难治性癫痫的神经病理学进展

　3 　首都医科大学宣武医院病理科 (北京　100053) 　 通讯作者 ( E2mail: ludehong@yahoo. com. cn) ·专 　论 · 难治性癫痫的神经病理学进展 王玮 3 　朴月善 3 　陈莉 3 　卢德宏 3 　　[关键词 ]　难治性癫痫 　局灶性皮质发育不良 　癫痫相关脑 肿瘤 　　癫痫是一组由大脑神经元异常放电所引起的以短暂中枢神 经系统功能失常为特征的慢性脑部疾患 , 以往人们对难治性癫 痫的神经病理学基础认识的不够。但近年来 ,随着现代影像学 , 脑电生理学 (视频脑电图 ,术中皮层电极和颅内电极等 )等技术 的飞速发展 ,使得致痫灶的定位更加明确 ,促进了癫痫外科手术 的开展 ,同时给难治性癫痫的神经病理学研究提供了充足的病 例资源。国内外最新研究发现难治性癫痫的主要临床病理学基 础是大脑局灶性皮质发育不良和难治性癫痫相关的脑肿瘤病 变 [ 1 - 3 ]。本文仅就脑局灶性皮质发育不良和难治性癫痫相关脑 肿瘤的神经病理学研究进展做一介绍。 1　局灶性皮质发育不良 ( foca l cortica l dyspla sia, FCD ) 的神经病理学 正常的人脑发育是一个复杂而又精确的过程 ,并分成互为 联系、又相互重叠的三个阶段 : ①脑室周围生发基质中原始神经 细胞的增殖与分化阶段 ; ②成神经细胞的迁移阶段 ; ③迁移后的 大脑皮质六层结构的组织构建阶段。其中任何一个阶段受到遗 传因素或周围环境中有害因素的影响均会导致脑皮质发育不良 的发生 [ 4 ]。由于影响因素的性质、作用的环节及其影响程度的 不同 ,所产生的皮质发育不良的病理学现也各不相同。皮质 发育不良中 FCD占有重要比例。在宣武医院功能神经外科 2004 年至 2007年手术切除的全部 300例难治性癫痫患者脑组织标本 中 ,病理诊断为 FCD的病例占 50%以上 [ 5 ]。 FCD的神经病理学特征主要包括皮质结构异常和细胞结构 异常。正常大脑新皮质呈六层结构 ,从脑表至深部皮质分别为 分子层、外颗粒层、锥体细胞层、内颗粒层、节细胞层和多型细胞 层。在 FCD的脑组织中 ,通常可见皮质六层结构紊乱 ,甚至出现 四层结构或神经元柱状排列。细胞结构异常则包括病变皮层内 巨大神经元 ( giant neurons)、未成熟神经元 ( immature neurons)、 形态异常神经元 ( dysmorphic neurons)或气球细胞 ( balloon cells) 的出现。 根据 Palm ini等 [ 6 ] 2004年提出的分类标准 (表 1) , FCD分为 Ⅰ型和Ⅱ型 ,其中每一型又分为 A、B两个亚型。FCDⅠA型仅 存在皮质结构异常。FCDⅠB型则还伴有巨大神经元和未成熟 神经元。巨大神经元呈锥形 ,细胞体积大于正常的第 Ⅴ层锥体 细胞 ,胞核位于胞体的中央 ;未成熟神经元呈圆形或卵圆形 ,细 胞体积均一 ,胞核大而空亮 ,胞浆窄 ,在白质内存在的异位灰质 表 1　FCD的病理学分类 类型 皮质结构 异常 巨大或未成 熟神经元 形态异常 神经元 气球 细胞 FCDⅠA型 有 无 无 无 FCDⅠB型 有 有 无 无 FCDⅡA型 有 可有 有 无 FCDⅡB型 有 可有 有 有 团块中 ,也以此类神经元为主。FCDⅡA型在具有上述结构的基 础上 ,出现形态异常神经元 ,该类神经元形态怪异、体积巨大、极 向紊乱 ,胞浆内可见大量呈块状聚积的尼氏体 ,多成堆出现。 FCDⅡB型具有 FCDⅡA型的结构特点 ,同时伴有特征性的气球 细胞的存在 ;气球细胞常单个或成堆分布于灰白质交界处 ,体积 大 ,胞膜较薄 ,具有均质的嗜酸性胞浆 ,偶可见双核 [ 6 - 8 ]。 　　值得注意的是 ,我们通过对患者进行临床随访发现 , FCDⅡ 型病例在手术预后方面较 FCDⅠ型更好 ,而近年来国际上针对 这一问题 ,也展开了相关研究 [ 9 - 11 ]。Lawson等 [ 10 ]了 34例 FCDⅡ型病例后指出 , FCDⅡB型病例虽然组织学改变严重 ,预 后相对较好。最近 , Krsek等 [ 11 ]对 149例 FCD患者的临床病理 特点进行了研究 ,结果显示 FCDⅡ型病例预后好于 FCDⅠ型。 