肿瘤相关抗原p62应用于肿瘤免疫诊断的Meta分析

第 33卷第 3期 2011年 2月 15日 � � � � � 第� 三 � 军 � 医 � 大 � 学 � 学 � 报ACTA � ACADEM IAE� MED IC INAE� M IL ITAR IS� TERT IAE� � � � � Vo.l 33, N o. 3 Feb. 15� 2011 论著 文章编号: 1000�5404( 2011) 03�0270�04 肿瘤相关抗原 p62应用于肿瘤免疫诊断的 M eta分析 李慎柯 1, 2,柴玉荣 2, 张春霞 3,鲁照明 3,王凯娟 3, 代丽萍 3,张建营 3 � � ( 457001河南 濮阳, 河南省濮阳市油田总医院肿瘤 科 1; 450001郑州, 郑州大学: 基础医学院组织学与胚胎学教研室 2,河南省肿瘤流行病学重点实验室 3 ) � � [摘要 ] � 目的 � 分析肿瘤相关抗原 p62在免疫诊断中的作用和价值。方法 � 采用 Cochrane系统评价方法, 通过计 算机检索中国学术期刊全文数据库、万方数据库、维普咨询网、中国生物医学文献数据库和 PubM ed、Spr inger、E lsev ier、 EBSCO外文数据库, 并辅以手工检索, 检索时间截止至 2010年 6月。获取 p62用于肿瘤血清学免疫诊断的病例�对照研究 共 18篇文献,采用 Cochrane协作网 Rev iew M anager 4. 2. 8软件进行 M eta分析。结果 � 以 p62能否应用于肿瘤的免疫诊 断为, 共纳入 17项研究, 包括 6种不同的肿瘤类型,含 1554例肿瘤患者病例和 1461例正常人对照, 目的均是检测 p62 自身抗体在肿瘤患者和正常对照中出现的例数。统计得出总的效应统计量比值比 ( odds ratio, OR )及其 95% CI为 10�74 ( 7�25~ 15. 90), 差异具有统计学意义 (P < 0. 01)。结论 � M eta分析结果明肿瘤患者血清中抗 p62自身抗体的检测在 免疫诊断中具有实际应用价值。 � � [关键词 ] � M eta分析;肿瘤相关抗原; p62; 肿瘤诊断 � � [中图法分类号 ] � R195. 1; R341; R730. 4� � [文献标志码 ] � A [基金项目 ] � 国家自然科学基金面上项目 ( 30872962) [通信作者 ] � 柴玉荣, E�mai:l y rcha@i 126. com Application of tumor�associated antigen p62 in immunodiagnosis of carcinoma: A M eta�ana lysis L i Shenke 1, 2 , ChaiYurong 2 , Zhang Chunx ia 3 , Lu Zhaom ing 3 , W ang Ka ijuan 3 , Da i L iping 3 , Zhang Jiany ing 3 ( 1Departm ent o fOncology, GeneralH osp ital o f PuyangO ilF ie ld, Puyang, H enan P rovince, 457001; 2Departm ent ofH istology and Em bryo logy, Co llege of BasicM ed icine, Zhengzhou Unive rsity, H enan P rov ince, Zhengzhou, 450001; 3H enan Provinc ia l Key Laboratory of Tum or Epidem io logy, Zhengzhou Univers ity, Zheng zhou, H enan Prov ince, 450001, China) � � [Abstract ] � Objective � To ana ly ze the ro le of tumor�associated antigen p62 in immunod iagnosis of cancer. Methods � E ighteen papers on case�contro l stud ies w ere searched from CNK I Full�text Database, China M ed ica l A cadem ic Conference Database, W anfang Database, V IP Informa tion Database, PubM ed, Springer, E lsevier, and EBSCO plusm anua l search of related journals in L ibrary o f ZhengzhouU niversity ( till June 2010) . A M eta�ana lysis o f the data w as perform ed using the Cochrane rev iew manager so ftw are 4. 