349例接种甲型H1N1流感病毒裂解疫苗的安全性评价

Ch inese Journal of New Drugs 2010, 19 ( 12) 1053� � 中国新药杂志 2010年第 19卷第 12期 [作者简介 ] � 曾友志,男,主任药师,主要从事临床药学与药事管理。 联系电话: 13990761555, E�m ai:l nclcyx@ 126. com。 �临床研究� 349例接种甲型 H1N1流感病毒裂解疫苗的安全性评价 曾友志, 李胜前,李光明,杨思芸, 谢春花 (四川省南充市中心医院,南充 637000) � � [摘要 ] � 目的:评价接种甲型 H1N1流感病毒裂解疫苗的安全性。方法: 对我院 349例接种甲型 H1N1 流感病毒裂解疫苗者进行临床指标 (局部反应、全身反应、生命体征 )和指标 (血生化、血常规 )监测。 结果: 53例接种者发生不良反应,发生率为 15. 2%, 共 79例次, 其中局部反应为 20例次, 全身反应为 59例 次,以 1级反应为主 ( 81. 0% ),未发现其他异常反应、偶合反应和任何有临床意义的严重不良事件。不良反 应主要发生于接种 d 1( 67. 9% )或 d 2( 24. 5% ); 不良反应病程主要为 1~ 2 d( 77. 4% ),其中 42例 ( 79. 2% ) 不良反应者为自行缓解, 11例 ( 20. 8% )曾使用药物治疗,所有不良反应发生者均治愈。接种 3 d后接种者 的血常规及肝肾功能均无明显异常。结论:接种甲型 H 1N1流感病毒裂解疫苗可导致少数患者发生轻度的 不良反应,一般很快自愈,该疫苗有较好的安全性。 [关键词 ] � 甲型 H 1N1流感病毒裂解疫苗; 安全性;不良反应 [中图分类号 ] R511. 7� � [文献标志码 ] A � � [文章编号 ] 1003- 3734( 2010) 12- 1053- 04 Safety evaluation ofH1N1 influenza A vaccine in 349 subjects ZENG You�zh,i LI Sheng�qian, LIGuang�m ing, YANG S i�yun, XIE Chun�hua (The CentralH osp ital of N anchong, Nanchong 637000, China ) [Abstract] � Objective: To evalua te the sa fety and immunogen icity ofH1N 1 InfluenzaA vacc ine in healthy adult subjects. Methods: C lin ica l and laboratory indicators w ere observed in 349 subjects w ho w ere vaccinated w ithH1N 1 InfluenzaA vaccine in our hospita.l Results: Adverse reactionsw ere reported in 53 sub jects; the inci� dence rate w as 15. 2% ( to ta lly 79 case reports). The reactions included local ( 20 cases) and system ic reactions ( 59 cases). The majority o f adverse react ions w ere g rade 1 react ions ( 81. 0% ). No other abno rmal reactions, coupling reaction and significantly serious adverse events w ere observed. Adverse react ions ma inly occurred on the vaccination day ( 67. 9% ) o r day 2 ( 24. 