BCG接种副反応皮肤病変最近倾向

BCG接種副反応としての皮膚病変の最近の傾向 森　　亨l）・山内祐子2） 1）国立感染症研究所ハンセン病研究センター 2）結核予防会結核研究所 連絡先 森　　亨 189－0002東京都東村山市青葉町4－2－1 国立感染症研究所ハンセン病研究センター 電話　042－391－8007　FaxO42－394－9092 e－mail t－mOri＠nih．gojp 近年の法の大きな改訂で、とくに小児の結核予防については学校検診の大幅な改定 とBCG接種の間引きに続き、平成17年度からは乳児のみを対象にした直接接種方式へと 大きな転換が進められている。このような時期に当たって、BCG接種を高い接種率を保ち ながら、高い技術水準で適正に行うことは至上命令ともいえよう。そのなかで副反応に対 する適切な措置も重要な意義をもつ。BCG接種による副反応としてはこれまでは腋寓リン パ節腫大が頻度からもまたその取り扱いの点からも重視されてきたが1，2、近年皮膚病変事 例が増える傾向が懸念されていることから、本研究ではこれを採り上げて、対応について 検討することとした。 材料と方法 国の刊行している「予防接種副反応報告」3のNo．1～No．12を通覧し、ここで掲載して いる「皮膚病変」についてその推移や内容を要約した。次に医学文献データベース（医学 中央雑誌）を基本に遡行検索や個人情報も援用し、日本国内のBCG副反応症例の報告を できるだけ広く渉猟し、皮膚結核病変と思われるものを収集した。論文として刊行されて いるものはもとより、学会発の抄録、タイトルのみのものもによっては含めた。な お、重複発表例は最大限除外するよう努めた。 結果 1．予防接種副反応報告による症例の推移 表1は本制度が発足して以来平成18年3月末までに報告されたBCG副反応事例の累計 分である。最も多く見られるのが「1．膜萬リンパ節腫大」であり、全報告例の59％（「6A 腋窟以外のリンパ節腫大」を含めると64％）を占める。ついで「2．局所反応」（遷延性の 潰瘍や、膿瘍形成）、「6C．ケロイド」などであり、「4．皮膚結核様病変」がこれに続く（ま れにこれら2種以上の反応を併発する者もあるが絶対数は小さい）。この間の接種件数は 2，577万人なので、これらの発生率（接種100万件対）は、リンパ節腫大21、局所反応5、 そして皮膚病変は2．3と、前2者に比して皮膚病変はごく少数に留まっている。 1 しかし、その経年的変化は特異である。図1にみるように、平成11年には皮膚病変は4 例だったが、その後不規則ながらも増勢を示し、平成14年以後は急速に増加した。平成 15～17年度の報告件数は年平均で13．3件であり、これはそれ以前の年平均2．0件の6倍強 に相当する。また平成15～17年度の報告が平成14～16年度の接種から発生したとすると、 発生率は100万対9．3、0～3歳に限定すると11．7となる。なお、この間腋裔リンパ節腫大 も平成15～17年報告の年平均は53．0件で、それ以前の45．8件よりもやや増加したがが、 その幅は皮膚病変ほどではない。 皮膚病変の接種時年齢は全58例中、50例（86％）が0歳であるが、1歳5例、2歳l例、 4歳を超える者も2例あった。接種後病変発生までの時期を見ると、全体の28％が1カ月 以内に、また85％（累計）が2カ月以内に発生している。残りの15％がその後半年間に発 生する。 2．文献調査による発生・臨床像の動向 収集された報告は平成9年以来総数80件であった。報告の記述から調査の対象である「皮 膚病変」を「Ⅰ群：全身性の皮疹」「Ⅲ群：限局性病変・その他」に大別し、その中を記載 されている診断名で分類した。それらの報告が行われた年次の分布を見ると図2の通りで ある。このように、報告件数においてもやはりこの数年間の増加傾向は著しい。