CYP1A1基因多态性与女性子宫内膜癌易感性关系的Meta分析

妇 幼 保 健 CYP IAI基因多态性与女性子宫内膜癌易感性关系的 M eta 张小围 刘贵鹏 [摘要 � 目的 综合评价 C找刁通1基因多态性与女性子宫内膜癌遗传易感性的关联度� 通过检索万方 C N KI 维普和 PUB M ED 数据库 ,获取 CYP] A I 基因多态性与女性子宫内膜癌易感性关 系的病例一对照研究 �以子宫内膜癌组与对照组人群基因型分布的 oR 值为效应指标 ,采用 RE v M A N 4.2 软件进行 M et a分析 ,并根据一致性检验的结果选用合适的模型进行数据的合并 � 结果 人选 文献共4 篇 ,其中英文文献 1 篇 , 中文文献 3 篇 ,累计病例数和对照数分别为 908 和 1 585 例 � C Yp1A I CC (纯合子模型)合并后 OR 值为 1.19 (95 % CI :0.81 一1.74 ) �C YP了 Al CT (杂合子模型)合 并后 OR 值为 1.37 (95 % CI :1.12 一1.67) ,c y尸IAI 等位基因C 合并后 OR 值为 1.19 (95 % CI :1.03 - 1.39 ) � 结论 CP yI AI 的基因多态性与子宫内膜癌的易感性有关 � !关键词� CYpIA了; 基因多态性; 子宫内膜癌; M eta 分析 Re la ti on shl P b etw een P O �y m o印 hi sm Of C Y P IA I 罗 n e an d en do m etri al ca n eer am on g fe m ai es : a M e ∀ ta ∀a叼 ysis Z月竹刀G Xi ~ ei , # U Cu 恤 ng. D eP a月杯 Lent of Mi ni 刀王召之妙Inv �沁 汤,记co l内盯门, she n爵ng 石必占- Pi 耐 , ch in a 浅fe jieal Un 滋 rs it, , 助君彬旧从 9 11 (X) 03 , Ch ina !肋 stra ct 1 0 讨 ect ive To evaluate the relati ons hip between CYPI AI gene 砂l卿 �印 hism and the ri sk of end om etri al e朋 eer azn o ng fe m al es . M eth od s A M eta一an al ∃ is was 邵月 b m ed usjng Pu H ish ed re - port s w ith a ease一 eontrol desi, . R es ul ts F our e ase一 eontrol studies eon sisting Of 90 8 end om etri al ean eer eases and 1 585 eonto ls we 二 inc luded. Poo led od ds ra tio (OR ) of Cl%P 了 Al CC an d CYPI 滩 1 CT was Cozn - puted wi th CYp了 A] Tr as the , fe re nee 脚 up. w om en ea可 ing a CC genot y伴 had an OR of 1.19 (95 % CI :0.81一1.74 ), and w om en ea州 ing a C T , noty 伴 had an O R of 1.37 (95 % CI :1.12 0一1.67 )eom Pare d wi th the 竹 genoty伴. Th e 即 Ole d OR of all el e C vs T was 1.19 (95 % CI :1.03一1.39 ). C oncl us ion C Y P IA I 罗ne 即lym o印 hism 15 as soc iated 衍 th th e su seePtibility of endom etri al ean eer. [K ey words l CYPI AI; Pol ymo印hism ; Endometdal �aneer; M eta一an 己ysis 子宫内膜癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一 ,中国 是子宫内膜癌低发国家 ,但近年来患病率呈升高趋 