糖尿病肾病的诊断与治疗

·综述与讲座 · 糖尿病肾病的诊断与治疗 翁建平 作者单位 : 510080广州 ,中山大学附属第一医院内分泌科 　　[中图分类号 ]R587. 1　R692. 5　[文献标识码 ]A　　[文章编号 ]100129057 (2005) 0320150204 [关键词 ]　糖尿病肾病 /诊断 ; 　糖尿病肾病 /治疗 　　随着社会经济的发展、生活水平逐渐提高 ,人们的 饮食热量增高、运动量减少、生活节奏加快等生活方式 的改变导致糖尿病发病率在全球范围内迅速增加。随 着糖尿病诊治技术的不断提高 ,糖尿病患者生存时间 大大延长 ,糖尿病肾病 (DN )在糖尿病中的患病比例也 逐年增加。目前在美国和欧洲许多国家糖尿病肾病成 为引发终末期肾功能衰竭 ( ESRD )的首要原因 ,占 25% ～42% ;我国糖尿病肾病约占总 ESRD的 8%左 右 ,部分经济发达地区增长到 15%。病程 30年的 1 型糖尿病患者 50%以上并发糖尿病肾病 ,它导致的肾 功能衰竭是 1型糖尿病患者的主要死亡原因。在 2型 糖尿病中肾病的发病率相对较低 ,但它仍是继心血管 并发症糖尿病患者的第二大死亡原因。由于 2型糖尿 病发病人数较多 ,它导致的糖尿病肾病人数绝对值较 1型糖尿病多。 　　一、糖尿病肾病的分期和病理 按 1989年 Mogensen提出的标准可将糖尿病肾病 分为五期 : Ⅰ期为糖尿病初期 ,肾脏体积增大 ,肾小球 滤过率升高 ,肾小球入球小动脉扩张 ,肾小球内压增 加 ; Ⅱ期 ,肾小球毛细血管基底膜增厚 ,尿白蛋白排泄 率多数在正常范围 ,或呈间歇性增高 (如运动后、应激 状态 ) ; Ⅲ期为早期肾病 ,微量白蛋白尿排泄率持续在 20～200μg/m in之间或 30～300 mg/24h; Ⅳ期 ,临床 肾病 ,尿蛋白逐渐增多 ,白蛋白尿排泄率高于 200μg/ m in或尿白蛋白排出量超过 300 mg/24h,相当于尿蛋 白总量超过 0. 5 g/24h,肾小球滤过率下降 ,可伴有浮 肿和高血压 ,肾功能逐渐减退 ; Ⅴ期 ,即尿毒症期 ,多数 肾单位闭锁 ,肾小球滤过率降低 ,血肌酐、尿素氮升高 , 血压升高。 病理上糖尿病肾病最早现为肾脏增大 ;随着病 程增长 ,肾小球毛细血管逐渐出现基底膜增厚 ,系膜细 胞增生 ,系膜基质增多 ;进一步发展可出现纤维蛋白原 呈线样或颗粒样沿基膜沉着 ,最后可出现典型的肾小 球硬化性病变。 　　二、糖尿病肾病的早期诊断 由于临床糖尿病肾病一旦发生 ,肾脏损害发展速 度较快 ,目前尚缺乏有效治疗手段 ,绝大多数患者都在 较短时间内进入 ESRD。且 2型糖尿病患者透析治疗 的死亡率较高 ,糖尿病肾病患者透析的费用也明显比 那些非糖尿病导致的 ESRD高。所以我们应积极的预 防和早期治疗 2型糖尿病肾病。必须在肾病尚处于第 Ⅰ～Ⅲ期就给予针对性的防治 ,才有可能控制和延缓 肾脏病的进一步发展。 1. 微量白蛋白尿 :目前对于早期糖尿病肾病的诊 断多采用检测尿微量白蛋白的方法。白蛋白分子虽小 于肾小球基底膜滤孔孔径 ,但由于其带负电荷 ,正常状 态下可被肾小球基底膜负电荷屏障阻挡而不能通过 , 所以正常人尿中白蛋白一般不超过 10μg/m in。当肾 小球上的负电荷屏障被破坏的时候白蛋白将排泄增 多。肾小球基底膜增厚导致的结构和化学组成改使阴 性的电子屏障丢失被认为是产生尿微量白蛋白的主要 原因 ,足突细胞数量和功能的改变在尿微量白蛋白的 产生中也起了重要的作用 [ 4 ]。尿微量白蛋白的出现 提示早期的肾小球病变 ,此时肾小球毛细血管滤孔尚 未发生变化。临床上将微量白蛋白尿排泄率超过 20 μg/m in (或尿白蛋白排出量超过 30 mg/24h)和小于 200μg/m in (小于 300 mg/24h)定义为隐匿性糖尿病肾 病 (微量白蛋白尿期 )。