基于此我们认为 ,不同分型的 FCD病例的临床病理联系对于难 治性癫痫的临床治疗具有重要意义 ,应该被给予足够的重视。 2　难治性癫痫相关的脑肿瘤 临床上表现为癫痫的肿瘤包括两大类 ,其中一类肿瘤生长 迅速 ,病史较短 ,影像学可见占位效应及明显瘤周水肿 ,早期即 可出现神经系统症状及定位体征 ,癫痫往往不是其主要症状 ,这 类肿瘤多为神经系统常见的肿瘤 ,在此不做详述。另一类肿瘤 以癫痫为主要甚至唯一临床表现 ,肿瘤生长缓慢 ,临床病史较 长 ,影像学可见病灶多数位于皮质或者近皮质区 ,无明显占位效 应 ,多可伴有囊性变及钙化。这类肿瘤多数属于混合性神经元 - 胶质肿瘤 ,WHO分级多为Ⅰ～Ⅱ级。以下就其典型神经病理 学特征做一简述。 2. 1　节细胞胶质瘤 ( ganglioglioma ) 　这类肿瘤是长期癫痫相 关肿瘤中最常见的类型 ,颞叶最为多见。影像学通常表现为边 界清晰的囊性病灶 ,囊内可见附壁结节。组织学上节细胞胶质 瘤主要为神经元和胶质成分混合构成 ,其中神经元成分通常为 分化成熟的神经节细胞 ,不规则散布于胶质细胞中 ,胞浆内含有 丰富的尼氏体 ,伴有泡状核和明显的核仁 ,此外也可见双核或多 核的神经节细胞出现。胶质成分通常为星形胶质细胞 ,也可见 少突胶质细胞及 Rosenthal纤维出现。瘤体中还可见有血管周围 淋巴细胞套袖样浸润、促纤维生成及钙化等表现。节细胞胶质 瘤为 WHOⅠ～Ⅱ级。最新研究发现 ,约 74%的节细胞胶质瘤可 显著表达 CD34[ 12 - 13 ] ,这在我们的日常诊断中已得到证实。 2. 2　胚胎发育不良性神经上皮瘤 ( dysem bryoplastic neuroep i2 thelia l tum or, D NT) 　肿瘤多见于儿童和青少年 ,癫痫几乎是 其唯一症状。影像学检查病灶多位于幕上 ,以颞叶内侧多见 ,常 呈多囊或单囊状改变 (图 1A )。该肿瘤组织学病变由多少不等 的神经元和神经胶质成分混合构成 ,背景可见不同程度的粘液 157中国神经精神疾病杂志 　2009年　第 35卷　第 12期 变性 ,并可见特征性的“特异的胶质神经元结构”,表现为与皮质 表面垂直排列的柱状结构 ,束状分布的纤维和 /或小血管上排列 着小圆形的少突胶质样细胞 ( oligodendroglia2like cell, OLC) ,柱 状结构间充满粘液样基质 ,可见成熟的神经元如“浮蛙”样漂浮 其中。OLC的形态较为一致 ,胞体小 ,核圆形或椭圆形 ,核周带 有空晕 ,胞质较少 ,呈“鱼眼”样 (图 1B )。DNT多伴有皮质发育 不良 ,表现为皮质结构紊乱和 /或出现形态异常的细胞。DNT组 织学分级为 WHOⅠ级 ,手术切除是最佳治疗方法。 2. 3　乳头状胶质神经元肿瘤 ( pap illary glioneurona l tum or, PGNT) 　多见于青年人 ,影像学检查病变多位于脑室周围白质 内 ,也可位于皮质或皮质下 ,多表现为边界相对清晰的囊性病 灶 ,囊壁内可见实性结节 ,部分病例可见钙化 (图 2A )。组织学 可见肿瘤由神经元和胶质成分混合构成 ,并呈现特征性的乳头 结构 ,乳头中心为透明样变的血管 ,表面为单层或假复层排列的 胶质细胞 (图 2B) ,免疫组化标记 GFAP阳性。乳头之间为成片 的小圆形 Syn阳性的神经元分化的细胞 ,其中可见中等大小的神 经节样细胞和 /或大的神经节细胞 [ 14 - 15 ]。乳头状胶质神经元肿 瘤预后良好 ,组织学分级为 WHOⅠ级。 2. 4　脑膜血管瘤病 ( m en ing ioang ioma tosis) 　脑膜血管瘤病是 发生于大脑皮质有时累及软脑膜的一种罕见错构性病变 ,部分 病例与神经纤维瘤病有关 [ 16 ]。患者往往表现为难治性癫痫 ,影 像学可见病变局限于皮质 (图 3A) ,病灶内可有钙化。组织学可 见病变常位于浅表皮质或与脑膜相连的脑实质内 ,边界清楚 ,质 图 1　A. DNT影像学检查病灶多位于颞叶 ,常呈多囊或单囊状改变 ; B. 组织学可见病变由多少不等的神经元和神经胶质成分混合 构成 ,背景可见不同程度的粘液变性 ,并可见特征性的“特异 的胶质神经元结构”,成熟的神经元如“浮蛙”样漂浮于粘液样 基质中 (HE染色　200 ×) 图 2　A. PGNT影像学检查病变多表现为边界相对清晰的囊性病 灶 ,囊壁内可见实性结节 ; B. 