体电位通道与皮肤神经源炎症和瘙痒

第38卷第4期 浙江大学学报(医学版) Vol38 No4 2009车 JOURNALOFZHEJIANGUNIVERSITY(MEDICALSCIENCES) 2009 http：∥WWW．journals．ziu．edu．on／reed DOI：10．3785／j．issn．1008—9292．2009．04．015 温度敏感型瞬时受体电位通道与 皮肤神经源炎症和瘙痒 谢志强综述 (北京大学第三医院皮肤科，北京100191) [摘 要] 温度敏感型瞬时受体电位通道(TRPchannels)包括TRPVl，TRPV2，TRPV3， TRPV4，TRPM8和TRPAl，在皮肤上达于皮肤感觉神经，角质形成细胞及肥大细胞。温度敏感 型TRP通道可被各种物理和化学刺激致敏或激活，激活的温度敏感型TRP通道不但介导温度感 知和调节，而且还参与痛痒觉发生以及皮肤神经源炎症发生，因此，温度敏感型TRP通道已成为治 疗炎症性皮肤病和瘙痒的重要分子靶标。此外，利用以温度敏感型TRP通道为中心建立的知觉基 本句法和分子底物，能辨别和重新确定感觉分类，并且有助于对瘙瘁或瘙痒性皮肤病发病机制进行 分析和处理。 [关键词]瘙痒症；信号传导；皮肤疾病；温度；瞬时受体电位通道；瘙瘁；皮肤神经源炎症 [中图分类号]R758．3 [文献标识码]A [文章编号]1008—9292(2009)04—0409—06 RoleofthermoTRPchannelsincutaneousneurogenicinflammationand itch XIEZhi—qiang(DepartmentofDermatology，PekingUniversityThirdHospital，Beijing100191， China) [Abstract]Thetemperature—sensitivetransientreceptorpotential(TRP)channels，isalsocalled thermoTRP，includingTRPVl，TRPV2，TRPV3，TRPV4，TRPM8andTRPAl，whichare expressedinsensoryneuronsandnon—neuronalcells(e．g．keratinocyte，mastcell)oftheskin． ThermoTRPchannelsareactivated／sensitizedbyphysicalandchemicalmediators，which participateinthermosensationandthermoregulation，SOthattheyarekeyplayersinpruritusor painpathogenesis．ThermoTRPchannelsarealsoinvolvedincutaneousneurogenicinflammation， thustheyareregardedasmoleculartargetsforfuturetherapyinskininflammation，pruritusand pain．Inaddition，followingabasicsyntaxandmolecularsubstrateofnociceptionandpruriception establishedbyTRPchannels—centeredconcept，thesensorycategoriescanbedistinguishedandre— defined．ThermoTRPchannelsshouldbetakenintoaccountwhenanalyzingthepathogenesisand managementofitchorpruriticdermatosis． [Keywords]Pruritus；Signaltransduction；Skindiseases；Temperature；Transientreceptor potential；Pruritus；Cutaneousneurogenieinflammation [JZhejiangUniv(MedicalSci)，2009，38(4)：409—414．] 