腔、鼻腔和肛门出血等症状,患者可在 24小时内死亡。 流行病学特征 一、地区分布    埃博拉出血热目前为止主要呈现地方性流行,局限在中非热带雨林和东南非洲热带大草原,但已从开始的苏丹、刚果民主共和国扩展到刚果共和国、中非共和国、 利比亚、加蓬、尼日利亚、肯尼亚、科特迪瓦、喀麦隆、津巴布韦、乌干达、埃塞俄比亚以及南非。非洲以外地区偶有病例报道,均属于输入性或实验室意外感染, 未发现有埃博拉出血热流行。 二、地方性流行   非洲发病超过30例以上的流行至少有八次。   第一次:1976年6~11月。苏丹南部,共发病284例,死亡151例,病死率为53%。1976年9~10月间在民主刚果(前扎伊尔)扎伊尔周边地区,发现318个病例,280例病死,病死率88%。85例因共用注射器感染,继发者为医护和病人亲属。   第二次:1979年在苏丹的恩扎拉地区,发病33例,死亡22例,病死率为67%。   第三次:1994年6月在加蓬的明克伯、马科库地区及热带雨林采金区,发病49例,死亡31例,病死率63%。   第四次:1995年4月在民主刚果基奎特市及其周围地区发生,发病315例,死亡245例,病死率77%。继发病例多为治疗和护理人员,占所有病例的25%。   第五次:1996年2月~1997年1月在加蓬北部,发病60例,死亡45例,病死率75%。66人/97人流行源于接触了1只丛林中死亡的黑猩猩的21名村民,继发病例都参加病死者传统的葬礼。   第六次:2000年8月~2001年1月在乌干达北部的古卢、Masindi及Mbarara。共发病425例,死亡224例,病死率53%。   第七次:2001年10月~2002年3月在刚果共和国和加蓬,共发病123例,97例病死,病死率为79%。   第八次:2002年12月~2003年4月底,刚果共和国共发生感染病例143例,病死128例,病死率89%。流行原因与人类狩猎活动有关,与黑猩猩和其他哺乳动物接触而感染。 最近一次为2005年4~6月,在刚果(布)发病12例,发现9例病人均死亡。经尸检取样化验后证实。 三、其他地区病例报道   (1)流行区感染,异地发病。到目前为止,英国、瑞士报道过输入病例,均为流行区旅行,参与诊治病人或参与调查研究人员。没有流行。 (2)实验室感染。至今报道明确的埃博拉实验室感染至少有2次,一次为1976年,英国 Porton Down微生物研究所(RME),一工作人员实验室内转移埃博拉感染的豚鼠肝匀浆时针头刺入大拇指而感染。另一次为2004年5月俄罗斯维克托实验室,一 女科学家意外被感染病毒的注射器针头扎破手指,感染发病死亡。 传播方法   病毒可透过与患者体液直接接触,或与患者皮肤、黏膜等接触而传染。病毒潜伏期可达2至21天,但通常只有5至10天。   虽然猴子间的空气传染在实验室中已被证实,但并不能证明人与人之间能够透过空气传播病毒。美茵嘉护士是空气传染的可能病例,研究人员并不确定她是如何接触到病毒。 直至现在,埃博拉病毒的流行大都是因为医院的环境,糟糕的公共卫生、随处弃置的针头、缺乏负压病房都对医护人员造成极大威胁。因为较好的设备及卫生,在现代化的医院中,埃博拉病毒几乎不可能爆发大规模流行。 病毒特征    1.“埃博拉”病通过血液和其他体液传播,这与艾滋病相似。但艾滋病患者一般尚可活上相当长的一段日子,而一旦染上埃博拉病,在经过病毒潜伏期后,先出现高 烧、头痛、呕吐等症状,然后病人在备受几天腹泻和眼睛、耳朵、鼻子出血的折磨后,痛苦地死去,前后往往不到一星期,患者死亡率高达80%以上。   2.埃博拉病毒是人畜共通病毒,尽管世界卫生组织煞费苦心研究,至今没有辨认出任何有能力在爆发时 存活的动物储主,目前认为果蝠是储存宿主的可能候选。因为埃博拉病毒的致命力,加上目前尚未有任何疫苗被证实有效,埃博拉被列为生物安全第四级 (Biosafety Level 4)病毒剂,也同时被视为生物恐怖主义的工具之一。 