硫酸阿米卡星喷雾剂的制备及质量控制

JournalofMedicalForumV01．29N堡』尘October2008 硫酸阿米卡星喷雾剂的制备及质量控制 张文周 河南省肿瘤医院药剂科郑州市450008 关键词 硫酸阿米卡星喷雾剂；制备；质量控帝1 中图分类号：R978．1文献标识码：B 文章编号：1672-3422(2008)20-0059-02 硫酸阿米卡星(amikacinsulfate)是常用的高 效、广谱的氨基糖甙类抗生素之一，目前临床上仅 有注射剂在使用，鉴于其全身用药所产生的耳、肾 毒性，我们研制了在局部使用的硫酸阿米卡星喷 雾剂，应用于烧伤科铜绿假单孢菌感染，效果良 好。现将硫酸阿米卡星喷雾剂的制备及质量控制 方法报道如下。 1仪器与试药 PERKIN—ELMER24型旋光仪(美国)、薄层 层析硅胶H(青岛海洋化工厂)硫酸阿米卡星(原 料药：苏州第六制药厂，批号：20040104；对照品来 自河南省药品检验所)；壳聚糖(上海申兴制药厂， 批号：0003—01—18))；羟苯乙酯(广州气体厂有 限公司，批号：20031001)；其余试剂为纯、辅 料均为药用规格。硫酸阿米卡星喷雾剂(郑州大 学第一附属医院自制，批号：060621、061129、 070309)。 2处方与制备 2．1处方硫酸阿米卡星159，壳聚糖59，羟苯乙 酯0．39，甘油20ml，稀硫酸适量，加注射用水共制 成l000ml。 2．2制备取注射用水400ml，加入稀硫酸适量， 取壳聚糖撒于表面，使壳聚糖充分溶胀、溶解，过滤。 取羟苯乙酯加入到适量新鲜注射用水中，使羟苯乙 酯溶解，添加适量注射用水，加入甘油，加入硫酸阿 米卡星，搅拌使溶解，过滤。合并两次滤液，自滤器 加注射用水至足量，搅匀，1000C流通蒸汽灭菌 30min，无菌操作，灌封于10ml定量喷雾瓶中，即得。 3质量控制 3．1 性状本品为微黄色的微粘澄明液体。 3．2鉴别硫酸阿米卡星⋯：取本品5ml，加纯化 水10ml，搅匀，滤过，取滤液及阿米卡星对照品溶 液(3mg·ml。1)各2一，分别点于同一硅胶H薄层 ·59· 板上，以氯仿一甲醇一浓氨水一水(1：4：2：1)为展 开剂展开，晾干，喷以0．2％茚三酮的水饱和正丁 醇溶液，在100。C加热10min，供试品溶液与对照品 溶液所显示主斑点的颜色与位置相同。 3．3检查①pH：取本品5mL，检测其pH应为 5．0～7．0。②无菌检查、其他应符合2005年版《中 国药典》喷雾剂项下的相关⋯。③规格： 10ml：150mg；每喷0．1“。 3．4含量测定采用旋光法测定硫酸阿米卡星的 含量‘¨。 3．4．1对照品溶液的制备取在105℃干燥至衡 重的硫酸阿米卡星对照品59，准确称定，置于 25mL容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀。 3．4．2线性关系考察依次精密量取“3．4．1”项 下的硫酸阿米卡星对照品溶液0．5ml、lml、1．5ml、 2ml、2．5ml，分别置于50ml容量瓶中，加水稀释止 刻度，摇匀。以纯化水为空白，分别测定其旋光 度，以浓度(C)为横坐标、旋光度(a)为纵坐标进行 线性回归，得回归方程a=0．02076+0．1438C(r =O．9999)。结果表明，硫酸阿米卡星检测浓度线 性范围为2～10mg·ml～。 3．4．3 辅料对旋光度测定的影响试验依照处方 量按照“2．2”项下制备阴性喷雾剂，依照“3．4．7” 项下测定旋光度。结果表明，辅料对旋光度测定 没有影响。 3．4．4精密度试验和稳定性试验取“3．4．1项 下对照品溶液在ld内0、4、8、12、16h和连续5d稀 释测定。结果，日内、日间RSD分别为0．45％和 0．86％，表明硫酸阿米卡星溶液在考察时间范围内 保持稳定。 3．4．5 回收率试验按照处方比例制成含硫酸阿米 卡星对照品为标示量的80％、100％、120％的模拟样 品6份各100mL。依照”3．4．7含量测定项下操作，根 据投入量和测得量计算，硫酸阿米卡星平均回收率为 100．40％，BSD=o．48％。试验结果详见表l。 (转61页) 万方数据 JournalofMedicalForumV01．29No．