Ⅰ、Ⅲ群 のいずれも増加しているが、どちらかえば前者の報告件数の増加が著しい。ちなみに平成 1997～2001年、2002～2006年の前後5年ずつに報告件数を見ると、Ⅰ群は前後で14件か ら34件に、またⅡ群は15件から17件に増えていた。 次にこれら2群についてより詳細に記述を見てみる。この分析では上記の総数80件から 記載が不十分な報告19件を除外し、それぞれ48件、13件を対象とした。とくに後者は基 本的に「結節・肉芽腫」（接種部位とは別の部位に生じたもの）に限定した。 Ⅰ群：全身性の皮疹　男児20例、女児22例、性別不明6例。（受診時）年齢は6カ月まで が00％、12カ月までが卯％。症状出現までの期間は、2週以内も7％あるが、多くはその 後で、1カ月以内が63％（累計）、2カ月以内が91％である。1年を越えて発生した者も2 件あった。 これらのうち1例を除いて全部が体幹、顔面、四肢などに広く分布する発疹を起こして おり、「BCG接種の局所では反応がとくに強い」と記載されているものが多い。皮疹の記 載は、丘疹、紅斑、水癌、中心性壊死、個々の発疹の大きさも粟粒から米粒、大豆大、そ れ以上と様々である。組織学的所見でも多様であり、「衆液性丘疹、膠原繊維の変性・壊死、 小円形細胞・類上皮細胞の浸潤」、「類上皮細胞肉芽腫」、「中心性癖皮、真皮上層・乳頭の 浮腫と好中球・リンパ球の浸潤」などと記載されているものが多い。 抗酸菌が皮疹部位から検出された例は3例あった。うち1例は塗抹陽性で培養・核酸増 幅法で陰性であったが、牌腫を伴っていた例4、別の1例は重症複合型免疫不全症（SCID） に合併した全身性BCG感染症の例5であった。残りの1例は「散在性丘疹」という診断名 で膿瘍部位から抗酸菌を検出したというが詳細は不明である6。 発熱を伴った者が6例（13％）に見られた。1例は再接種を受けた7歳児であるが、皮 膚病変とともに虹彩炎や頸部リンパ節腫脹ももっていた7。 2 予後は概ね良好であり、大半が2カ月後に皮疹は消退していた。この間行われた治療は、 記載のあった36例中「なし（経過観察のみ）」が23例（糾％）、イソニアジド使用はわず か6例（17％）、その他は副腎皮質ホルモン剤2例、抗アレルギー剤2例などであった。 なお、重大な基礎疾患として上記のようにSCIDが1例みられた。この例の皮膚病変は 全身播種性BCG感染の症候として発生した播種性皮膚（粟粒）病変と思われ、ここで扱 う他の皮膚病変（結核疹）とは異質のものであった。その他、皮膚病変との関連は定かで ないが、川崎病（皮疹）、関節リウマチ（同）、心臓弁膜症（同）をもった患児に皮膚病変 が生じた例があった。 Ⅱ群：限局性病変（結節・肉芽腫）　初診時年齢は生後5カ月から始まって1歳未満が5 例（38％）、2歳未満で69％（累計）、残りが2歳から12歳までで、皮疹に比して年長に偏 っている。接種後症状出現までの期間が知られた12例の分布は、2カ月後までが42％、l 年後までが83％（累計）、1年を経過した後に発見される例も2例あった。 病変は8例（62％）が接種部位の近傍（数cm離れた部位）に孤立性の結節として生じ たが、下顎部2例、左鎖骨近傍2例、さらに接種部位とは対側上腕および外疎に発生した ものがl例見られた。病変は肉眼的には直径1～加mの皮下結節で、組織学的には中心壊 死を伴う類上皮肉芽腫と記載されるものが多く、抗酸菌を検出した例は4例、そのうち3 例では坤coあ∝Jeわ∽〃占0γねBCGを同定している。 治療内容は12例で知られたが、抗結核薬による化学療法が5例（42％）に行われ、うち 2例でリファンピシン＋イソニアジドが、3例でイソニアジド単独治療が行われていた。ま た3例（25％）には外科的摘出が行われた。その他ではイソジンゲル1例、無治療3例で あった。予後は良好で、2～7カ月で縮小ないし消失が得られた。 