收稿日期：2009—05—04修回日期：2009—06—10 作者简介：谢志强(1964一)。男，博士，副主任医师，从事皮肤科临床与研究工作；E—mail：zhiqx@sohu．com 万方数据 浙江大学学报(医学版) 第38卷 支配皮肤的外周神经系统主要源于背侧根 神经节(Dorsalrootganglia，DRG)和三叉神经 节(Trigeminalganglia，TG)。DRG和TG神经 元递送到皮肤的轴突在皮肤形成表皮下丛，其 中一些纤维穿过真皮表皮交界游离成神经末梢 支配表皮细胞。这些神经末梢可将感觉刺激传 导成动作电位而传播到中枢神经系统。基于髓 鞘形成(myelination)的程度和沿传人纤维动作 电位传导速度，皮肤神经纤维主要分三类，Ap 一纤维，A6一纤维，C一型纤维。这些神经元或纤维 表达多种与感觉有关的受体和离子通道，激活 这些受体或离子通道可产生或传导各种感觉， 如疼痛，瘙痒，热和冷，温和凉等信号。此外，直 接或间接刺激激活皮肤初级传入神经元，并分 泌炎性神经多肽(如P物质，钙调素基因相关肽 (calcitoningenerelatedpeptide，CGRP)。这些 神经多肽通过调节邻近的细胞如肥大细胞和血 管内皮细胞功能，产生血管扩张和渗出即皮肤 神经源炎症[】]。瞬时受体电位(transient receptorpotentialchannels，TRP)通道是位于 细胞膜上的一类阳离子通道，主要通过离子为 钙离子和钠离子，为非选择性阳离子通道，表达 于所有哺乳动物的器官和细胞上，其中一类与 温度感知有关的TRP包括TRPVl，TRPV2， TRPV3，TRPV4。TRPM8和TRPAlL2J。近年 研究表明，温度敏感型TRP通道作为外周感觉 神经不同细胞群上的温度感受器和化学感觉 器，除了参与不同范围的温度感知及调节外，还 参与与温度有关的疼痛，瘙痒和神经源炎 症[2_3]。作者仅就温度敏感型TRP通道与皮肤 炎症和瘙痒相关性方面研究进展作一综述。 1 TRPVl TRPVl广泛表达于神经系统特别是外周 感觉神经系统，如A6一纤维和C一型纤维，以及非 神经细胞，如角质形成细胞，肥大细胞，脂肪细 胞，朗格罕细胞及平滑肌细胞等[2‘‘]。TRPVl可 被有毒温度(>43℃)，酸中毒(pH值小于5．9) 及香草类化学物质如辣椒素(capsaicin)激活， 并对许多诱发疼痛和或瘙痒的天然和合成的化 合物敏感[2]。激活感觉神经上TRPVl可产生温 感，烧灼性疼痛，辛辣感及瘙痒[5]。与此同时，激 活TRPVl，可使感觉神经纤维(如C一纤维)逆向 释放神经多肽如P物质和CGRP而介导神经源 炎症n’6]。此外，激活TRPVl影响角质形成细 胞增殖，分化及凋亡等生物学过程[7-s]，因而影 响表皮屏障完整性和稳态，如辣椒素可延迟皮 肤屏障损伤的恢复[g]。激活TRPVl可使肥大细 胞脱颗粒释放促炎和致痒性介质，激活TRPVl 可调节脂肪细胞的生长和脂质合成[1¨¨。瘙痒 介质如花生四稀酸类，组胺，缓激肽，前列腺素 E2，神经生长因子(nervegrowthfactor，NGF) 和蛋白激酶，可通过不同的细胞内外信号传导 途径使外周感觉神经TRPVl致敏[2J纠。 TRPVl致敏表现为增加对热的敏感性，如对 正常条件下耐受的生理或亚生理温度(低于原 有激活阈值43C)产生痛觉或痒觉过敏口3。。由 此可见，许多物理和化学介质能激活或致敏感 觉神经和非神经细胞上的TRPVl，TRPVl作 为各种刺激的整合器在瘙痒或痒觉过敏及皮肤 神经源炎症发生上起重要作用。 有趣的是，利用TRPVl激动剂辣椒素延 长或重复刺激皮肤感觉神经，可产生所谓的皮 肤感觉神经脱敏或去功能化，表现为对刺激剂 耐受及产生止痛或止痒效应。TRPVl通道激 动剂辣椒素可产生多重作用：辣椒素首先激活 炎症区皮肤感觉神经TRPVl使钙离子内流和 神经多肽如P物质释放，产生灼痛或刺痒和暂 时性皮肤神经源炎症，延长或重复刺激TRPVl 则诱导钙离子持续内流，高浓度的细胞钙离子 内流使皮肤外周神经失去释放神经多肽如P物 质的能力，由此暂停皮肤感觉神经与皮肤其它 细胞群如肥大细胞的相互作用及向中枢神经的 信号传导，产生所谓的皮肤神经脱敏比’1‘‘。