3.这是一种致命的流血热(hemorrhagic fever)传染病,目前无法医治,会感染包括人类、猴子及黑猩猩在内的灵长类动物。人类患者半数以上在两星期内七孔流血而死。有人比喻说,把爱滋病HIV病毒一年所起的作用浓缩在一星期里,那就是艾博拉病毒的威力。 治疗方案 一、辅助性治疗   1.治疗首先是辅助性的,包括使病毒入侵最小化,平衡电解质,修复损失的血小板以便防止出血,保持血液中氧元素含量,以及对并发症的治疗。排除个别病例,埃博拉康复者的血清在治疗疾病中并没有什么作用。干扰素对埃博拉也是无效的。目前对埃博拉病毒病尚无特效治疗方法,一些抗病毒药如干扰素和利巴韦林无效,主要是支持和对症治疗,包括注意水、电解质平衡, 控制出血;肾衰竭时进行透析治疗等。 2.用恢复期患者的血浆治疗埃博拉病毒病患者尚存在争议。 二、疫苗研制 l)常见的两种亚单位疫苗 1.活载体疫苗… 应用无致病性或弱毒的病毒和细菌,例如痘病毒、鸡痘病毒、火鸡疱疹病毒、伪狂犬病毒、腺病毒以及卡介苗分枝杆菌和沙门氏菌弱毒疫苗等作为载体,插入外源性保护基因,构建重组活载体疫苗。由于外源基因已是载体病毒或载体细菌“本身”成分,其所引起的免疫应答,常不低于完整病毒或细菌相应成分引起的免疫强度,而且各成分之间一般不发生相互干扰或排斥现象,又因可以同时插入几个外源基因,一种疫苗防止多种疾病,故是当前认为最有开发和应用前景的动物疫苗。 2.活载体疫苗优缺点 用活病毒为载体表达埃博拉病毒蛋白有一个优点,即病毒疫苗进入人体后接近于自然感染,埃博拉病毒蛋白便可在转染的细胞中表达。这种方法有两个缺点:一个缺点是宿主细胞中大量的载体蛋白会导致免疫竞争,由此削弱了由载体表达的特异埃博拉病毒蛋白的免疫反应。另一缺点是人体中原先存在的免疫力可能会在机体针对活载体疫苗产生足够免疫应答之前就清除了受转染的细胞。 3. DNA疫苗… 将经筛选的埃博拉病毒基因克隆到质粒载体中。通过肌肉注射的方式注入重组DNA,或者将重组DNA涂在胶体金颗粒表面,然后用基因枪注入皮肤内。同时结合委内瑞拉复制子,使这一体系具有体液免疫和细胞免疫都能同时诱导埃博拉病毒蛋白产生的优点。与上述活载体疫苗方法不同的是,DNA疫苗不会诱发针对载体自身免疫反应。但是,这种方法需要很高的注射剂量,而且克隆DNA很可能会整合到宿主基因组内,这也是一个令人关注的问题。最近第一个人体埃博拉疫苗试验拉开序幕,该疫苗是DNA技术的产品,利用埃博拉病毒已改变的非活性基因,刺激免疫系统产生应急反应。、但由于各种原因,在疫苗试验中仍未使用活病毒。目前只能把研究锁定在疫苗的安全性、毒性和免疫应答反应等几个方面。 2)用DNA激发配合腺病毒(ADV)增强疫苗(DNA/ADV法)… 1.DNA/ADV法的原理此种疫苗是美国NIH疫苗研究中心(VRC)的研究人员Gary Nabel等于2000年研制开发的,是继DNA疫苗之后的又一新型疫苗。,主要采取“两步走”的策略,首先向动物体内注入从病毒中提取的非传染性遗传物质,然后再注入携带病原体关键基因的去毒病毒载体,以进一步增强动物体的免疫反应。 2.免疫方法用腺病毒为载体的加强疫苗即先给小白鼠注射DNA疫苗,随后用腺病毒载体疫苗加强免疫,结果发现小白鼠抗体效价的增长较单用DNA疫苗有10~100倍的增长。然后在恒河猴中进行试验,8只猴子分2组,一组4只猴子接种了3株埃博拉病毒DNA疫苗,并再用腺病毒载体疫苗加强免疫,另外一组4只猴子给以安慰剂。最后这8只猴子均用埃博拉病毒攻击。结果,接种安慰剂的4只猴子在2周内死亡。而接种疫苗的4只猴子均存活。该方法免疫接种时间长。由此开发出的疫苗,接种过程长达6个月,需进行4次注射,无法有效控制快速传播的疾病。 3) 快速疫苗 2003年8月,美国研究员研制出了一种针对该病毒的快速疫苗,他们指出,快速疫苗有助于控制诸如埃博拉出血热等一些突发疾病的发生。