ACEI临床应用

nullnull血管紧张素受体拮抗剂 对心血管疾病的保护作用null心肌梗死心血管事件链神经激素激活左室重构危险因素 高脂血症 高血压 糖尿病 吸烟 肥胖 胰岛素抵抗 微量蛋白尿症动脉粥样硬化 左室肥厚血管内皮功能不全 微血管病变冠状动脉疾病心力衰竭死亡终末期微小血管 肾病Adapted with permission from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.卒中null心肌梗死ACE-I 醛固酮受体拮抗剂左室重构 危险因素 高脂血症 高血压 糖尿病 吸烟 肥胖 胰岛素抵抗动脉粥样硬化 左室肥厚血管内皮功能不全 微小血管病 冠状动脉疾病 心力衰竭 死亡终末期微小血管 肾病 SAVE TRACE AIRE EPHESUSCONSENSUS SOLVD RALESHOPEHOPEHOPE ACE-I及醛固酮拮抗剂在心血管事件链中的作用nullCONSENSUS* NYHA IV 级SOLVD 治疗† NYHA II-III 级ACEI对CHF患者的保护作用安慰剂 (n=126)依那普利 (n=127)*危险率下降 40% (p=0.003). †危险率下降 16% (p=0.0036). CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med. 1987;316:1429-1435. SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1991;325:293-302.依那普利 (n=1285)安慰剂 (n=1284)病死率 (%)月CONSENSUS 与 SOLVDnullACEIs对心梗后患者的保护作用SAVEAIRETRACE0204060病死率 (%)p=0.01919%群多普利雷米普利卡托普利p=0.00227%p=0.00124%n=2231n=2006n=1749心梗后3－16天开始治疗nullPitt B et al. New Engl J Med 1999;341:709-717.RALES 试验 所有原因死亡率主要目的: 所有原因死亡率 随机性: NYHA III (70 %); IV (30%) , 平均 EF 25 % 安慰剂组 841例; 安体舒通组 822例 试验结果: 过早地中止试验 > 1 年 平均随访 24 个月 安慰剂组年死亡率为 20 % 死亡率: 安慰剂组 46 %; 安体舒通组 35 % 总死亡率下降30 % 心衰恶化率下降35 % 男子女性化10%nullEHPHESUS 所有原因死亡率 心梗后3－14天给予依普利酮治疗Pitt B. et al., N Engl J Med 2003; 348:1309-21. 双盲、安慰剂对照试验， 依普利酮 对AMI伴有左室 功能不全和心衰患者的保护作用 3313 例患者服用依普利酮 (25 mg, 滴定最大剂量为 50 mg/d; vs 3319 例患者服用 安慰剂） 总死亡率－下降15 % CV死亡率－下降17 % 猝死率－下降21 % 因HF住院率－下降23 %null心肌梗死ACE-I 醛固酮受体拮抗剂左室重构危险因素 高脂血症 高血压 糖尿病 吸烟 肥胖 胰岛素抵抗动脉粥样硬化 左室肥厚血管内皮功能不全 微小血管病冠状动脉疾病心力衰竭 死亡终末期微小血管 肾病SAVE TRACE AIRE EPHESUSCONSENSUS SOLVD RALESHOPEHOPEHOPEACE-I 及醛固酮拮抗剂在心血管事件链中的作用ACEI长期治疗后的血管紧张素II逃逸现象ACEI长期治疗后的血管紧张素II逃逸现象*p<0.001 versus placebo. Biollaz J, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1982;4:966-972.**** * * * * *100806040200血浆 ACE (nmol/mL/min) 血浆血管紧张素 (pg/mL) 安慰剂4 h24 h123456月住院null 肾素抑制剂 所有受体阻滞剂血管紧张素 II肾素血管紧张素转换酶血管紧张素原 ACE 抑制剂血管紧张素 I肝脏组织循环局部非肾素通路 - t-PA - 组织蛋白酶 G - Tonin非ACE通路 - 胃促胰酶 - CAGE - 组织蛋白酶 G肾素－血管紧张素系统 转换通路血管紧张素受体nullACE- I对血管紧张素II和缓激肽的作用ACE-I血管紧张素转换酶 缓激肽血管紧张素 II肾素血管紧张素转换酶AT1 & AT2 血管紧张素原血管紧张素 I血管收缩无活性缓激肽 NO咳嗽 肾性水肿 肾功能不全 高血压血管舒张抗生长 抗增殖nullARB对血管紧张素II和缓激肽的作用ARB血管紧张素转换酶血管舒张缓激肽血管紧张素转换酶血管紧张素原血管紧张素 II无活性缓激肽NO无咳嗽 无肾性水肿 血管收缩; 血管舒张AT1; AT2血管紧张素 I肾素No 生长nullARBs在心血管事件链中的作用nullnull血管紧张素受体拮抗剂在心衰中的作用 ?nullELITE II:Pitt B, et al. Lancet. 