组织学可见肿瘤由神经元和胶 质成分混合构成 ,并呈现特征性的乳头结构 ,乳头中心为透 明样变的血管 ,表面为单层或假复层排列的胶质细胞 ( HE染 色　200 ×) 地较硬。镜下病变由皮质内增生的血管组成 ,增生的血管周围 可见增生的脑膜内皮细胞 ,也可是类似于纤维型脑膜瘤的梭形 细胞增生 (图 3B) ,并常伴有大量钙化和砂粒体形成。病变皮质 内残存的神经元和 /或病变周围皮质内的神经元核周还可出现 神经原纤维缠结。 2. 5　血管中心性胶质瘤 ( ang iocentr ic glioma) 　该肿瘤是近年 来受到广泛关注的一类癫痫相关肿瘤 [ 17, 18 ]。肿瘤好发于儿童及 青少年 ,多数位于额叶或颞叶 ,临床多以难治性癫痫为特征性表 现。影像学检查发现肿瘤病灶多呈实性 ,通常累及皮质 ,也可扩 展至白质或临近脑室 (图 4A) ,极少见钙化表现。组织学上肿瘤 表现为单一性的梭形细胞围绕血管生长 ,可以平行于血管排列 , 也可以垂直于血管壁形成类似菊形团样结构 ,核分裂少见 (图 4B)。免疫组化标记肿瘤细胞呈 GFAP阳性 ,部分结构点状表达 EMA,但不表达神经元抗体。该肿瘤的形态学特点类似于室管 膜分化 ,但其特征性的发生部位、临床特点以及肿瘤细胞排列方 式不足以认定其为室管膜瘤亚型。该肿瘤生物学行为属良性过 程 ,组织学分级为 WHOⅠ级。 综上所述 ,难治性癫痫相关的脑肿瘤多为 WHO I级的良性 肿瘤 ,临床病理工作者一定要重视这一组肿瘤的临床病理学研 究。这组肿瘤的诊断和鉴别诊断应强调临床、影像和病理学特 点的综合判断。既不要将这一类局限生长 ,且预后良好的肿瘤 误诊为弥漫性生长的胶质瘤导致病人接受过度治疗 ;也不要将 弥漫性生长 ,预后较差的肿瘤错误诊断为上述的良性肿瘤而延 图 3　A. 脑膜血管瘤病影像学检查可见病变局限于皮质 ,可有明确 增强 ; B. 组织学可见病变常位于浅表皮质 ,边界清晰 ,由皮质 内增生的血管组成 ,增生的血管周围可见增生的脑膜内皮细 胞 ,也可是类似于纤维型脑膜瘤的梭形细胞增生 ( HE染色 　 200 ×) 图 4　A. 血管中心性胶质瘤影像学检查可见肿瘤病灶多呈实性 ,通 常累及皮质 ; B. 组织学可见肿瘤细胞表现为单一性的梭形细 胞围绕血管生长 ,可以平行于血管排列 ,也可以垂直于血管壁 形成类似菊形团样结构 (HE染色　200 ×) 257 Chin J NervMent D is　 Vol. 35, No. 12 　December 2009 误必要的放化疗 , 这两种情况在我们以往的会诊中都已遇到。 因此 ,严格的掌握这一肿瘤谱系的诊断标准就显得至关重要 [ 19 ] 。 3　展望 最近有研究表明 ,不同亚型的 FCD病例 ,在临床及影像学特 点上具有明确差异 [ 5 ]。FCDⅠ型病例通常可合并有脑叶萎缩和 海马硬化 ,而 FCDⅡ型病例则更常见神经电生理和神经影像学 的异常。这提示我们今后有必要进行临床特点与病理学相关性 的研究 ,以期为更加完善而具有针对性的治疗的制定提供 理论依据。 此外 ,在近年来的病理诊断过程中 ,我们发现多数难治性癫 痫相关肿瘤周边合并有皮质发育不良的表现 ,且二者之间存在 移行区域。特别是在部分病例中 ,可以见到神经元 - 胶质错构 性结构 ,但其组织学表现尚未达到肿瘤的诊断标准 ,因此我们称 之为混合性神经元 - 胶质病变。由于难治性癫痫相关肿瘤与皮 质发育不良均起源于皮质形成过程中神经元的迁徙、整合障碍 , 因此结合其组织学表现 ,我们认为这两类难治性癫痫相关病变 同属于一个疾病谱系 ,而上述混合性神经元 - 胶质病变则属于 二者间的过渡性病变。 目前国内对于难治性癫痫的病理诊断缺乏规范性和系统 性 ,针对难治性癫痫相关病理学改变始终没能形成完整而全面 的认识。我们认为 ,如果能够将这一系列病变作为一个疾病谱 进行系统观察和研究 ,则一方面可以提高我们对难治性癫痫相 关病变的诊断能力 ,另一方面 ,也有助于我们对难治性癫痫的病 因学达到更深层次的理解。 参 考 文 献 [ 1 ]　Sander JW. 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