由于尿白蛋白的排出受许多 其它因素的影响 ,诊断早期糖尿病肾病应在非尿路感 染、酮症状态、经血期及血压和血糖控制良好状态下 , 6 个月内测定 3次 , 2次或 2次以上为阳性方可诊断为 早期糖尿病肾病。因微量白蛋白尿排泄率的增加并非 糖尿病肾病特异的 ,尤其对病程较短糖尿病患者 ,诊断 时还需除外其它肾病的可能。在以下情况下应作肾活 检以排外其它肾病 [ 5 ] : ①Ⅳ有管型尿 ; ②有非糖尿病 肾病史 ; ③一周内尿蛋白迅速增加 ,蛋白尿 > 5 g/24h; ④有蛋白尿而无视网膜病变者 ; ⑤肾功能下降无蛋白 尿者 ; ⑥肾功能快速下降而无明显可解释的原因。 ·051· 临床内科杂志 2005年满月第 22卷第 3期 　J Clin Intern Med,March 2005, Vol, 22, No. 3 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 2.肾小球率过滤增高 ,肾脏体积增大 :糖尿病肾病 Ⅰ期时患者可表现为肾脏体积增大 ,约比正常体积增 大 30%左右 ,与此同时肾小球滤过率增加 30% ～ 40%。但用改方法诊断早期糖尿病肾病尚存在一定的 争议 ,有学者认为仅血糖升高也可使患者肾小球滤过 率增高肾脏体积增大。 3.肾活检 :在糖尿病肾病 Ⅱ期 ,肾活检是比较可靠 的诊断方法。主要表现为肾小球基底膜增厚 ,系膜扩 张。但该方法为一创伤性检查 ,临床难以推广。 　　三、糖尿病肾病的筛查 尿微量白蛋白的检查简单、快捷 ,结果容易判断 , 是国内外公认的早期糖尿病的诊断指标 ,用于糖尿病 肾病的筛查最准确可行。 研究显示发病 5年以内的 1型糖尿病患者较少发 生糖尿病肾病 ,所以对发病 5年后的 1型糖尿病应常 规检查尿蛋白。而 2型糖尿病因发病较隐匿 ,有时很 难判断真正的发病时间 ,所以对新诊断的 2型糖尿病 患者均应常规检查尿蛋白。如果尿蛋白呈阳性 ,则须 进行尿蛋白定量检查 ,同时要分析肾病的原因 ,排除其 他疾病引起的尿蛋白。随机尿蛋白如呈阴性应筛查尿 微量白蛋白 ,如为阳性 3～6月内应再检查 2次 ,三次 中如有 2次呈阳性 ,考虑患者有早期糖尿病肾病。尿 微量白蛋白呈阴性者 ,须每年复查一次。微量白蛋白 尿对患者将来发生显性糖尿病肾病有较好的预测性。 如无特殊干预 ,约 80%的微量白蛋白尿患者将发展为 临床糖尿病肾病。 　　四、糖尿病肾病的治疗 一但发现早期糖尿病肾病 ,我们应进行有效的干 预 ,阻止延缓其向临床糖尿病肾病及肾功能不全发展。 1. 改变生活方式 :改变生活方式是血糖控制的基 础 ,也是改善各种代谢紊乱的基础。应教育患者改变 以往一些不良的生活方式 ,包括减肥、糖尿病饮食、戒 酒、戒烟、适当运动。 2.控制血糖 :糖尿病早期主要表现为肾小球率过 滤高及肾脏肥大 ,当血糖得到及时有效的控制时 ,这种 改变可以恢复。而持续的高血糖可以加重肾脏的损 害 ,所以对早期糖尿病肾病应积极控制血糖。DCCT 与 UKPDS研究均显示 ,强化治疗可以明显的减少糖尿 病患者发生微量白蛋白和临床糖尿病肾病的危险 [ 6 ]。 最近也有研究显示血糖控制与严格的血压控制一样能 改善肾病进程、提高生存率 [ 7 ]。血糖控制的标准与 ADA推荐的糖尿病患者血糖控制标准相同 ,即空腹血 糖 < 6. 0 mmol/L、餐后 2小时血糖 < 8. 0 mmol/L、糖化 血红蛋白 (HBA1c) < 6. 2%。然而过于严格的血糖控 制将增加低血糖的发生危险 ,尤其是肾功能受损的患 者 ,对于此类患者 HBA1C应控制在 7. 0%以下即可。 