考察 やや古いが1980年代までのヨーロッパ各国を中心にBCG接種副反応を広範に収集し、 体系的に分析したLo仇eら8は、副反応を体系的に分類し、そのなかで皮膚病変を以下のよ うに位置づけている。まず副反応全体を大分類として以下の4種に区分する。 第1種．異常なBCG初期変化群［リンパ節腫大や局所の遷延性の潰瘍やコツホ 現象などを含む］ 第2種．限局性・全身性病変で非致命的なもの［中耳炎や骨炎など］ 第3種．全身性病変で致命的なもの［全身播種性BCG炎など］ 第4種．接種後症候群あるいは臨床的に接種と関連づけられる病変［後遺症ある いはよりBCGはより間接的な原因と考えられるもので、ケロイドや目の障害（フ リクテンなど）を含む］ 我々が問題とする皮膚病変は、これらのなかで第2種、第4種に以下のように細分され て分類されている。 2．3　ループス 2．4　その他の結核様皮膚病変 4．2　急性皮疹、結節性紅斑を含む このうち2．3と2．4は結核特異的な反応であるが（2．3では菌を証明することはないが、 3 組織所見は結核特異的、2．4は細菌学的に陽性、病理像も結核特異的のことが多い）、4．1 は細菌学的にも、病理像も非特異的であるとしている。この総説に続いて発表された欧州 諸国の実態調査9では、これらは4．3眼病変などとあわせて「過敏性反応」として一括され ている。「結果」でみた我々の症例はこの分類では、Ⅰ群の大半が4．2であり（一部は2．3）、 Ⅱ群は2．4に相当する。 病変の発生頻度をLotteら8の調査の所見と比較してみた。副反応報告では欧州での4．2 の頻度（接種100万件に対して）1948－54年4．2、1955－74年0．05、1958－74年0．29であるが、 日本の平成15－17年度の9．3（0－3歳では11．7）という値は、観察・統計の方法の違いを考 えに入れても明らかに高い。ちなみに他の副反応との関連でみると、「1．2化膿性リンパ節 炎」は欧州では6，000件記載されていたが「2．3ループス」＋「2．4他の皮膚結核様病変」 が254件、「4．2皮疹」が484件で後2者を合計してもリンパ節の8分の1にすぎない。こ れに対して日本では、仮に化膿性リンパ節炎をリンパ節腫大全体の10％（森ら2の観察で は10mm以上のリンパ節腫大で化膿性変化を伴ったのは6％）としても、表1から皮膚病 変はこれとほぼ同数発生することになり、不釣り合いに皮膚病変が多い。そして最近だけ に限ればその不釣り合いはいっそう著しくなる（平成15～17年度でリンパ節腫大全体162 件、皮膚病変40件）。 BCG接種副反応としての皮膚病変の発生に関しては、結核症の皮膚病変に関する知見が 参考になると思われる。通常よく遭遇する皮膚結核は以下のように分類される。10・11，12 1．真性（真正）皮膚結核 1．1皮膚初感染結核、1．2尋常性狼そう、1．3皮膚症状結核、1．3皮膚腺病、1．5皮 膚粟粒結核 2．結核疹 2．1バザン硬結性紅斑、2．2壊症性丘疹状結核疹、2．3腺病性苔癖 1は結核菌の関与が証明されているもので、病変は結核に特異的な組織学的所見を呈す る。BCG接種の接種局所の反応は、それ自体が1に含まれる一種の「皮膚初感染病変」で あるが、副作用としての皮膚病変としては、1は尋常性狼瘡と初感染結核の異所的なもの （転移巣、表2の「結節・肉芽腫」の大部分）に対応する（接種局所反応一表1では、2． 遷延性の潰瘍や、6Cケロイドーは別個に扱っている）。狼瘡は今回の症例には見あたらな かった。 2は、一応結核菌やその成分が小血管に入って皮膚の過敏性反応を起こしたものとされ ながら、結核との病因論的関係が問題とされた一連の状態である。しかし今回見たように BCG接種によって似たような症状が発生することは結核との関連を支持するものであろ う。さらに近年病巣からPCRによって結核菌DNAの検出が報告されるようになり、結核 との関連がより強く支持される。