5% ), most adverse reactions lasted fo r 1 to 2 days. In the sub jects w ith adverse reactions, 42 recovered spon taneously and 11 recovered after drug treatments. A ll o f them were cured. On day 3 a fter vacc ination, the laboratory resu lts show ed no changes in blood, liver and kidney funct ions. Conclu� sion: H1N1 influenza A vaccine causesm ild adverse reactions in a few sub jects, and the symptoms can be qu ickly recovered spontaneously. The vaccine is re lative ly safe. [K ey words] � H1N1 influenzaA vacc ine; safety; adverse reaction � � 目前甲型 H1N1流感在全球范围内流行,人感染 甲型 H1N1流感后,临床早期症状与流感类似, 但病 情可能迅速进展,突然出现高热和肺炎, 重者可以出 现呼吸衰竭及多器官功能损伤,导致患者死亡 [ 1]。近 来,我国甲型 H1N1流感的发病人数猛增, 为了迅速 有效防控甲型 H1N1流感疫情, 我国研制了甲型 H1N1流感病毒裂解疫苗 (甲流疫苗 )。作为新上市的 疫苗,其安全性的评价尤为重要,现对我院首批接种该 疫苗 349例医护人员进行安全性监测,如下。 Ch inese Jou rnal ofN ew Drugs 2010, 19 ( 12) 1054� 中国新药杂志 2010年第 19卷第 12期 对象与方法 1� 接种对象 接种时间为 2009年 11月 3日 - 2009年 12月 3日, 接种对象为南充市中心医院的健康医护人员。 排除: 对鸡蛋、硫柳汞或疫苗中任何成分特 别是卵清蛋白过敏者。 ! 患有急性疾病、严重慢性 疾病、慢性疾病急性发作期、感冒和发热者。 ∀ 格 林巴利综合征患者。#未控制的癫痫和患其他进 行性神经系统疾病者。 ∃ 严重过敏体质者, 对硫酸 庆大霉素过敏者。%年龄 < 3岁或 > 65岁的患者。 & 妊娠及意向妊娠或哺乳期妇女。按照自愿、知情 同意的原则, 共有 349人完成接种。 2� 疫苗 甲型 H 1N1流感病毒裂解疫苗, 中国生物技术 集团公司上海生物制品研究所生产, 0. 5mL /15 �g / 支,批号 200909014, 生产日期 2009年 9月 22日,有 效期至 2010年 3月 21日。 3� 接种过程 接种者知晓并签署知情同意书后, 由已取得 预防接种技术合格证、上岗证的护师进行操作。 采用 75%的酒精对接种者进行接种部位皮肤消 毒,涂擦直径∋ 5 cm, 待干后再接种, 接种 1剂, 每 1人用剂量 0. 5mL( 15 �g ), 于上臂外侧三角肌肌 内注射。 4� 安全性监测 4. 1� 监测方法 � 采用主动监测与被动监测相结合 的方式, 接种后 d 1~ 14,由本院药品不良反应监测 小组每天对接种者进行走访和电话随访。 14 d以后 采取接种者自觉自愿的呈报方式。 4. 2� 全身和局部不良反应监测 � 全身和局部反应 按 (预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原 则)[ 2]的判断标准分类, 局部反应指标包括: 注射部 位疼痛、红、肿、硬结、瘙痒等; 全身反应指标包括: 发 热、变态反应、头痛、疲劳、乏力、恶心、呕吐、腹泻、肌 肉痛、咳嗽等; 局部与全身反应均分为轻度 ( 1级 )、 中度 ( 2级 )、严重 ( 3级 )、潜在的生命威胁 ( 4级 ) ; 对有反应的观察对象,追踪至反应消失后 1周。 4. 3� 一般生命体征监测 � 接种疫苗前及接种 24 h 后,对受试者进行一般生命体征 (体温、心率、血压、 呼吸频率 )检查。 4. 4� 实验室指标 � 疫苗接种前及接种 3 d后对受 试者进行血常规、肝功能 ( ALT, AST)、肾功能 ( Cr, BUN)检测。 5� 统计方法 Excel 2003软件录入并整理数据, 两分类指标 的比较用 �2检验。 结 � � 果 1� 不良反应发生情况 349例接种者, 年龄 19~ 62岁, 平均 ( 39 ∗ 11 ) 岁;男性 125例, 女性 224例。有 53例接种者发生 不良反应, 发生率为 15. 2%, 其中男性 20例, 女性 33例,男女不良反应发生率无显著差异 ( �2 = 6. 