2. 8 ( RevM an 4. 2. 8) . Results � The e lig ib le 17 studies on the immunod iagnosis of cancer involv ing 6 d ifferent cancersw ith p62 inc luded 1 554 cancer patients and 1 461 norm al controls. M eta�analysis show ed that the tota l odds ratio (OR ) and 95% con fidence interval ( 95% CI ) w ere 10. 74 ( 7. 25 to 15. 90, P < 0. 01) . Conclu� sion � Detection o f anti�p62 in sera of tumo r patients is o f practica l va lue in immunodiagnosis of carcinoma. � � [Key words ] � M eta�ana lysis; tumor�associated antigen; p62; immunolog ic test Supported by the Found at ion from National Science Foundation of Ch ina ( 30972547 ). C orrespond ing author: ChaiYu rong, E�m ai:l yrcha@i 126. com � � 恶性肿瘤患者血清中存在有各种类型的抗细胞自 身抗原的抗体,这些与肿瘤发生相关的自身抗原被称 为肿瘤相关抗原 ( tumor�associated ant igen, TAA )。 p62 是相对分子质量约为 62 � 103的 1个肿瘤相关抗 原 [ 1]。它属于胰岛素样生长因子 2( insu lin�like grow th facto r 2, IGF2 ) mRNA 结 合 蛋白 ( mRNA�binding pro tein, IMP )家族的一员, 又称 IM P2 / IGF2BP2[ 2]。 p62作为一种新的肿瘤相关抗原,已经通过酶联免疫检 测在常见恶性肿瘤如食管癌 [ 3]、肺癌 [ 4]、肝癌 [ 5]等患者 血清中均发现有 p62自身抗体存在,提示肿瘤患者血清 中 p62自身抗体的检测可以用于肿瘤的早期诊断。近 年来有不少关于 p62自身抗体应用肿瘤免疫检测的报 道,为此本研究对国内外相关研究结果进行了 M eta分 析,以评价 p62作为肿瘤临床早期诊断的价值和作用。 1� 资料与方法 1. 1� 文献收集和筛选 � � 使用中英文检索词检索国内外相关数据库。以 肿瘤相关 270 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 第 33卷第 3期 2011年 2月 15日 � � � � � 第 � 三 � 军 � 医 � 大 � 学 � 学 � 报ACTA� ACADEM IAE� MED IC INAE� M IL ITAR IS� TERT IAE� � � � � Vo.l 33, No. 3 Feb. 15� 2011 抗原, p62!为检索词, 通过计算机检索中文数据库: 中国学术 期刊全文数据库、万方数据库、维普咨询网、中国生物医学文献 数据库等; 使用 tumo r�assoc ia ted antigen, p62!检索 PubM ed、 Springer、E lsev ier、EBSCO等外文数据库。共检索到从 2001 - 2009年公开发表的病例�对照相关文献 18篇。 1. 2� 文献纳入和数据提取 � � 纳入的文献要求是病例�对照研究结果; 对样本量有明确 规定。剔除数据不完整、质量差、重复、研究样本量小, 以 及数据描述不详、无法从研究中得出结果的文献。最后纳入本 M eta分析能提取数据的文献共计 13篇。 1. 3� 统计学分析 � � M eta分析采用 Rev iew M anager 4. 2. 8 软件进行 [ 6]。按 M eta分析的要求整理输入数据,建立数据库。对研究资料进行 齐性检验, 如一致性较好, 采用固定效应模型进行分析; 否则, 采用随机效应模型进行分析。软件分析得到总的 OR 值和 95% CI, 并进行敏感性分析。发表偏倚用 Egge r∀ s test进行评 价。 Egger∀ s test采用 Stata 10. 0软件分析。 2� 结果 2. 1� 文献基本情况 � � 根据所选检索词按上述纳入标准共检索到相关文献 18 篇。最后纳入本 M eta分析的文献有 13篇。有些文献涉及多 种类型的肿瘤研究, 故最后纳入的研究共计 17项。