13今回の文献調査では確実な結核疹で病巣から核酸増幅 法で陽性所見が得られた症例はなかった。 Hoら14によれば、香港の皮膚科専門施設で1993～2002年に診断された皮膚結核症例147 例について内訳を見たところ、真性は16例のみ（狼瘡6、症状結核6など）、他は結核疹 でそのうち硬結性紅斑が127例で大部分を占め、壊死性丘疹は4例に過ぎなかった。本調 4 査では大半が壊死性丘疹で占められており、診断基準のちがいなどを考慮しても、結核疹 として相対応する病態において、結核臨床例とBCG副反応例の間にはかなり様相の違い があることがうかがわれる。 日本で近年BCG接種副反応としての皮膚病変とくに結核疹様の病変が増加したように 見えるこの状況をどのように考えるべきか。仮説①「予防接種副反応への関心の高まりで、 副反応報告が積極的に行われるようになった」－これは他の種類の副反応の報告の変化と 一致しないので考えにくい。また学会での報告の増加傾向を説明しない。仮説②「皮膚病 変への関心が高まった」一何らかの理由で皮疹症例が小児科でなく皮膚科に紹介されるこ とが多くなり、この症状が小児科よりももっと注意され、診断されやすくなった。このよ うな患者が皮膚科をより多く受診するようになったか否かは分からないが、可能性は否定 できない。仮説③皮膚病変は若い乳児に多く、乳児期とくに生後6カ月以前に接種される 者が多くなった。この仮説は、前半・後半ともに未検証であるが、6カ月以前の接種が以 前から多かった東京都のようなところでこの副反応が多かったという事実もないことは否 定的な材料である。一方、「副反応報告」の大幅増加が平成17年度に起こったことは、こ の時期に新制度による生後6カ月前実施が導入されたことと一致している。これら①～③ の仮説のいずれが立証されるのかは今後にまつはかない。 同時に、この副反応がなぜ日本でこのように多いのか、についても解答がまたれるとこ ろである。日本のBCGワクチン株Tbkyo172は毒力が他のワクチン株に比して弱く、そ れが接種後リンパ節腫大のような副反応の頻度が低いことの説明となっていた。これに比 して皮膚病変とくに結核疹が不釣り合いに多いのはなぜか。経皮接種という接種方法の問 題か、一般的な毒力とはちがう株のなんらかの生物活性の特異性の故か。 治療については、真性結核に対応する①結節・肉芽腫と一部の皮疹（ルーブスなど）と ②結核疹に対応する大部分の皮疹とで少しちがう。皮膚結核としてはともに化学療法の適 応とされているが、BCG副反応では文献調査でそうであったように、②ではほとんどが無 治療、①ではかなりの例で抗結核化学療法が行われていた。①では大半が接種局所反応か らの逸脱と考えれば、化学療法の適応とすることは合理的であろう。②では過敏性反応と して抗結核化療は不要、むしろ抗アレルギー治療を進める向きもあるが、最近の結核疹の 病因論からすれば、とくに発熱を伴うような場合には、化癖によるBCGの増殖の抑制が 経過を改善することはあり得る15。 いずれにせよ、①、②ともに幸いに予後は良好であるが、特に②の場合には全身に出現 する皮疹として、保護者によってかなりの不安を抱くこともあろう。その軽減のために、 主治医や行政機関によるこの副反応に対する十分な認識、早期の診断と指導が望まれる。 本稿の作成に際して、横浜市立大学名誉教授（皮膚科）中嶋弘先生のご指導を賜ったこ とを記して深く感謝します。本研究の一部は平成18年度厚生労働科学研究費新興・再興 感染症研究「結核菌に関する研究」（主任研究者加藤誠也）分担研究「小児結核の予防方策 及び診療システムの確立」（分担研究者高松勇）として行った。 5 引用文献 1）森亨、他：日本医事新報3288：45，1987．2）MoriT，etal：TubercleLungDis77：269， 1996．