48, P = 0. 010 9); 仅发生局部反应者 12人, 仅发生全身 反应者 34人,同时发生全身与局部反应者 7人。由 于 1人可同时发生多种局部反应或全身反应, 以例 次计算,局部反应 20例次,其中注射部位疼痛 19例 ( 94. 7% ),注射部位肿 1例次 ( 5. 3% ),结果见表 1。 全身反应 59例次,其中头昏 10例次 ( 16. 9% ),全身 乏力 8例次 ( 13. 6% ),肌肉酸痛 7例次 ( 13. 6% )排在 前 3位,结果见表 2。在临床试验观察期间未发现 其他异常反应、偶合反应和严重的或危及生命的不 良反应。 表 1� 甲流疫苗接种后局部反应分级表 局部反应 � 1级 2级 3级 4级例次 百分率 /% 例次 百分率 /% 例次 百分率 /% 例次 百分率 /% 疼痛 18 90. 0 1 5. 0 0 0 0 0 皮肤黏膜 0 0 0 0 0 0 0 0 硬结 0 0 0 0 0 0 0 0 红 0 0 0 0 0 0 0 0 肿 0 0 1 5. 0 0 0 0 0 皮疹 (注射部位 ) 0 0 0 0 0 0 0 0 瘙痒 0 0 0 0 0 0 0 0 合计 18 90. 0 2 10. 0 0 0 0 0 Ch inese Journal of New Drugs 2010, 19 ( 12) 1055� � 中国新药杂志 2010年第 19卷第 12期 表 2� 甲流疫苗接种后全身反应分级表 全身反应 � 1级 2级 3级 4级例次 百分率 /% 例次 百分率 /% 例次 百分率 /% 例次 百分率 /% 变态反应 0 0 0 0 0 0 0 0 头晕 9 15. 3 1 1. 7 0 0 0 0 疲劳、乏力 6 10. 2 2 3. 4 0 0 0 0 肌肉酸痛 6 10. 2 1 1. 7 0 0 0 0 发热 3 5. 1 2 3. 4 0 0 0 0 头痛 4 6. 8 0 0 0 0 0 0 咽痛 3 5. 1 1 1. 7 0 0 0 0 咳嗽 2 3. 4 1 1. 7 0 0 0 0 流涕 2 3. 4 1 1. 7 0 0 0 0 腹痛 2 3. 4 1 1. 7 0 0 0 0 腹泻 2 3. 4 0 0 0 0 0 0 恶心、呕吐 2 3. 4 0 0 0 0 0 0 嗜睡 0 0 2 3. 4 0 0 0 0 心慌 2 3. 4 0 0 0 0 0 0 多汗 1 1. 7 0 0 0 0 0 0 喷嚏 0 0 1 1. 7 0 0 0 0 腹胀 1 1. 7 0 0 0 0 0 0 口腔疱疹 1 1. 7 0 0 0 0 0 0 合计 46 78. 0 13 22. 0 0 0 0 0 2� 不良反应的分级 53例接种者发生不良反应,共 79例次, 其中 1 级反应为 64例次, 占 81. 0% ( 64 /79) , 2级反应为 15例次,占 19. 0% ( 15 /79)。未观察到 3级及 4级 不良反应。 3� 不良反应发生时间及病程 53例发生不良反应。接种 d 1发生 36例 ( 67�9% ), d 2发生 13例 ( 24. 5% ), d 3发生 3例 ( 5�7% ), d 6 1例 ( 1. 9% ); 病程 1 d内 34例 ( 64�2% ), 2 d内 7例 ( 13. 2% ), 3 d内 4例 ( 7�5% ), 4 d内 3例 ( 5. 7% ), 5 d内 1例 ( 1. 9% ), 6 d内 2例 ( 3. 8% ) , 8 d内 1例 ( 1. 9% ), 14 d内 1例 ( 1. 9% )。 4� 不良反应的处理和转归 53例出现不良反应者均痊愈,其中 42例 ( 79�2% ) 的不良反应者为自行缓解, 11例 ( 20. 6% )患者使用 药物治疗 (口服抗病毒药物 9例次, 抗生素 4例次, 解热镇痛药物 2例次,止咳药 1例次,静滴抗生素 1 例次 )。 5� 一般生命体征指标 349例接种者在接种前当日及接种 24 h后监 测体温 (腋温 )、呼吸、心率及血压。接种前、后的 呼吸、心率及血压 (包括接种前、后的基线血压值 对比 )均在正常范围内。接种后有 5例接种者体 温异常,轻度发热 ( 37. 1~ 37. 5 + ) 3例,中度发热 ( 37. 6~ 39. 0 + ) 2例 [ 2] , 其中 4例发热者未使用 药物, 自动恢复, 1例发热者体温达 39. 