分别涉及 6 种不同的肿瘤类型包括肝癌 6项 [ 5, 7- 11] ,肺癌 3项 [ 4, 7, 12] , 食管 癌 3项 [7, 13] ,前列腺癌 2项 [ 14- 15] ,结直肠癌 2项 [ 7, 16], 乳腺癌 1 项 [ 7]。纳入的正常人对照包括 1461例, 肿瘤患者病例有 1554 例 (表 1)。 2. 2� p62用于肿瘤血清学免疫诊断的 M eta分析 � � 用 Rev iew M anager 4. 2. 8软件对 17项研究分析之后, 得 到森林图 (图 1 )。M eta分析得到合并 OR = 10. 74, 95% CI: 7� 25~ 15. 90(P < 0. 01)。纳入的 6种不同的肿瘤类型, 分别进 行 M eta分析, 得到的 M eta分析结果见表 1。 表 1� p62在不同肿瘤患者血清中自身抗体检出的 M eta分析结果 肿瘤类型 研究项数 病例数 对照数 P值 OR ( 95% CI ) 肝癌 6 507 441 < 0. 01 10. 86 ( 5. 49~ 21. 51) 食管癌 3 219 248 < 0. 01 8. 51( 3. 11~ 23. 26) 肺癌 3 280 190 < 0. 01 11. 78 ( 3. 6~ 38. 44) 前列腺癌 2 339 360 < 0. 01 12. 28 ( 6. 05~ 24. 96) 结直肠癌 2 111 140 < 0. 01 10. 88 ( 2. 43~ 48. 63) 乳腺癌 1 98 82 0. 18 4. 35 ( 0. 50~ 38. 05) 合计 17 1554 1461 < 0. 0000110. 74 ( 7. 25~ 15. 90) 2. 3� 齐性检验 � � 纳入的 17项研究中,通过齐性检验, � 2为 3. 52, 自由度为 16, P = 1. 00> 0. 05(图 1), 故各文献报道的研究结果之间不存 在异质性, 采用固定效应模型 ( F ix)分析,否则将采用随机效应 模型 ( Random )进行分析。 2. 4� 采用 倒漏斗图!分析发表偏倚 � � 采用 Stata 10. 0制作倒漏斗图 ( funnel plo t),结果见图 2。利 用 Begg∀ s test和 Egger∀ s test对发表偏倚进行检验。Coe.f = 0�039, 95% CI= - 0. 645~ 0. 713, P = 0. 945,说明没有发表偏倚。 2. 5� 敏感性分析 � � 对研究资料分别采用固定效应模型和随机效应模型计算, 其结果的一致性可在一定程度上反映其合并结果的可靠性。当 采用随机效应模型进行分析时, Me ta分析得到的合并 OR = 10�26, 95% CI: 6. 93~ 15. 17 ( P < 0. 01) ,结果非常接近,说明 本研究的合并性分析结果稳定性较好。当对纳入的 6种不同的 肿瘤类型,分别进行 M eta分析时, 得到的合并 OR 和 95% CI也 相对比较接近, 见表 1(乳腺癌仅有一项研究的数据除外 )。 研究者 � � � 病例组 ( n/N ) 对照组 ( n /N ) 权重 OR ( 95% CI ) Zhang等 [7] 5 /98 1 /82 4. 36 4. 35[ 0. 50, 38. 05] 杜芳等 [ 13] 6 /57 2 /83 6. 15 4. 76[ 0. 93, 24. 52] 杜芳等 [ 13] 6 /43 2 /83 4. 96 6. 57[ 1. 27, 34. 09] 任鹏飞等 [ 11] 25/115 5 /153 14. 17 8. 22[ 3. 04, 22. 25] Zhang等 [7] 6 /65 1 /82 3. 39 8. 24[ 0. 97, 70. 25] 刘卫红等 [ 12] 15 /98 1 /50 4. 73 8. 86[ 1. 13, 69. 12] Sh i等 [14] 30/133 3 /96 11. 39 9. 03[ 2. 67, 30. 57] Zhang等 [7] 8 /75 1 /82 3. 60 9. 67[ 1. 18, 79. 29] 闫平平等 [ 4] 15 /98 1 /58 4. 49 10. 30[ 1. 32, 80. 19] 代丽萍等 [ 8] 17 /58 1 /33 3. 80 13. 27[ 1. 68, 105. 05] Zhang等 [5] 20/142 1 /82 4. 60 13. 28[ 1. 75, 100. 89] 李志等 [ 10] 20 /67 1 /33 3. 97 13. 62[ 1. 74, 106. 62] 王鹏等 [ 16] 9 /46 1 /58 3. 00 13. 86[ 1. 69, 114. 02] 刘会娟等 [ 9] 10 /50 1 /58 3. 13 14. 25[ 1. 75, 115. 79] Zhan等 [15] 52/206 6 /264 16. 