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注射用奥美拉唑钠(冻干粉针)制备工艺研究

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注射用奥美拉唑钠(冻干粉针)制备工艺研究 · 54 · 实用药物与临床2008年第11卷第 1期 Practical PharmacyAnd ClinicalRemedies.2008。Vo1.11,No.1 4 讨论 笔者在处方中联合应用了两种防腐剂。各种防腐剂都 有一定的应用浓度,但有时使用单一的防腐剂在应用浓度 下达不到防腐效果,且锌维糖浆处方组成比较复杂。对防腐 剂效能干扰的因素比较多。如果加大防腐剂的浓度,可能 带来各种毒副作用,因此,笔者经过分析试验及相关文 献【5 J,改为羟苯乙酯和苯甲酸配合应用。羟苯乙酯抗霉菌 作用较强,苯甲酸抗...
注射用奥美拉唑钠(冻干粉针)制备工艺研究
· 54 · 实用药物与临床2008年第11卷第 1期 Practical PharmacyAnd ClinicalRemedies.2008。Vo1.11,No.1 4 讨论 笔者在处方中联合应用了两种防腐剂。各种防腐剂都 有一定的应用浓度,但有时使用单一的防腐剂在应用浓度 下达不到防腐效果,且锌维糖浆处方组成比较复杂。对防腐 剂效能干扰的因素比较多。如果加大防腐剂的浓度,可能 带来各种毒副作用,因此,笔者经过试验及相关文 献【5 J,改为羟苯乙酯和苯甲酸配合应用。羟苯乙酯抗霉菌 作用较强,苯甲酸抗酵母菌作用较明显,选择合适的比例。 再根据处方中药物组成的变化相应调整,经实践证明,卫生 学均能达到要求,保证了制剂的质量。 含量测定时,对锌、镁离子在同一介质的不同酸度条件 下,加入掩蔽剂(10%草酸溶液)掩蔽钙离子后。先后加入两 种不同的指示剂,进行连续配位滴定,终点变色明显。 快速、简便,结果准确、可靠。 锌为人体重要的必需微量元素之一。具有多种生理功 能。食物中锌量不足、多种消化道疾病减少锌的吸收,反复 失血、溶血、外伤使大量锌随体液丢失均可导致锌的缺乏。 锌缺乏可导致厌食、生长发育减慢、性成熟障碍、免疫功能 低下、皮疹及脱发等多种生理功能紊乱[4】。本研究表明,我 院自制的锌维糖浆治疗缺锌引起的生长发育不良、厌食、贫 血、反复呼吸道感染、反复口腔溃疡等,有明显的疗效,且其 口感颜色尚可,符合患儿治疗的要求。 参考文献: [1] 潘学田.中国医院制剂[J].第2版.北京:中国医药科技 出版社,1996(附录):38.39. [2] 何荣连.硫酸锌糖浆含量测定方法的改进 [J].中国药业, 2000,9(1):37. [3] 钟国清,陈阳.饲料级硫酸锌中锌、镁的连续测定【J].广东饲 料,2005。14(4):41. [4] 胡皓夫.现代儿科治疗学[M].北京:北京人民军医出版社, 1999:205. [5] 刘莉.浅谈液体药剂中防腐剂的使用[J].实用中医药杂志, 2006,22(6):377. 注射用奥美拉唑钠(冻干粉针)制备工艺研究 高振洲。金玉娟 【摘 要] 目的 研究并确定注射用奥美拉唑钠(冻干粉针)的制备工艺,尤其是冻干工艺。方法 采用对 比试验法,对注射 用奥美拉唑钠的制备工 艺进行研 究与优选。结果 经过研 究与优选 。并经过 中试生产及批 量生 产的实践验证,最终确定了注射用奥美拉唑钠(冻干粉针)的制备工艺。结论 该工艺极大地满足了冻干粉针剂 的各 项 指 标 的 要 求 ,成 功 地进 行 了剂 型 转 换 。 