势川 �其发病原因目前尚无定论 �流行病学人群研 究认为 ,其发生与长期激素刺激及体质因素如高血 压 糖尿病 肥胖等有关 �有研究表明 ,内源性和外源 性的雌激素与子宫内膜癌发病密切相关[2j ,不同个体 对内源性和外源性雌激素作用的敏感性和解毒能力 的遗传差异决定了个体对雌激素相关肿瘤的易感性 � 与雌激素合成及代谢相关的基因成为近来研究的热 点 �CYPIA I是一种重要的P4 50 系氧化代谢酶 ,广泛 存在于肝外组织中 ,参与代谢一些外源性化合物及前 致癌物质 &%∋�cyp1AI 基因编码芳烃轻化酶 (ary l hy- droc arbo n hydIDx ylas e ,A H H ) ,该酶介导雌激素转化为 儿茶酚雌激素 ,而后者具有致癌性 &4 ∋�CYp1A I 基因 5 %非编码区存在多态性位点 ,为 T* C 突变 ,基因型 分为野生纯合型竹 突变杂合型 CT 突变纯合型 CC � 本文对 CYp1A] 基因多态性与子宫内膜癌易感性的 病例对照研究进行 M et a 分析 ,探讨 C l子V AI 基因多 态性与子宫内膜癌发生的关联程度 � 作者单位 :1101 62 沈阳,中国医科大学附属盛京医院第一徽创 妇科 对象与方法 一 对象 1995 年至 201 0 年4 月公开发表的独立的病例 对照研究 ;文中报告数据完整 ,有病例组和对照组的 观察人数或阳性率等指标;所查文献中如未提供 CYPZAI 杂合子和突变纯合子相对于野生型纯合子 的多因素调整的 OR 值,根据所提供的病例或对照 组暴露组和非暴露组例数计算 OR 值及 95 % a � 符合的文章共 4 篇[5一(]� 病例组为病理诊断明确的子宫内膜癌患者 ,对 照组为同地区 与病理组年龄差异无统计学意义 同 期进行体检的排除肿瘤的女性 �从每位患者的外周 血中提取 D NA 进行 C YP IA了的基因型分析 �累计 病例数和对照数分别为908 和 1 585 例 � 二 方法 1. 检索方法:检索万方 CN K I 维普和Pu B M En 数据库 ,收集国内外 1995 年至 201 0 年 4 月公开发 表的关于 C YP IAI 基因多态性与子宫内膜癌危险性 的文献资料 �关键词中文为子宫内膜癌/子宫内膜 肿瘤 CYP了A l/P4 50 lA I 多态性;英文为 endom etri al earc inom a/ neoplasm eytoehro m eP4 5O I 砂 lym o甲hism � 2. 质量控制:(l) 根据文献资料人选标准 ,有针 对性地收集相关资料 �(2) 剔除重复报告 质量差 信息太少及无法利用的文献 �(3) 对各研究的基因 型分布进行 Har dy一w en be rg (H 一W )遗传平衡检验 , 剔除对照组不符合 H一W 遗传平衡定律的文献 �假 设检验为 _ (a +b + e)(b, +4ac(Za + b)(b + Ze) 自由度(司 二基因型数一等位基因数 a 为 A l/A I 基因型观测值;b 为 Al/A2 基因型 观测值;c 为 AZ/A Z 基因型观测值 , �二1�(4 )将文 献输人计算机 ,建立数据库 ,采用 2 次输人进行数据 校对和统计学分析 � 3. 统计学处理:采用 R EV M A NS .O 软件包进行 数据分析和作图 �以 oR 值作为研究效应指标 ,计 算合并 oR 值及其 95 % a Z 统计量及其概率值 � 若各研究结果无异质性 ,采用固定效应模型(pe to 法)进行数据合并 ,否则采用随机效应模型(de rsi - m onian一肠ird 法) � 结 果 一 文献纳人 本研究共纳人4 篇文献 ,分别发表于肿瘤 现代 妇产科进展 Can ce rcan se s con tro l 实用妇产科杂志等 杂志 , 累计病例数和对照数分别为908 和 1 585 例 , 见表 1 � 表 1 纳人文献一般情况表 第一作者 发表年份(年) 人群 样本量 病例/对照 Tr 病例组 对照组 危险等位基因频率(% ) rTC C C 1, 1, T C 病例组 4 1 .9 5 对照组 3 2 .8 9 3 5 .9 2 3 2 .5 3 3 5 .7 4 23 .84 27 4920 44138气�,一 ,1 11内j内40 Zjn己凡j �.