59 14. 52[ 6. 09, 34. 60] Zhang等 [7] 20/119 1 /82 4. 16 16. 36[ 2. 15, 124. 56] Zhang等 [7] 15 /84 1 /82 3. 51 17. 61[ 2. 27, 136. 721] 总计 279 /1554 30 /1461 100. 00 10. 74[ 7. 25, 15. 90] 图 1� p62用于肿瘤免疫诊断的 M eta分析 271 第 33卷第 3期 2011年 2月 15日 � � � � � 第� 三 � 军 � 医 � 大 � 学 � 学 � 报ACTA � ACADEM IAE� MED IC INAE� M IL ITAR IS� TERT IAE� � � � � Vo.l 33, N o. 3 Feb. 15� 2011 图 2� 95%可信区间的 Begg∀ s检验倒漏斗图 3� 讨论 � � 肿瘤学免疫学研究表明, 人体细胞内的一些蛋白 或亚细胞组分会诱发自身抗体反应, 这些细胞内蛋白 和亚细胞成分构成了人体自身抗原系统。它们的异常 调节或过度表达能够导致肿瘤的发生。肿瘤患者血清 中的自身抗体正是针对这些细胞成分产生的。 p62是 一个新的肿瘤相关抗原,它是采用肝癌患者血清自身 抗体筛选 T24(人类膀胱癌细胞株 ) cDNA基因表达文 库,得到的一个人类肿瘤相关基因 [ 1]。研究表明, 在 肝炎和肝硬化患者的血清中检测不到 p62的自身抗 体,而只有在肝癌患者血清中才检测得到 [ 17] , 这样就 把自身免疫反应和细胞的恶性转化联系到了一起。 p62又称 IGF2BP2, 是 IGF#mRNA结合蛋白, 属于胰 岛素样生长因子系统中的一员。胰岛素样生长因子 ( insulin�like g row th factor, IGF) 系统在细胞发育和肿 瘤发生中起着极为重要的作用,该系统异常是糖尿病、 肿瘤等多种疾病的病因之一。 IGF系统包括胰岛素、 胰岛素样生长因子∃ ( IGF�∃ )、IGF�#,受体 IGFR和 IGF结合蛋白 ( IGF b ind ing proteins, GFBPs)等, 其中 IGFs的生理活性受 IGFBPs的调节 [ 18]。 p62 / IGF2BP2 可能是通过调节 IGF�#mRNA的稳定性,来促进肿瘤 细胞增生的 [ 19]。 � � 肿瘤相关抗原在肿瘤发生的早期即有异常表达从 而刺激机体免疫系统产生自身抗体, 使自身抗体可能 具有诊断肿瘤的价值。p62自身抗体在多种肿瘤患者 的血清中被检测到 [ 7, 20] , 这表明患者血清中肿瘤自身 抗体的检测对诊断肿瘤有重要意义。为此本研究综合 了近年来国内外关于 p62自身抗体应用肿瘤免疫检测 的相关研究, 对其结果进行了 Meta分析, 以评价 p62 作为肿瘤临床早期诊断的价值和作用。 � � 纳入本 M eta分析的文献包括从 2001年到 2009 年的研究报道,涉及多种类型肿瘤,包括肝癌, 肺癌,食 管癌,前列腺癌, 结直肠癌和乳腺癌等 6种肿瘤类型。 以上研究均是病例 �对照研究, 纳入的正常人对照有 1 461例, 肿瘤患者有 1 554例。M eta分析得到总的 OR= 10. 74( 95% CI: 7. 25~ 15. 90), 表明肿瘤患者血 清中 p62自身抗体的检出是正常对照血清的 10. 74 倍。该结果说明 p62作为肿瘤临床早期诊断标志具有 统计学意义。M eta分析的齐性检验表明, 各文献结果 之间不存在异质性。通过 Stata 10. 0进行倒漏斗图分 析,说明该研究不存在发表偏倚,研究结果可信。敏感 性分析显示合并的 OR值非常接近, 说明本研究的合 并性分析结果稳定性较好。 � � 虽然本研究 M eta分析结果稳定,但亦存在一定的 局限性。由于 p62作为肿瘤自身抗原是由 Zhang等 [ 1] 首次发现报道的,本 M eta分析纳入的相关研究也是与 他相关的国内及国外实验室在近十年内通过连续研究 报道的,这可能会产生一定的偏倚。另外如文献 [ 21] 也检测了 p62自身抗体在血清中的变化,但因相关信 息描述不够详细, 无法输入关联指标而未被纳入本 M eta分析。以上这些因素可能会给本研究结果产生 一定的限制作用。 � � 肿瘤的发生、发展是多因素、多效应、多阶段的过 程,由不同的癌基因和抑癌基因调控。作为早期诊断, 检测单一的肿瘤相关抗体, 把其作为肿瘤早期诊断的 标志可能远远不够,为此, 将多种与肿瘤发生密切相关 的抗原抗体系统结合起来,或者通过多肿瘤标志物,综 合考虑和评价其在肿瘤发生和诊断中的意义, 结果将 更有效 [ 22 - 23 ]。本 M eta分析研究结果虽然从统计学角 度认为 p62能有效作为肿瘤临床早期诊断的标志, 在 将来的科研工作中非常有必要开展 p62致癌机制的基 础研究,以便更充分地评价其用于肿瘤免疫诊断的作 用和价值。 参考文献: [ 1] Zhang J Y, Ch an E K, Peng X X, e t al. 