3）予防接種副反応モニタリング検討会・厚生省保健医療局エイズ結核感染症課（後 に厚生労働省健康局結核感染症課）：予防接種後副反応報告書．集計報告書．No．1－12．4） 鎌田彩子、他：日本小児科学会雑誌109（10）：1281，2005．5）沢田泰之、他：日本皮膚科学 会雑誌110（2）：214，2000．6）植田晃史、他：第70回日本皮膚科学会東京支部学術大会抄 録集，2007．7）杉野由里子、他：日本小児科学会京都地方会会報30（3）：5，1999．8）LotteA， etal：AdvThbercRes21：107，1984．9）LotteA，etal：BullIntUnionTubercLungDis 63（2）：47，1988．10）今村貞夫：皮膚結核．（泉孝英・桐谷良一編：結核．医学書院．第3 版、1998）233．11）BurginS，etal：（RomWN，GarySM（ed）：Tuberculosis2ndEdition， LippincottWilliams＆Wilkins，2004）pp593．12）HillMK，etal：（SchlossbergD（ed）： Tuberculosis．4thed．Springer・Vbrlag，1998）pp225．13）DegitzK：ArchDermatol132： 71，1996．14）HoCK，etal：HongKongMedJ12：272，2006．15）雉本忠市、他：小児内科10： 1710，1984 6 表1．予防接種後副反応報告による副反応の種類と件数（平成6年10月～平成18年3月） 総　 数 乳 幼 児 4歳 ＋ 小 計 0歳 1歳 2歳 3歳 総　　　　　 数 925 738 506 198 29 5 187 1　 腋窟 リンパ節腫脹 （1cm以上） 549 534 373 144 15 2 15 2　 接 種 局 所 の 膿 瘍 129 76 49 19 7 1 53 3　 骨 炎 、 骨 髄 炎 10 10 7 3 － － 4　 皮膚 結 核 58 56 50 5 1 － 2 5　 全 身性 播 種 性 B CG感 染 症 4 3 1 2 － 1 6　 そ の 他 の 異 常 反応 175 59 33 23 1 2 116 6A　 腋 満 以 外の リンハ 節 腫 脹 43 43 19 22 1 1 6B　 急性 の 局所 反応 23 23 7 － 16 6C　 そ の 他 109 9 7 1 1 100 注1：6C「その他」は大半が療痕ケロイドである。 注2：平成5年度～同16年度のBCG接種件数は全年齢で25，766千件、0～3歳で13，821 千件であった。 表2．皮膚病変の分類別に見た頻度 分 類 件数 （％） 診断名 （「 」は記載のまま） 1．全身性 の皮 疹 1） 48 60％ 「壊 死（症）性 丘疹 」 10 13％ 「丘疹 状結核 疹 」 16 20％ 「腺病 性 苔癖 」 9 11％ 「散在 性 丘疹 」 2 3％ 「多形溶 出性紅 斑 ・他 」 2 3％ 「皮 膚 結核 ・結核 疹」 9 11％ 2．限局性 の皮膚 病変 32 40％ 孤 立性 の結節 ・膿 瘍 2） 14 18％ そ の他 3） 18 23％ 総　　　　 数 80 100％ l）限局性皮疹1例（「腺病性苔癖」）を含む。 2）接種部位の同様の病変のみの例を除く。 3）「皮膚結核」「BCG結核」等々。 7 図1．予防接種副反応報告による年齢別報告件数の推移 ■0歳■1歳02歳 報 d＝ ロ 件 数 25 20 15 10 5 0 －19951996　1997　1998　1999　2000　2001　2002　2003　2004　2005 報告時期（年度） 図2．報告年次・診断名別に見た「BCG副反応皮膚病変」学会等報告件数 1997　1998　1999　2000　2001　2002 発表年次 8 ????????????????