20Oetober2008 制成纤维细胞的增殖和III型前胶原mRNA的表 达，通过抑制问质细胞，肝细胞对TGF一131， TNF—a分泌，使ECM合成减少和分解增加，使血 清HA、PCⅢ、CIV、LN降低，起到抗纤维化作 用[5】。临床实践证实双环醇在修复肝细胞、维护 细胞的稳定性及抗肝线粒体的损伤等方面起到保 肝降酶作用冲-。 通过本文应用双环醇联合苦参素治疗慢性丙 肝的疗效表明，在治疗结束时肝功能ALT明显改 善，有一定的抗病毒作用，随访1年后ALT复常 率，HCV—RNA阴转率逐渐下降；血清肝纤维化指 标在治疗结束时较治疗前明显改善，随诊1年时多 项指标升高。以上可能因为疗效较短，抗病毒作 用较弱有关，提示慢性丙肝的肝损伤可能与病毒 的直接作用关系较大，只要HCVRNA存在，肝脏就 有肝细胞变性、坏死，就存在肝纤维化，肝硬化就 不可能终止【7J。因此，慢性丙肝HCV—RNA是肝 纤维化慢性炎症的始动因素。从该文可以看出双 环醇和苦参素有较强的抗肝纤维化作用，抗病毒 作用较弱，尤其对丙肝病毒作用很差，和目前报道 不一致。因此对于慢性丙肝的治疗，应在抗病毒 ·61· 的前提下进行肝纤维化治疗，才能取得满意的疗 效，但尚待进一步临床观察。 参考文献 1中华医学会传染病与寄生虫病学分会肝病学分会．病 毒性肝炎防治[J]．传染病信息，2000，13(4)：141— 150 2李修岭，王修齐，杨玉秀，等．干扰能治疗对急性丙型肝 炎慢性化的影响[J]．中华传染病杂志，2002，20(4)： 242．243 3王清图，黄家清．干扰素治疗丙型肝炎的进展[J]．临床 肝胆病杂志，1997，13(1)：16一17 4王合群，周雍军，石贵福，等．苦参素联合复方鳖甲软肝 片治疗失代偿性乙型肝炎肝硬化临床观察[J]．山东医 药，2003，43(28)：67 5宋健，张兴荣，朱梁，等．苦参素对成纤维细胞增值及Ⅲ 型原胶原mRNA的表达的影响[J]．第二军医大学学 报，1999，20(6)：356—358 6刘耕陶．双环醇的抗病毒与肝细胞保护作用及其作用 机制[J]．中国新药杂志，2001，10(5)：325-327 7任进余，雷成多，王灵名．HCV及其产物对肝细胞的直 接作用[J]临床肝胆病杂志，2000，16(1)：8-9 2008-07-26收稿 (接59页) 表1 回收率实验结果(n=6) 3．4．6重现性试验按“3．4．7”项下方法，测定 同一批号(070309)样品。结果，硫酸阿米卡星含 量平均值(n=6)为100．26％(RSD=0．50％)。 3．4．7样品含量测定精密量取本品5ml(相当 于硫酸阿米卡星75mg)，置25ml容鼍瓶中，加水稀 释至刻度，搅匀，以纯化水为空白测定旋光度，计 算。结果表明，3批样品的含量分别为1．47％、 1．53％、1．50％。 3．4．8样品稳定性考察取上述包装完好，于室 温避光条件下保存6mo的3样品，观察其外观无 变化。按照“3．4．7”项下方法测定含量。结果，均 未见明显变化，表明本品性质稳定。 3．4．9 样品刺激性考察 选取体重在1．5— 2．5kg健康家兔5只，于背部脊柱两侧对称脱毛， 每侧约2．5Cm2，待脱毛引起的刺激消褪后，于每只 家兔脊柱一侧喷硫酸阿米卡星喷雾剂，另一侧涂 抹生理盐水作为对照。记录给药后1、6、12、24、 48、72h后和连续7d的局部反应情况。结果，两侧 脱毛部位均无出现发红、水泡等现象，表明本制剂 无刺激眭，使用安全。 4讨论 硫酸阿米卡星喷雾剂主要使用于烧伤感染皮 肤，需要在洁净室净化条件下制备。本制剂未采 用2005年版《中国药典》(二部)使用的微生物检 定法；而采用简捷方便的旋光度测定法测定硫酸 阿米卡星的含量，不影响临床使用效果。壳聚糖 一940作为良好的创伤敷料覆着在烧伤皮肤，有利 于烧伤创面的保护和修复旧J。 参考文献 1 国家药典委员会编．中华人民共和周药典(二部)[S]．5 版．北京：化学工业出版社，2005：附录11、89、737 2 MiFL，ShyuS，WuYB，eta1．Fabricationandeharaeteriza- tionofasponge—likeasymmetricehitosanmembraneea8 wounddressing[J]．Blomaterials，2001，22(2)：165—173 3朱继峰．硫酸阿米米星凝胶的剂备及质理检制[J]．中 国药物与临床，2008，8(5)．423424 2008旬05-25收稿 万方数据