确 实，临床上外用辣椒素不但能抑制各种疼痛，而 且也能抑制组胺介导的瘙痒[1引。此外．利用 TRPVl拮抗剂可阻断神经和非神经细胞的 TRPVl介导信号，继而对抗致痒或致痛信 号[1引，由此缓解疼痛和瘙痒。 2 TRPV2 TRPV2表达于中到大直径DRG和TG神 经元及A肛纤维和A艿一纤维上，也表达于非神经 细胞如角质形成细胞和肥大细胞上Ⅲ。TRPV2 万方数据 第4期 谢志强．温度敏感型瞬时受体电位通道与皮肤神经源炎症和瘙痒 可被物理性刺激如大于52℃的有害温度，渗透 压及机械性刺激激活，也可以被化学刺激如 2-aminoethoxydiphenyborate(2-APB)激活[2J。 临床研究表明，TRPV2参与有害热刺激的抗 瘙痒作用[1川。由于肥大细胞表达TRPV2，推测 其在物理性(温度，渗透压和机械性)荨麻疹发 病机制中起作用。 3 TRPV3 在皮肤上，TRPV3表达于角质形成细胞， 也表达于感觉神经元及C一纤维上，其表达可因 物种不同而异，在人DRG中，TRPV3与 TRPVI共表达[2d¨。TRPV3可被34℃～38℃ 范围的无害温度，炎症介质及一氧化氮(NO)激 活，也可被外源性化学物质如植物源皮肤致敏 剂(如丁香酚，香料牛至成分Carvacrol，麝香草 酚)，樟脑和2一APB激活[1}1州。此外，Xu等研究 证实，TRPV3激动剂樟脑醇可激活并脱敏 TRPVl，同时抑制TRPAl[1¨。这与临床外用樟 脑醇产生温热后止痛或止痒效应一致，支持 TRPV3亚单位可能通过与TRPVl单体形成 异多聚体结构，而作为TRPVl介导疼痛和瘙 痒信号共传导体和／或调节体的假设。在基因敲 除鼠的研究中证明TRPV3在温觉和热觉上起 主要作用[20。。最近，Yoshioka等[2门在TRPV3 获功能突变(G573S)的转基因鼠研究中发现， DS—Nh转基因鼠可出现自发无毛表型和瘙痒 性特应性皮炎样表型，C57BL—Nh转基因鼠出 现自发性搔抓行为。这些结果证明TRPV3与 瘙痒发生密切相关，因此，基于与瘙痒和搔抓行 为的相关性，TRPV3可能成为瘙痒性皮肤病 如特应性皮炎的潜在治疗靶标。 4 TRPV4 TRPV4表达于DRG和TG感觉神经元及 C一纤维和A8一纤维上，也表达于角质形成细胞， Merkel细胞及血管内皮细胞[2’1¨。TRPV4可 被物理因素如27‘C"--32。C范围温度和低渗透压 激活，也可被化学介质如花生四烯酸及衍生物 4a。phorbol12。13-didecanone(4a—PDD)和 anandamide(AEA)激活％22‘2引。对基因敲除鼠 的研究表明TRPV4涉及温度痛觉过敏[2引。在 低渗透压介导的炎症中，前列腺素E2和蛋白酶 活化受体2配体可使TRPV4致敏，致敏 TRPV4涉及机械性痛觉过敏和异常疼痛。此 外，TRPV4涉及表皮渗透性屏障稳态 (epidermalpermeabilitybarrierhomeostasis) 调节，如用4a．PDD激活TRPV4可加速表皮渗 透性屏障恢复，而用其阻断剂钌红则延迟表皮 渗透性屏障恢复o]。由于表皮渗透性屏障功能 失调可引发瘙痒和炎症，因此，TRPV4可能在 皮肤瘙痒和炎症中起作用。 5 TRPAl TRPAl表达于感觉神经元及C一纤维和 A8一纤维上，可与TRPVl共表达。TRPA1也表 达于非神经细胞如角质形成细胞，纤维母细胞， 黑素细胞及肥大细胞[2’25。。TRPA1可被17C 以下有害冷温度激活，也可被除辣椒素外的辛 辣性皮肤刺激剂成分，如大蒜主要成分allicin 和diallyldisulfide，芥子油，冰素(icilin)等激 活[2矗5。。外用这些刺激物可兴奋感觉神经末梢， 产生急性疼痛和神经源炎症[2副。此外，组织损 伤和炎症氧化应激产生的内源性未饱和醛如4一 hydroxynonenal(HNE)，也可通过刺激TRPAl 引起神经源炎症和疼痛[2利。