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Review M anager( RevM an ) % % % 临床医生 272 第 33卷第 3期 2011年 2月 15日 � � � � � 第 � 三 � 军 � 医 � 大 � 学 � 学 � 报ACTA� ACADEM IAE� MED IC INAE� M IL ITAR IS� TERT IAE� � � � � Vo.l 33, No. 3 Feb. 15� 2011 通向 M eta分析的桥梁 [ J] .循证医学, 2003, 3 ( 4) : 234- 246. [ 7] Zhang J Y, Chan E K, Peng X X, et a l. Au toimm une responses to mRNA b ind ing protein s p62 and Koc in d iverse m alignancies[ J] . C lin Imm uno,l 2001, 100( 2 ) : 149- 156. [ 8 ] 代丽萍, 王凯娟, 徐学琴, 等. 8种肿瘤相关抗原检测原发性肝癌 的诊断价值评价 [ J] .中国卫生检验杂志, 2006, 16 ( 10 ): 1160- 1162, 1188. [ 9] 刘会娟, 王鹏, 闫平平, 等. 肿瘤相关抗原的抗体检测在原发性肝 癌早期诊断中的价值 [ J] .中国肿瘤临床, 2008, 35( 19) : 1112- 1116. [ 10 ] 李志, 刘卫红, 徐维家, 等. 抗肿瘤相关抗原 P53、P62、C�m yc和 K oc抗体联合检测对原发性肝癌的诊断价值 [ J] 检验医学, 2008, 23( 3) : 286- 289. [ 11 ] 任鹏飞, 刘会娟, 闫平平, 等. 多种肿瘤相关抗原联合检测原发 性肝癌的诊断价值评价 [ J] .第四军医大学学报, 2009, 30 ( 19 ): 1989- 1992. [ 12 ] 刘卫红, 李志, 王鹏, 等. 肿瘤相关抗原抗体联合检测在肺癌早 期诊断中的价值评价 [ J] .中国卫生检验杂志, 2006, 16 ( 12 ): 1412- 1414. 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(收稿: 2010�09�02;修回: 2010�11�16 ) (编辑 � 王小寒 ) � � (上接 269页 ) 症状及相关检查, 诊断为: & 窦性组织细胞增生症 ( SHML ); ∋ 类风湿关节炎; ( 强直性脊柱炎。入院后予化疗药物及免疫 抑制剂后, 上述临床表现明显缓解, VAS评分 20, DAS28( 4)评 分 5. 95。 2� 讨论 � � 窦性组织细胞增生伴巨大淋巴结肿大病是一类十分少见 的疾病, 由 Rosa i和 Do fm an于 1961年首先报道, 所以又称 Rosai�Dorfman综合征 [ 1]。SHML的发病原因不明, 可能为机体 对未知感染物质的反应或与免疫调节障碍有关,此病合并自身 免疫性疾病的发病率高 ( 10% ),如自身免疫性溶血性贫血和各 种风湿性疾病, 肾小球肾炎, CD4 /CD8比值降低,个别病例有家 族性 (同卵孪生和同胞兄弟发病 ) [ 2]。 SHML可发生于任何年 龄, 但主要在 20岁以前 [ 3]。各种族男女均有发生。 SHML的 特征性表现是双侧颈部淋巴结肿大 (占 87% ) ,质较硬、相互融 合成巨块, 其余淋巴结亦可受累, 依次为腹股沟 ( 26% ) , 腋下 ( 24% ),纵隔 ( 15% ) , 此外约 30%发生于淋巴结以外部位, 可 多器官系统受累,依次为皮肤、鼻腔、副鼻窦、软组织、眼睑、眼 窝、骨、唾液腺及中枢神经系统, 淋巴结肿大患者中也有 43%并 结外 SHM L[4]。肝脾肿大少见, 多数患者发热为中等热度, 波 状热、间歇热或弛张热 [ 5]。本病例为青少年男性, 有典型淋巴 结肿大, 发热、不伴结外病变, 病理及免疫组化提示 CD68( + ), S100( + ) , Bcl�2滤泡周细胞 ( + )。符合窦性组织细胞增生症 的诊断, 同时伴有全身多关节肿痛, 腰骶部疼痛, 多关节畸形, 腰部活动受限, 符合类风湿关节炎、强直性脊柱炎的诊断。目 前国内尚少有关于窦性组织细胞增生性疾病合并自身免疫性 疾病的报道。 � � 本病例先予 COP化疗 (环磷酰胺 +长春新碱 +强的 松 )治疗 7 d后, 体温逐渐恢复正常, 仍感全身关节肿痛, 遂予 强的松 5 mg 1 /d、甲氨喋呤、沙利度胺、硫酸羟氯喹、正清风痛 宁治疗, 随访 1年余,目前病情稳定。 参考文献: [ 1] Agarw al A, Pathak S, Gu jral S. 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