据《自然》杂志的报道,此疫苗仅需通过一次注射,4周后就能使短尾猿免受埃博拉病毒的感染。而先前的一些疫苗需花时6个月以及配合一些复合型的辅助物才能使动物体具免疫力。大多数疫苗由于产生免疫性太慢以至于一旦疾病暴发便难以发挥效用,因此它们仅能起到预防作用。 1.快速疫苗的特点快速疫苗的抗体免疫反应是用腺病毒(ADV)为载体,其中还包含了编码埃博拉病毒糖蛋白即抗原基因(GP)。它比用DNA激发,ADV刺激的反应的速度要快得多,但此反应相对较弱。为了测定这种免疫反应是否能抵抗该病,研究者将经过ADV.GP及核蛋白质(NP)为载体免疫过的猕猴,用埃博拉病毒感染。结果显示,此保护性非常高效,能使机体产生针对CD8+T细胞的细胞免疫和体液免疫。这种快速疫苗为帮助控制埃博拉的流行扩散提供了有效的途径,并且对其他疾病的控制也有启迪作用。 2.快速疫苗的制备 主要有以下4个步骤: ①载体构建将ADV.GP和ADV.NP准备好,重组腺病毒载体。把每一组分的腺病毒载体颗粒,在无副作用的情况下注入每一个动物。 ②动物的感染实验与保护对猕猴进行免疫及感染试验。将猕猴分组,麻醉,采血(空白对照),免疫。根据“动物实验室的保护和使用”将血样浓缩。 ③对小白鼠免疫研究者用两种方法对小白鼠进行免疫,一种是用质粒DNA编码埃博拉GP对小白鼠进行免疫,然后用ADV—GP增强,一种是只用ADV—GP对小白鼠进行免疫。用ELISA法测定抗体,具有保护力怛J,但所表达的三聚体糖蛋白对细胞有致病性。小白鼠经DNA免疫后,抗体滴度中等,但在ADV.GP增强下可从100增加到1 000。相反地,单用ADV.GP进行接种,抗体滴度较低,但抗体产生较快。 ④对短尾猿和猕猴免疫将短尾猴/猕猴用ADV—GP及ADV.NP免疫,并在第9周后加强免疫。增强免疫1周后,动物体能经受住低剂量(13 PFUs)或高剂量(1 500 PFUs)的1995年的扎伊尔埃博拉病毒的隔离毒株的攻击。而用生理盐水的对照组,6。12 d后人工感染动物体时,这些剂量却是十分致命的。相反,经ADV.GP/NP免疫4周的短尾猴,猕猴在病毒的攻击下能完全受到保护。免疫后攻毒前,试验组可见针对埃博拉抗原的CD8+T细胞的数量大量增加及抗体滴度的增强,但CD4+T细胞数量无明显增加,而在对照组中却没有。因此,CD8+T细胞免疫及体液免疫与机体的保护力相关。 3.快速疫苗的应用 埃博拉病毒感染特征表现为发病急,高传染率及高致死率。用DNA激发和腺病毒增强的方法在过去可使灵长类获得有效的保护力。但此法会产生针对载体的免疫,以及较长的时间及步骤烦琐。而快速疫苗法用腺病毒载体编码埃博拉病毒蛋白在4周内一次性接种,产生的免疫保护力对这种致死疾病已足够,并且能使机体产生细胞免疫及和体液免疫,所以是非常实用可行的。它可以阻止该病在中非地区持续暴发流行一J。该结论同时也揭示了针对埃博拉病毒及其它的急性病原性疾病存在着几种不同的接种策略。激发结合增强的实验方法仍具有较强的免疫力,它所激发的免疫应答高度持久,对于预防疫苗的研制有用,可应用于医务工作者。对于该病快速流行的治疗,一次腺病毒接种的快速疫苗策略相对而言更加实用。选择不同的病毒载体,如其它不同血清型的腺病毒或痘病毒载体,都可用来刺激ADV5的初次免疫。一次免疫有助于控制非洲中部的埃博拉病毒在猿和人类中的大量暴发旧J。类似的单剂量ADV载体的免疫也有 助于目前发生的其它的一些高致死传染性病毒,诸如马尔堡病毒、拉沙热病毒或SARS冠状病毒。 参考文献 1肖文彦.埃博拉出血热与埃博拉病毒.广西预防医学,2004,4(l0) 2刘振宇,郑连群,王丽,何晨光.埃博拉病毒的研究口岸卫生控制.2004.9(4) 3杨 涛.埃博拉病毒的研究概况.国外医学病毒学分册,2002,9(5) 4张海军.埃博拉病毒及埃博拉病生物.生物学教学2001,8
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