TRPAl可被钙激 活，钙不是有毒刺激，然而，钙激活伤害性感受 体神经上的TRPAl表明，TRPAl可能作为增 加细胞内钙的其它信号如TRPVl的放大 者[zr-z8]。然而，钙对TRPAl调节的复杂性还表 现在钙可引起TRPAl脱敏[2引。类似于对 TRPVl的兴奋作用，致痛性和致痒性炎症可 操纵TRPAl和TRPVl共同的活化途径，致痛 和致痒炎症介质如缓激肽，花生四稀酸，前列腺 素，磷脂酶C的激活及NGF均可有效激活或致 敏TRPAl。这些介质可使TRPAl活化温度阈 值转换到生理温度范围，产生对温度刺激的超 敏反应。此外，炎症介质还可降低TRPAl传入 纤维的机械阈值并增强激动剂刺激的活性，因 而产生对机械性刺激敏感[2川。与TRPVl不同， TRPAl激动剂仅产生疼痛，有人提出TRPAl 可作为分子模型解释有毒冷引起的“矛盾性”痛 性烧灼感，因此，TRPAl拮抗剂是作为止痛剂 的更好选择。由于负责于寒冷诱导的肥大细胞 万方数据 浙江大学学报(医学版) 第38卷 活化，推测TRPAl可能参与寒冷性荨麻疹的 病理生理学过程。 6 TRPM8 TRPM8选择性表达于某些A8和C型感 觉传人纤维。TRPM8可被28C以下温度，薄荷 醇，eucalypol和冰素(icilin)激活[2]。这些物质 可使TRPM8活化阈值转向室温，使表达 TRPM8的感觉传人纤维致敏。而当这些物质 用于皮肤或黏膜时可诱导凉觉，凉爽皮肤可有 效抑制痒。如同物理性凉爽的作用，薄荷醇可缓 解实验性或疾病相关的瘙痒[3引，因此，TRPM8 可作为介导抗瘙痒效应的重要靶受体。 7温度敏感的TRP作为伤害性知觉(疼痛)和 痒觉精神物理学的分子识别基础 Biro等‘幻利用温度敏感的TRP通道，建立 了引起痒觉和痛觉的分子精神物理学的基础 (见表1)。如表所示，各种原形刺激剂对温度敏 感的TRP通道所产生的不同激活模式，有助于 理解刺激剂应用于患者皮肤所产生的极端变异 的感觉。依据这一工作假说，不但能辨别和重新 确定感觉分类，而且，还可能通过某些特征性感 觉现象或感觉转换，推断某些抗痛止痒制剂作 用的TRP靶通道及其可能机制，如外用他克莫 司或吡美莫司于急性期皮炎或湿疹患者引发的 辣椒素样反应，及随之反复应用产生的耐受和 止痒效应，表明其可能是通过非选择性激活 TRPVl并脱敏TRPVl，最终导致表达TRPVl 的感觉神经脱敏或去功能化[31。3引。 8结 语 温度敏感型TRP通道作为外周感觉神经 不同细胞群的温度感受器和化学感觉器，涉及 感觉神经介导的疼痛，瘙痒及神经源炎症发生 发展，参与与感觉神经介导机制有关的皮肤病 如特应性皮炎(湿疹)，接触性皮炎，敏感性皮肤 及荨麻疹的发生机制[31’33。3副。因此，温度敏感型 表1 由温度敏感型TRP通道建立的伤害性知觉(疼痛)和瘙痒知觉的基本句法和分子底物规则[2】 Tablel TRPchannelsestablisheda basicsyntaxandmolecularsubstrateofnociceptionand prurception 万方数据 第4期 谢志强．温度敏感型瞬时受体电位通道与皮肤神经源炎症和瘙痒 ·413· TRP通道调节剂可用于与慢性疼痛和瘙痒有 关的炎症性皮肤病治疗。利用温度敏感的TRP 通道建立的与疼痛和瘙痒有关分子精神物理学 规则，不但有助于判断皮肤感觉神经的某些感 知功能及其正常与否，而且还有助于对某些与 瘙痒和疼痛相关皮肤病的神经源发生机制的理 解，及对某些抗瘙痒和抗疼痛药物分子作用模 式的理解。 References： 113STEINHOFFM，STANDERS。SEELIGERS，et a1．Modernaspectsofcutaneousneurogenic inflammation[J]．ArchDermatol，2003，11： 1479—1488． 123BIR0T，ToTHB，MARINCSAKR。eta1．TRP channelsasnovelplayersinthepathogenesisand 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