【关键词] 注射用奥美拉唑钠(冻干粉针);对比试验法;研究与优选 奥美拉唑能选择性地抑制胃壁细胞的H_K.ATP酶,从 而达到抑制胃酸分泌的作用。临床上已广泛用于治疗十二 指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎和 ZoUinger.Ellison综合征 等。奥美拉唑注射剂是临床应用较广泛的剂型,药效迅速, 可减少胃肠道粘膜的刺激性,避免了口服剂型的首过效应。 而注射剂中的冻干粉针剂易于贮藏、方便运输且更能保证 无菌无热原。根据其上市规格,参考其用法用量,并考虑到 临床用药方便,笔者将所研制的注射用奥美拉唑钠的规格 定为 40 mg(以奥美拉唑,C17H19 N3O3S计)。经过对溶剂、 冻干体积、填充剂及其用量、金属离子螯合剂及其用量等的 筛选,笔者最终将注射用奥美拉唑钠(冻干粉针剂)的生产 处方确定如下: 奥美拉唑钠(以奥美拉唑计) 40 mg 甘露醇 150 mg 乙二胺四乙酸二钠(EDTA) 1.5 mg 无菌注射用水 加至2 mL 共制备 1瓶 1 药品与仪器 1.1 药品 奥美拉唑钠、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠(ED. TA)、右旋糖酐 40、注射用水等,所有原辅料皆为药用标准。 1.2 仪器 机动门真空灭菌器、干热灭菌器、卧式超声波 洗瓶机、冻干型旋转式液体灌装机、真空冷冻干燥机、行星 收稿日期:2007—05—20 作者单位:中国医科大学制药有限公司,沈阳 110179。 式轧盖机、分析天平、分光光度计、高效液相色谱仪、自动旋 光仪、紫外分光光度计、数字酸度计、电热恒温水浴箱、鼓风 干燥箱等,所有仪器与设备均经检定或校正合格。 2 方法与结果 2.1 活性炭用量的筛选 活性炭在注射剂的制备工艺中, 常用于吸附杂质、去除热原、增加溶液的澄明度等。笔者选 择配液量0.05%和 0.10%两种用量进行实验。考察其对澄 明度的改善情况以及对主药吸附是否明显。活性炭用量的 筛选见表 1。 表 1 活性炭用量的筛选 由表 1可知,0.05%和 0.10%的活性炭吸附以后,主 药含量下降均较明显。为了确保热原以及溶液的澄明度的 合格,在制备工艺中。笔者最终选择只对辅料使用 0.10% 的针用活性炭来去除热原并改善溶液的澄明度。 2.2 pH值范围的确定 注射用奥美拉唑质量标准中 pH 值范围为 10.1~11.1,我们试制样品的 pH值均在 10.5左 右。根据静脉用注射剂 pH值的一般要求,拟将本品的 pH 值范围也确定为 10.1~11.1。我们在 pH值 10.1~11.1 的范围内选择 3个点试制样品,并在模拟加速试验(1)的条 件下放置 10 d,考察样品的性状、含量、有关物质、pH值等 各项指标的变化。 ????www.pharmst.cn 致????????????? www.pharmst.cn ???? 3000???????????? 塞堕药 与些床2008年第ll卷第l期 Practical PharmacyAndClinicalRemedies,2008,Vo1.11,No.1 ·55 · 表 2 pH值范围的确定 注:所有样品在0 d和 10 d时的性状均为白色冻干块状物。 由表 2可知,3种样品经 10d加速试验,各项指标均无 明显变化。说明注射用奥美拉唑钠在该 pH值范围内性质 稳定。因此,确定本产品的pH值范围为 10.1~11.1。 另经溶血试验及血管刺激性试验,证明在该 pH值范 围内本产品对血管无任何不良反应。 