0 + , 经过 口服解热镇痛类药物和静脉补液治疗, 1 d后体温 正常。 6� 血液检验指标 349例接种者中 28例接种者自愿抽血检查, 结 果见表 3。接种前和接种 3 d, 受试者的血常规、肝 功能 ( AST, ALT )、肾功能 ( BUN, C r)均无明显异常。 Ch inese Jou rnal ofN ew Drugs 2010, 19 ( 12) 1056� 中国新药杂志 2010年第 19卷第 12期 表 3� 接种甲流疫苗对血常规、肝肾功能的影响 检测项目 检测例数 治疗前后变化 /例前正常 /后正常 前正常 /后异常 前异常 /后正常 前异常 /后异常 RBC 28 28 0 0 0 H b 28 28 0 0 0 WBC 28 28 0 0 0 PLT 28 28 0 0 0 AST 28 28 0 0 0 ALT 28 28 0 0 0 BUN 28 28 0 0 0 C r 28 28 0 0 0 � � RBC为血液红细胞计数, Hb为血液血红蛋白计数, WBC为血液白细胞计数, PLT为血液血小板计数; AST为血清谷草转氨酶, ALT为血清谷丙转氨酶, BUN为 尿素氮, Cr为血清肌酐 讨 � � 论 针对目前全球流行的甲型 H1N1流感, 各国都 在研制甲型 H1N1流感病毒裂解疫苗, 我国首个完 成了甲流疫苗临床试验,初步结果显示该疫苗对人 体有较好的安全性和免疫原性 [ 3- 4]。 本研究仅对我院接种甲型 H 1N1流感病毒裂解 疫苗者的安全性进行了监测, 结果显示: 349例接种 15 �g 1针甲型 H1N1流感病毒裂解疫苗者的不良 反应发生率为 15. 2%, 高于药品说明书接种 15 �g 1 针的不良反应发生率 ( 10. 4% ), 其原因可能与本研 究的年龄 ( 19 ~ 62岁 )等因素有关。该疫苗可引起 少数接种者发生局部和全身不良反应, 但症状均较 轻,以 1级反应为主, 且大部分很快自愈。笔者建 议: 为减少疫苗接种的局部反应和保证接种效 果,接种者应保持接种部位 24 h内干燥、清洁,不能 马上洗浴。! 注射部位疼痛经适当休息即可恢复 正常,较重的疼痛可用干净的毛巾热敷,消肿和减轻 疼痛,但如果接种部位出现红肿情况, 可冷敷接种 处。∀ 轻度全身症状者一般不需特殊处理, 只要加 强观察, 适当休息,多饮水, 注意保暖, 防止继发其他 疾病即可。如症状影响日常活动, 可进行对症的药 物治疗, 如头痛头昏或肌痛,可口服解热镇痛类药物 等,避免使用抗病毒药物治疗。除伴发细菌感染者 外,不应使用抗菌药物。对于不良反应严重者, 应引 起重视, 采取积极的对症支持处理,如高热应予以抗 炎、静脉补液等降温治疗。 本研究中有 28例接种者自愿抽血进行血液学 和血液生化指标观测, 选择血常规 ( RBC, WBC, PLT)、肝功能 ( AST, ALT )、肾功能 ( BUN, C r)作为反 映机体的功能状态正常与否的实验室指标。检验提 示该疫苗对接种 3 d的重要血液指标、生化指标无 影响。本研究原还计划在接种 2~ 3周后,即接种者 体内抗体形成达到稳定期, 再次抽血检测血常规及 肝肾功能, 但仅少数接种者同意第 3次抽血,因例数 过少, 无统计意义。 综上所述, 甲型 H1N1流感病毒裂解疫苗可引 起少数接种者发生轻度的不良反应,未发现其他异 常反应、偶合反应和严重的或危及生命的不良反应, 提示甲型 H1N1流感病毒裂解疫苗对于无禁忌症的 健康人群接种 1剂 ( 15�g),有较好的安全性。本研 究将继续对该疫苗进行长期的被动监测, 并扩大监 测对象,对其他行业,不同年龄阶段的接种人群均进 行监测,深入观察罕见的、远期的及群体不良反应发 生情况。 [ � 参 � 考 � 文 � 献 � ] [ 1] � 徐小元, 郑颖颖. 甲型 H 1N1流感:一种新发传染病 [ J] . 中华 医学杂志, 2009, 89( 21 ) : 1441- 1443. [ 2] � 国家食品药品监督管理局. 预防用疫苗临床试验不良反应分 级标准指导原则, 二 / (一 )不良反应分级 [ S] . 2005. [ 3] � 我国完成全球首个甲流疫苗临床试验 [ J] . 中国科技信息, 2009( 18) : 8. [ 4] � 卫生部. 甲流疫苗副作用在正常范围内逾 85%接种后有保护 作用 [ J] . 健康生活, 2009( 12 ): 33. 编辑:况扶华 /接受日期: 2010- 03- 10