降糖措施除饮食治疗外包括药物和胰岛素治疗 : (1)药物治疗 :由于传统观念的影响 ,一般门诊发现的 早期糖尿病肾病患者大都不愿接受胰岛素治疗 ,我们 可以选择对肾脏毒性相对较小的降糖药 , ①磺脲类 :格 列喹酮的代谢产物 95%以上通过胆汁由肠道排出对 肾脏影响较小 ,可以小剂量开始 ,最大不超过 240 mg/ d。格列吡嗪、格列齐特、格列苯脲均有部分代谢产物 通过肾脏排出 ,格列吡嗪半衰期短 ,不易引起低血糖 , 可小剂量使用。而后两者半衰期长 ,尤其是格列苯脲 代谢产物仍有生物学活性 ,当已发生糖尿病肾病时一 般不推荐使用。②非磺脲类胰岛素促泌剂 :瑞格列奈 类胰岛素促泌剂 ,起效迅速 ,作用持续时间较短 ,主要 在肝脏代谢 ,可适当用于早期糖尿病肾病患者。③双 胍类降糖药 :由于其原形由尿排出 ,在体内聚集可引起 乳酸中毒 ,故对临床糖尿病肾病患者不宜使用此类药 物。④α糖苷酶抑制剂 :此类药仅有约 5%吸收入血 , 可用于糖尿病肾病患者的血糖控制 ,但对于终末期肾 病的患者剂量不易过大。⑤噻唑烷二酮 ( TZD )类 :该 药在肾功能不全时不会在体内积聚。除可改善胰岛素 抵抗降低血糖外 ,近来研究还发现该药有独立于降糖 以外的肾脏保护作用 ,后面将会详述。 ( 2)胰岛素 :糖 尿病肾病患者应尽早使用胰岛素 ,可以有效控制血糖 且无肝肾损害。在肾功能不全时宜选用短效胰岛素 , 以防止胰岛素在体内潴积发生低血糖。 3. 控制血压 : 1型糖尿病患者的高血压往往是由 于糖尿病肾病引起 ,而 2型糖尿病中有 1 /3的患者在 诊断 2型糖尿病以前就存在高血压 [ 8 ]。收缩压和舒张 压增高均可以加快糖尿病肾病的进展速度。有效的降 压处理可以明显改善肾小球率过滤的下降。大于 18 岁的非妊娠患者血压应控制在 130 /80 mm Hg以下 ,如 患者肾功能已受损 ,血压应控制在 120 /75 mm Hg。对 于收缩压 > 180 mm Hg的患者则最好在能耐受的情况 下分阶段的逐渐将血压降到此标准。血压高的患者应 适当限盐 ,每日 NaCl不超过 6 g[ 9 ]。 降压药应首先选用血管紧张素转换酶抑制剂 (ACE I)或血管紧张素受体阻断剂 (ARB )类 ,研究显示 此类药有许多特殊的、独立于降血压外的保护肾脏的 作用 : ACE I或 ARB类可减少血管紧张素 Ⅱ的形成或 阻断其与受体结合 ,从而舒张肾小球出球小动脉 ,降低 肾小球毛细血管血压 ,降低蛋白尤其是白蛋白的滤出。 也有动物实验证实依那普利能防治肾小球基底膜负电 荷丢失 ,保持其结构完整 ,减少白蛋白的滤出。大量研 ·151·临床内科杂志 2005年满月第 22卷第 3期 　J Clin Intern Med,March 2005, Vol, 22, No. 3 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 究显示 ACE I或 ARB类药物能减少尿蛋白的排出、减 慢肾病进展速度 : HOPE研究显示接受雷米普利治疗 的糖尿病患者肾病危险性降低了 20% [ 10 ] ; ARB类药 物依贝沙坦较安慰剂及β受体阻滞剂明显减少尿蛋 白排泄率、降低肾病进展的危险率 ,早期运用能预防长 期的肾脏损害 [ 11, 12 ]。也有研究显示对血压正常的糖 尿病患者患者使用 ACE I类降压药也能减少尿微量白 蛋白水平。由于出现微量白蛋白尿患者进展到临床糖 尿病肾病及 ESRD的比例非常高 ,如无禁忌所有的有 微量白蛋白尿的糖尿病患者都应使用 ACE I或 ARB 类药。1型糖尿病患者首选 ACE I类 , 2型糖尿病患者 首选 ARB类。如果一类药物不耐受可选择另一类药 物。两种药物联用可更有效的减少尿蛋白的排出。如 果 4～6周后血压仍没有降到理想值则应加用其他降 压药 ,如利尿剂 ,钙通道阻滞剂 ,β受体阻滞剂 ,α受体 阻滞剂。 