2000;355:1582-1587.试验目的: 氯沙坦优于卡托普利 主要终点: 所有原因死亡率 次要终点: 猝死; 所有原因和因CHF住院率 随机分组: 3152 例 ACE-I 受益患者 > 65 岁, NYHA II - IV, EF < 40 % 氯沙坦; 50 mg qd (n = 1578) 卡托普利; 50 mg tid (n = 1574) 随访: 直到 510 例死亡nullACE-I 与 AT1 受体拮抗剂联合应用 ACE-Is可增加缓激肽含量 ARBs可阻断血管紧张素对 AT1 受体的有害作用. ACE-I与ARB 联用会产生更大益处吗?Val-HeFT: 研究回顾Val-HeFT: 研究回顾5010例患者 18 岁; EF <40%; NYHA II–IV利尿剂 (85%), 地高辛 (67%), -阻滞剂 (35%) ACE 抑制剂 ( 93%)缬沙坦 40 mg bid 调整至 160 mg bid随机分组接受基础治疗安慰剂nullVal-HeFT: 所有原因病死率与病残率联合终点Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.065707580859095缬沙坦安慰剂100p=0.009月无事件概率 (%)危险下降13.3%Val-HeFT: 因心力衰竭住院*Val-HeFT: 因心力衰竭住院*065707580859095100p<0.00001月无事件概率危险下降27.5%*First hospitalization. Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.缬沙坦安慰剂所有原因病死率和病残率联合终点所有原因病死率和病残率联合终点未接受ACEI基础治疗亚组p<0.00002月无事件生存率危险下降 49 %Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002)缬沙坦 n = 185安慰剂 n = 181所有原因死亡率所有原因死亡率50100036912151821242730生存率 (%)60708090随机分组后 (月)危险下降 41 % P = 0.017未接受ACEI基础治疗亚组Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002)缬沙坦 n = 185安慰剂 n = 181Val-HeFT病死率/病残率联合终点分析 ACEI/-阻滞剂（BB) 亚组Val-HeFT病死率/病残率联合终点分析 ACEI/-阻滞剂（BB) 亚组22%47%ACE-I No BB No35%ACE-I No BB YesACE-I Yes BB YesACE-I Yes BB No36% 安慰剂null三组治疗病死率/病残率均增加是偶然发生吗？ 如何解释？ 三组治疗的副作用可以用替代终点的改变来解释吗？心力衰竭的替代终点心力衰竭的替代终点 血液动力学改变 心率失常 自主神经系统标记物 运动能力 心室重构 神经激素 血浆BNP最小均方的变化： 缬沙坦与安慰剂比较时间 (月)* 血浆 BNP (pg/mL)(N = 844)*平均值± SEM.安慰剂 基线 = 177.6缬沙坦 基线 = 183.5(N = 1890)(N = 1710)(N =) 1850(N = 1633)(N = 823)P < 0.001P < 0.001P < 0.001041224-40-30-20-1001020(Latini, Masson, Anand, et al. Circulation 2002;106:2454-2458)血浆BNP最小均方的变化： 缬沙坦与安慰剂比较从基线至终点血浆BNP最小均方的变化从基线至终点血浆BNP最小均方的变化缬沙坦安慰剂常规治疗基础上P < 0.0005(Latini, Masson, Anand, et al. Circulation 2002;106:2454-2458)从基线起血浆NE最小均方的变化时间（月）安慰剂基线 NE 472缬沙坦基线 NE 456均值± SEM. (N = 1894)(N = 1713)(N = 840)(N = 1855)(N = 1635)(N = 816)041224P = .003 NE的变化 (pg/ml)P = .002P = .0005从基线起血浆NE最小均方的变化(Latini, Masson, Anand, et al. Circulation 2002;106:2454-2458) 从基线至终点血浆NE的变化 从基线至终点血浆NE的变化安慰剂缬沙坦ACEI 不 BB 不ACEI 不 BB 是ACEI 是 BB 是ACEI 是 BB 不All Patients020406080P = .001P = NSP = .001P = NSP = NS1979 1941 85 85 1160 1159 47 