且 李凤仙[s] 高静[6] 刘洁[71 M o n iea M eG ra th &. ∋ 17 4 / 1 14 5 9 2 4 5 /2 9 1 9 2 5 9 8 66 6 8 3 4 1麟 4472 8 3 / 17 2 3 4 4 06 / 1 (X) 8 3 2 8 10 10 .3 4 9 . 13 北海美河上山东国2oo8姗姗2007 二 基因多态性与子宫内膜癌风险分析 1.纯合子(C C )模型:各研究结果之间无异质 性 ,采用固定效应模型进行合并 �合并后 oR 值为 1.19 (0 .81 一1.74 ) ,纯合突变患子宫内膜癌的风险 比野生型增加约20 % ,见图 l � 2.杂合子模型(CT) :各研究结果之间不存在异 质性 ,采用固定效应模型进行合并 ,合并后其 oR 值 为 1.37 (1.12 一1.67 ) ,突变杂合型与野生型比较 , 子宫内膜癌患病风险增加约40 % ,见图2 � 3.等位基因 C:各研究结果之间不存在异质性, 采用固定效应模型进行合并 ,合并后其 oR 值为 1.19 (1.03 一1.39 ) ,突变杂合型与野生型比较 ,子 宫内膜癌患病风险增加约20 % ,见图3 � 三 发表偏移的评估 以所做研究的 oR 值为横坐标 , 以幼沙R 值为 纵坐标绘制漏斗图 ,各组研究大致呈倒 V 型分布 , 不存在明显的发表偏移 � 欣湘m { 如脚如袱 加欧侧 c侧对燕酗右肋子吕内期明始 子妞铭 内皿忍 g 因梦 . 时 哺月气口y O姗(肋网 ∃ . 心l O月(臼峋书肠亡f 脚吹. 流众幽 翅 7 面醉欲阳 李风仙刁臼洲 文储刀书 ( 3 10. # , 嘴∀之, � 7之 10.弓工, 1 之已� 工0 {二的 , 4.弓引 叨 ! 0.5# (.口el 恻 (洲. CI) 月栩卜比 # 曲阴).75侧朋)丫.(协公油叼川丫�们.(川.创.3沪.0,匀. 下喊f9r , , 日.}喊;Z, O月卜O匀 湘创谧 钻 !1 ., Z 上 石, .# 0. 之 O: 2 2. , : , 二. 工00 .0 0 二. l, 10二1 , 上, 咭! 02 0二 纯合子模型子宫内膜癌风险m et �分析森林图 C侧浦滋咐洲牡仔, 内助确淤子侧 社 内舰 淤即 绮脚 # 油 (d甲 四 O月(如网 的肠Cl W 州d 压 �月伽由 ∃ 肠C, 湘补朴炜L..内,曰 .山胜J,,(..(,山幽心.比白画翔7姗 刀班 李风仙为田 脱 刀翔 侧 (仍喃Cr)侧目目盆翔困滋 ),胡(别鲍的 侧 佃随的脚对丫O 的.幼了.小 3护, 0浏工 洲 f, 脚d 一f帐 Z 一3.1, (卜0刀叨 0之 D石 - 曰卜.~ ~ 曰奋~ ~ ~ . 叫卜 . , . 令 l,l之10.02, 1.写l � 1 50 !1.0峨, 2.上(] 1 .( 1 10.90 ( 2.二2 � l 鱿 11.J4 , , .3Z J 1.3李 {工1之, 1.6 , 飞 圈2 杂合子模型子宫内膜癌风险met a分析森林图 月价沁以 (∃州庙目法性杆 言内月艘风段 c的脾翻六 娜位奋欧 以 (臼宜 子豁 职 枷介 # 目叭. .笋丫 0盈(危闻 ∃ 肠C, 粕对目 O月(l诊e旬 的 . CI .山(.(.口月正3九(的U3脚心口峨伪抽力 )7 石. 刀湘 李用仙2翔脱 2场 J上创 3, 一, 之 1, 注峪 Ll 二 0 二.J ( 丈口.朋 , 二, 0 1 to ., 8 , 工.4 , !工) ( , 1 .(叱 玉1 , 0之 T# (∃肠CI∋ 祖., 嗽枷网例铆.翎例服均侧 廿旧的洲曲 伪卜.狱如 ,沪.0 ,纸 ,叫廿 �馆闹ef 喊 2. 2州伊.0,卿 O沈 O占 么.1 , !工O , , 工j , ) 1.37 ,95 % cI 为:1.12 一1.67 ,杂合子模型对子宫内 膜癌易感性有统计学意义(尸<0.05 ) �危险等位基 因C 的 OR 值为 1.19 ,95 % CI 为:1.03 一1.39 ,子宫 内膜癌风险增加有统计学意义(尸<0.05 ) �从以上 M et a分析结果可知 ,本次分析支持 CYp1A I 基因多 态性与女性子宫内膜癌易感性的关系 ,本研究结果 和国内大多数研究结果一致 �但是 CYP IAI 基因突 变对子宫内膜癌的易感性可能尚不能起到决定性的 影响 �肿瘤发生过程复杂 ,受多种因素影响[9J �探 究子宫内膜癌发生的影响因素 ,将为更深刻全面的 认识子宫内膜癌的病因提供科学依据 � M eta 分析的结果可能受偏倚 混杂因素的影 响�本研究采纳的文献均为在正式刊物上发表的文 