2.3 最低共熔点的测定 在冷冻干燥的工艺中,共熔点是 获得冻干的临界温度,冷冻干燥必须在大大低于共熔点的 温度和压力下进行,是冷冻干燥中预冻和低温升华的依据。 常用的测定共熔点的方法有热分析法和电阻法,本实验采 用热分析法。采用先冷却再加热的方法,这样可避免出现 过冷现象,所测的共熔点更准确。经测定,奥美拉唑钠的最 低共熔点为 一3℃。 2.4 冻干工艺的筛选 冷冻干燥包括预冻、低温升华和升 温再干燥 3个阶段。冻干工艺过程的第一步为预冻,在灌 装结束并装入冻干箱后,将药液完全冻结。使之逐步达到最 终冻结温度,此过程中,溶质逐渐结晶析出,冰的晶体逐渐 长大,由于冻结体内冰晶体大,溶质晶核与冰之间的间隙较 大,有利于升华水分的排出。缩短干燥时间。 药液完全冻结后,用抽真空的方法降低干燥室中的压 力,使之低于该温度下水蒸气的饱和蒸汽压时,冰发生升 华,水分不断被抽走,产品不断干燥。此为低温升华阶段。 在一次干燥过程中,绝大部分水分随着冰晶体的升华 逐步排除。如果将第一次干燥的制品置于室温下,制品中 残留的水分足以将制品分解。为了达到良好的干燥状态, 应进行二次干燥,其目的是进一步去除制品中残留的水分。 此为升温再干燥阶段。 只有选择合适的冻干工艺才能生产出各项指标均合格 的产品。我们 3个冻干工艺分别试制样品。考察样品 的各项指标,通过比较选出最佳的冻干工艺。 表 3 冻干工艺的比较 考察 3种冻干工艺所得样品的各项指标。结果分析见 表 4。 表 4 冻干样品的比较 由表 4可知,冻干工艺 3所得的样品的成型性和机械 强度均较前两个工艺好,溶解性及含量 3种样品相差不大, 含水量工艺3所得的样品最低。综合考虑,我们选择冻干 工艺 3作为本品的冻干工艺。 综上所述,我们最终将注射用奥美拉唑(冻干粉针)的 制备工艺确定如下:(1)将生产所需抗生素玻璃瓶、丁基胶 塞、铝塑合金盖及抽滤漏斗等容器具进行清洗和无菌处理。 (2)按处方量称取原辅料(将奥美拉唑钠折算后投药)。(3) 将甘露醇、乙二胺四乙酸二钠加入配液量80%的无菌注射 用水,搅拌溶解。(4)加配液量 0.1%的针用活性炭,加热 搅拌 15 rain,过滤脱碳。(5)将处方量的奥美拉唑钠加入到 上述滤液中,搅拌使溶解完全。补加无菌注射用水至全量, 搅拌使混合均匀。(6)测溶液 pH值,用 1.0 mol/L的氢氧 化钠调 pH值为 10.5~10.9。(7)用 0.2 IT/的微孔滤膜精 滤,检查溶液澄明度。(8)半成品检验(含量、澄明度)。(9) 根据测定结果,以 2 mL左右的体积将药液灌装于抗生素 玻璃瓶中。(10)将样品放入冻干机冷冻干燥,一35℃预冻 4 h,一35--0℃低温真空干燥约 18 h,30℃升温再干燥约4 h。(11)冻干结束,样品加塞,压盖。(12)成品全检,包装入 库 。 3 讨论 经中试生产及正式批量生产的实践验证,说明该制备 工艺科学、合理、有效,能够满足该品种作为冻干粉针剂型 的所有需要。因此,该品种的审批及上市工作得以顺利进 行,取得了较大的社会效益和经济效益。 参考文献: [1] 中国药典二部[M].2005版附录 XIX C 176.179. [2] 郭玺权、冻干制剂工艺的探索[J].药学进展,1999,23(4): 234,235 ????www.pharmst.cn 致????????????? www.pharmst.cn ???? 3000????????????
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