4. 低蛋白饮食 ( low p rotein diet, LDP) :低蛋白饮 食能改善糖尿病患者蛋白、糖、脂肪及钙磷代谢 ,减少 尿蛋白的产生 ,延缓糖尿病肾病进展。正常成人生理 蛋白质需要量为 50～60 g/d,多数人饮食中蛋白质超 过生理需要量 ,多余的蛋白质在体内分解成含氮产物 经肾脏排出。在糖尿病患者中这些含氮产物可与高血 糖共同作用增加肾小球滤过率 ,所以高蛋白饮食可加 重肾脏负担。动物实验显示限制蛋白饮食可以降低肾 小球滤过率和肾小球内压 ,减缓各阶段糖尿病肾病进 展。早期糖尿病肾病期限制蛋白饮食可改善高率过状 态 ,减少尿白蛋白排泄率。 2003年美国糖尿病协会 (ADA )建议对临床糖尿 病肾病患者的低蛋白饮食治疗作了如下建议 :从临床 糖尿病肾病期开始应实施低蛋白饮食治疗 ,肾功能正 常的患者饮食蛋白入量为每天 0. 8 g/kg;在 GFR下降 后 ,饮食蛋白入量为每天 0. 6 g/kg[ 13, 14 ]。 为减慢早期糖尿病肾病患者发展到肾功能不全的 进程 ,一但发现早期糖尿病肾病可适当减少蛋白的摄 入量 ,早期 DN的患者每日蛋白摄入量为 0. 8～1. 0 g/ d;进入临床糖尿病肾病蛋白摄入量为每天 0. 8 g/kg; 在 GRF下降后蛋白摄入量应限制在每天 0. 6 g/kg;蛋 白质应占总热量的 10% ,蛋白质来源以优质动物蛋白 为主。蛋白摄入量限制太严格容易增加糖尿病患者营 养不良的发生率 ,如每日蛋白摄入量 ≤0. 6 g/kg,应适 当补充α2酮酸制剂。 5. 纠正血脂紊乱 : 2型糖尿病患者常伴有血脂代 谢紊乱 ,高脂除引起动脉粥样硬化外也可直接损害肾 脏。低密度脂蛋白尤其是氧化低密度脂蛋白 (oxLDL ) 具有化学趋化作用 ,它被巨嗜细胞摄取后刺激其产生 生长因子及细胞因子 ,可促进细胞间质纤维化。同时 , oxLDL还能增加氧自由基的产生 ,促进肾小球内过氧 化物阴离子的生成 ,加快糖尿病肾病的进展 [ 15 ]。因此 糖尿病患者应积极纠正血脂紊乱 ,血脂控制目标为 :总 胆固醇 < 4. 5 mmol/L ,低密度脂蛋白 < 2. 5 mmol/L,高 密度脂蛋白 > 1. 1 mmol/L ,甘油三脂 < 1. 5 mmol/L。 在药物选择上如以血清胆固醇增高为主则宜用羟甲基 戊二酰辅酶 A (HMG2CoA )还原酶抑制剂 (即他汀类 ) , 而以甘油三脂升高为主则宜选择纤维酸衍生物类降脂 药。研究表明 HMG2CoA还原酶抑制剂对糖尿病肾病 可起到积极的防治作用 ,它除降脂外还可抑制单核细 胞趋化因子 (monocyte chemoattractant p rotein21, MCP2 1)基因的表达 ,减少致纤维化细胞因子的产生 ,从而 延缓糖尿病肾病进程 [ 16 ]。 6. 全新的治疗方式 :其它干预药物包括 ①噻唑烷 二酮 ( TZD) : TZD是一类治疗 2型糖尿病的新药 ,其主 要机制为与位于肝脏、骨骼肌、脂肪组织等胰岛素靶器 官上的过氧化物酶增殖因子激活受体 γ ( PPARγ)结 合 ,调节许多特定参与脂、糖代谢的基因转录 ,这些基 因的表达增加能提高胰岛素的敏感性。动物实验证实 TZD类药物可降低早期糖尿病肾病患者的尿白蛋白排 泄率 ,减慢糖尿病肾病进程 [ 17, 18 ]其机制可能为 TZD减 少 DM患者肾脏系膜区基质扩张 ,激活系膜细胞的 PPARγ或 PPARa发挥局部的基因调控作用。同时 , TZD还能降低动物的甘油三脂和游离脂肪酸 ,这可能 是其肾脏保作用的机制之一。目前已有吡格列酮的临 床研究证实其能降低早期 DN 的尿蛋白排泄量 [ 19 ]。 ②糖基化终末产物 (AGEs)抑制剂 : AGEs是 DN发生 和发展的重要致病因素 , AGEs抑制剂可以减少高糖 诱导的 AGEs形成的增多 ,抑制 AGEs及糖氧化产物在 组织蛋白和器官中积累 ,从而减慢糖尿病肾病进程。 氨基胍等 AGEs抑制剂在动物模型中显示了良好的治 疗作用 [ 20 ]。③蛋白激酶 C ( PKC)抑制剂 : PKC 尤其 是 PKC2β过度活化参与了糖尿病的血管病变。研究 表明 PKC2β抑制剂 LY2333531能明显减轻 DN肾小球 系膜扩张、肾小管间质损伤及肾小球硬化 ;此外 , LY2 333531还可减少尿白蛋白排泄 ,降低糖尿病大鼠肾脏 PKC2β、TGF2β1、) V型胶原蛋白及纤维连接素的过度 表达 ,改善 DN症状 [ 21, 22 ]。④抗氧化剂 :高血糖诱导的 氧化应激也是糖尿病肾病发病机制之一 ,抗氧化剂在 DN中的应用方面的研究也较多 ,可作为 DN的辅助用 药。如维生素 E[ 23 ]、牛黄酸 [ 24 ]等。 7. 透析治疗和移植 :对糖尿病肾病肾衰竭的治疗 目前倾向于早期透析 ,而糖尿病肾病对肾衰竭的耐受 性差 ,早期透析能提高生活质量和改善预后 , GFR降 ·251· 临床内科杂志 2005年满月第 22卷第 3期 　J Clin Intern Med,March 2005, Vol, 22, No. 3 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 至 15 m l/m in时应开始透析。透析方式包括腹膜透析 和血液透析 : ①腹膜透析早期疗效比较好 ,随着残存肾 功能的下降 ,腹膜透析疗效受到一定影响。腹膜透析 操作简便 ,无需特殊机器设备 ,患者或家属学会后可自 行使用 ;持续超滤有利于保持残存肾功能 ;无需使用肝 素 ,无需建立动、静脉瘘 ,且费用低于血液透析。然而 腹膜透析有发生腹膜炎的危险 ,晚期糖尿病肾病患者 常有低蛋白血症 ,而腹膜透析每日丢失白蛋白 6～10 g,可能加重低蛋白血症。②血液透析适合于无法自行 操作者 ;腹膜透析技术失败者 ;有不能纠正的严重低蛋 白血症者。临床医生可根据患者的具体情况决定透析 方式。糖尿病肾病肾衰竭患者透析 5年的存活率为 28. 1% [ 25 ]。 有条件的糖尿病患者可行肾移植或胰 -肾联合移 植。由于糖尿病肾病患者常合并全身病变 ,特别是心 血管并发症 ,肾脏移植成功率低于非糖尿病肾病患者 , 病死率较高。不过 ,接受肾脏移植的糖尿病肾病患者 的病死率明显低于透析患者 ,生活质量也显著提高。 目前胰 -肾联合移植同时治疗糖尿病和肾衰竭 ,也是 比较理想的方法。 　　六、结语 由于我国医疗水平发展不一 ,许多糖尿病肾病患 者未得到及时的诊治 ,错过糖尿病肾病的最佳治疗期。 随着糖尿病肾病发病率逐年增高 ,我们在临床工作中 应常规筛查 ,争取尽早发现糖尿病肾病。一旦确诊应 积极防治 ,以达到减慢患者糖尿病肾病进程 ,延缓患者 进入肾功能不全期的时间 ,到改善患者生活质量、减轻 患者痛苦和经济负担 ,延长患者寿命的目的。 参 考 文 献 [ 1 ] Deinum J, Tarnow L, Van Gool JM, et al. Plasma reninand p rorenin and rennin gene variation in patients with insulin dependent diabetes melli2 tus and nephropathy. Nephrol D ial Transp lant, 1999, 14: 190421911. [ 2 ] Solini A, Vestra MD, Saller A, et al. 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