献 ,这些文献与未发表的文献的结果可能存在一定 的差异 ,阳性结果的文章易于发表 ,这种差异即为发 表偏倚 ,可能影响 M eta 分析的结果 �本研究已通过 漏斗图有效的评价了发表偏倚 �但由于本研究资料 中各研究的混杂因素如家族史 初潮年龄 吸烟史和 哺乳情况等不尽相同 ,可能在一定程度上影响本 M et a分析的结果 �此外本研究的研究人群是中国 及美国的女性 ,在扩大样本量和遵循查全率的同时 对此次的 M et a 分析结果可能有一定的影响 � 本研究表明 , C YPIA I 基因多态性与女性子宫 内膜癌易感性有关 �与国外研究 &%#]结果基本一致 , 故动态检测 CYP IA I 的基因多态性为子宫内膜癌的 致病基因以及高危人群的筛选提供重要依据 �然而 目前对女性 CYP IAI 基因多态性与子宫内膜癌易感 性的研究尚不够多 ,样本量还不够大 ,需要收集更多 样本量更大的研究进行分析 ,探讨 CYPIAI 基因与 子宫内膜癌易感性的关系,从而得出更科学的结论 � 参 考 文 献 图3 等位基因C 与子宫内膜癌风险的二ta 分析森林图 讨 论 本研究对4 篇关于 CYPIAI 基因多态性与子宫 内膜癌易感性关系的文献进行了M eta 分析 ,结果发 现其基因突变与子宫内膜癌易感性之间存在统计学 关联 �其中,纯合子模型合并后总体 OR 值为 1, 19 , 95 % cI 为 :0.81 一1.74 ,突变纯合子模型患子宫内 膜癌几率增加 20 % �杂合子模型合并后 oR 值为 1 1汤 x SF , Kend目IB , 几日h如 H , �r目. Th �阮俐�ey of 卢3 , K一, m utat ion , , 朗 d m iem satellite instab il ity diffe 玲 in u teri ne endom etri - oid and se 句 us ~ inom a : evidenee Of d istiner m ol ec ular 罗no6 ∃ 砷山w叮s[J∋. Can eer ,2(X �,88:814. 2 We ide甲as s E , p娜 咖 I , M e*nus H , et al . Estro gen 概 即 tor al pha 罗 ne pol 帅呷 hi sms and endom 而 al eaneer tisk[J]. C二 ino朗ne- 515, 2(X X) , 21 (4 ) : 623石27 . 3 Bad 痴 ^ r , C aval ie # E L , R O罗n E G . R ole of hum an cyt oc h川m e P4 50 1AI , 1AZ , 1Bl , an d 3A4 in rhe Z一, 4一, an d 16 a一hy面xyl - at ion of 17 p一s加diol [J ∋. Metal刃lism , 200 1 , 50 (9 ): 100 1- 1(洲)3 . 4 安晓汾 ,陈必良,苏明权 ,等.CYpIAI 基因多态性在子宫内膜异 位症中的表达&J] .肿瘤防治研究 , 200 3 ,30( 1): 18 一 5 李凤仙,李利,李珑 , 等. CYPIAI基因多态性与子宫内膜癌易 感性关系的研究&J}. 现代妇产科进展, 2(X) 8 , 17 (11)二820- 8 2 2 . 6 高静 ,项永兵 ,徐望红等. CYPIAIM sP I多态性与子宫内膜腺癌 易感性的病例对照研究 !J ∋. 肿瘤 , 2以万, 26(8):790 一91 . 7 刘洁 ,杨兴升. 雌激素代谢相关基因CYpIAI C丫pI7 C口对T 和 忍m 基因单核昔酸多态性与子宫内膜腺癌风险的关系.优秀硕 士生论文. 山东大学 , 2仪场. 8 孤刘ca M 成玩比 , S ,翻 E , H 过Iki,助 , d 以. C yt 倪物仪份 砚匀IA I , ci 片 , tte smoking, an a 对� k of en dom etri 公 can cer (U ni ted stat es )[J∋. e an eer e au se �e ontrol , 2加7 , 一 s : 1123∀ 2130 . 9 W olH M S , W ea ton A . B ~ t ean cer ri sk an d env iro nm en 目 e却介 sure s&J∋. En vi二 H忱dt h pe.户沁t, 199 , , (Sup 14) :891一89 6. 一 0 Sas akiM 厂l% anak �Y , Kan 二hiM , at al . CYPI , ne州娜呷 hioms hav e high ri sk for endom e示 al ean cer , an d Poe iti铭 eo成 lati on 初th es t拍gen 二e叩 tor and 娜 ~ 1. [J ∋, Can eer Rea , 2加3 , 63 (14):3913一918. (收稿日期 :2010刃2折 ) (上接第 133 页) 渐缩小 ,24 一29 个月的语法结构量平均值女童高于 男孩 ,差异有统计学意义(尸< 0.00 1) ,30 一35 个月 组男女童比较 ,差异无统计学意义 �可能与男女儿 童脑发育有阶段性差异有关 � 三 2 一3 岁儿童不同语法结构的掌握情况 名词一动词 动词一名词结构是最早掌握的短语结 构 ,24 一29 个月男童中掌握这两个结构的比例分别为 82 .9 % 和78.2 % ,女童分别为 91 .8 % 和 86 , 3 % , 30 个月以上的儿童掌握这两种结构的占98 .0 % 以 上 ,这两种结构的最先掌握与小儿所掌握的词类顺 序有关 �在小儿掌握的名词 动词中 ,最先掌握的总 是具体的物体名称和具体的动作[v] �Ro ge r B[ %]对 英 德 俄 萨摩亚4 个语种进行的调研发现 ,双词句 只在下列几种形式中出现:主体一活动 活动一对象 主体一地点 主体一对象 占有者一占有 主体一属性 拒 绝一活动 ,尽管双词句阶段所产生的句子形式和内容 的变化十分有限 ,但各种不同语种的环境中生活的 孩子经历着相似的基本发展途径 ,本研究与此基本 相符 � 四 建立科学有序的语言学习体系 本次调查研究了 2 一3 岁儿童词汇量及结构表 达量的发展水平 ,探讨了儿童语言发育迟缓标准的 建立 儿童语法学习的规律及如何建立正常的语言 环境 ,为科学 系统地指导儿童的早期语言学习提供 依据 � 2 一3 岁是语法发展的快速期和关键期 ,孩子学 习语言的基本方法就是模仿 �因此 ,成人要多和小 JL说话 ,训练小儿模仿成人的语言发音 ,要鼓励小儿 敢说话 ,学会用语言表达自己的要求 �多给予刺激 促使孩子讲话 ,比如 ,开始要孩子喊 #妈妈 ∃,如孩子 不喊妈妈 ,妈妈应微笑点点头 ,如再不喊妈妈仍用微 笑点头以示意 ,最后 ,孩子突然喊 #妈妈 ∃了 ,就应热 情地拥抱或亲吻孩子 �这样 ,就会使孩子体验到喊 #妈妈 ∃得到的疼爱 ,调动孩子说话的兴趣和积极 性 �让孩子多接触社会和大自然 ,多接触社会和大 自然会使孩子的生活丰富起来 ,眼界开阔了,见识广 了 , 自然就有说话的要求了�如果再配合语言训练 , 孩子的语言能力就会得到更好的发展 � 参 考 文 献 章依文 ,金星明 ,沈晓明 ,等.2 一4 岁儿宜语言发育的抽样调查 !J] .中国实用儿科杂志 , 2侧拓, 21 (3) :20 3.205. R oger B . Sem an tie rOI � � d 夕 alllm atical rel at io . In : R oger B 记 5. A 6rst 俪 gu age &M ∋. M ~ hu satts : Haz%v 耐 U址,ersi ty p~ Cambridge , 197 7. 61一43. 许政援一 岁前儿童语言发展的研究和有关的理论问 !J∋.心 理发展和教育 , 199 6 , 3(1): 1一11 . R ese耐 a L. Th e l, gU age deve � op m ent su rv ey : a sc 二 ning tool for del 叮ed lan , 哪 in t记dlers [J∋. J S脚即 h Diso 记, 1989 , 54 (4 ): 5 8 7 *5 99 . 章依文 ,金星明 ,沈晓明 ,等.2 一3 岁儿童语言发育迟级筛查标准 的建立 !J] .中国儿童保健杂志 , 2加3 , 11(5):308 一的. 郝波 ,梁卫兰 ,王爽 ,等.正常幼儿语法发育与形响因素研究 !J] . 中国儿童保健杂志 , 200 4 , 12(5):379刁51. 洪黛玲 ,王春梅 ,吕元该.儿童语言发展影响因素的调查与分析 &J ∋∀中国优生优育 , 199 4 , 4(5): 116- 119. (收稿日期:2010刁1一2)