59 687 638 安慰剂 缬沙坦 100120血浆NE的变化(pg/mL)常规治疗基础上(Latini, Masson, Anand, et al. Circulation 2002;106:2454-2458)Val-HeFT 超声心动检查结果分析 标准心衰治疗联合EF与LVIDd的变化Val-HeFT 超声心动检查结果分析 标准心衰治疗联合EF与LVIDd的变化–BB –ACEIWong M. Poster Presentation 51st Scientific Session ACC 2002p = 0.00075 p = 0.25129 p = 0.00033 p = 0.0081 p = 0.65523 p = 0.00002 p = 0.01403 p = 0.00143 p = 0.00897 p = 0.19575 EF的变化 (%) LVIDd的变化 (cm/m2) 6543210缬沙坦 安慰剂+ACEI +BB+ACEI –BB+BB –ACEI所有患者CHARM试验CHARM试验CHARM 联合用药组CHARM 心功能良好组3 组试验比较坎地沙坦与安慰剂对有症状的心衰患者的作用CHARM 替代治疗组n=2028 LVEF <40% 不能耐受ACEIn=2548 LVEF <40% ACEI治疗组n=3025 LVEF >40% 服用/未用ACEI治疗全部试验的主要终点: 所有原因死亡每个试验的主要终点: 心血管死亡或因慢性心衰住院HF, heart failure; LVEF, left ventricular ejection fraction. Pfeffer MA et al. Lancet. 2003;362:759-766.CHARM试验CHARM试验危险例数坎地沙坦安慰剂null223/702 260/574 232/643 251/633 483/1276利于安慰剂0.60.81.01.2利于坎地沙坦 274/711 264/561 275/648 263/624 538/1272坎地沙坦安慰剂交叉治疗的p值0.140.26－阻滞剂 是 不推荐剂量的ACEI 是 不所有患者HR, hazard ratio. McMurray JJV et al. Lancet. 2003;362:767-771.CHARM联合组 基础治疗后的主要终点HR预防心力衰竭的进展 (CHF NYHA ： II － III 级患者)预防心力衰竭的进展 (CHF NYHA ： II － III 级患者) ARBs对心梗后患者的保护作用 ARBs对心梗后患者的保护作用nullACEIs对心梗后患者的保护作用SAVEAIRETRACE0204060病死率 (%)p=0.01919%群多普利雷米普利卡托普利p=0.00227%p=0.00124%n=2231n=2006n=1749心梗后3－16天开始治疗OPTIMAAL 氯沙坦与卡托普利对心梗后高危患者疗效的比较OPTIMAAL 氯沙坦与卡托普利对心梗后高危患者疗效的比较5,477 例 (平均年龄 67.4岁)急性心梗和心衰或EF下降患者 接受氯沙坦 50 mg qd或者卡托普利 50 mg tid; 利于卡托普利组总死亡率无显著差异; 次级和三级终点无显著差异(心源性猝死或复苏停搏, 致死性或非致 死性心梗以及住院率); 卡托普利可明显降低CV死亡率，差别显著(P = 0.032); 氯沙坦因较好的耐受性，中止用药率较低(P < 0.0001); ACEIs仍然是心梗后的一线治疗用药。 Dickstein K et al. for the OPTIMAAL Study Group. Lancet. 2002;360:752–760.OPTIMAALOPTIMAALDickstein K et al. for the OPTIMAAL Study Group. Lancet. 2002;360:752–760.VALIANT: 研究目的 VALIANT: 研究目的 缬沙坦是否优于卡托普利?确定是否可以更加 改善已接受证实剂量ACEI的心梗后患者的状况Pfeffer MA et al. Am Heart J. 2000;140:727–734.缬沙坦与卡托普利联用是否优于卡托普利单用?缬沙坦是否与卡托普利等效 (优于安慰剂)?如果不VALIANT 缬沙坦与卡托普利对急性心梗疗效的比较VALIANT 缬沙坦与卡托普利对急性心梗疗效的比较主要终点: 总病死率 次级终点: 心血管死亡 其他终点: 安全性与耐受性试验 (14,703 例患者)事件驱动 (2,700 例死亡)Pfeffer MA et al. Am Heart J. 2000;140:727–734.卡托普利 50 mg tid (n  4,900)缬沙坦 160 mg bid (n  4,900)卡托普利 50 mg tid + 缬沙坦 80 mg bid (n  4,900)急性心肌梗死(0.5—10天)—符合SAVE、AIRE或者TRACE研究的入选标准 (具备心力衰竭的临床/放射影象学证据和/或左室收缩功能障碍)null00.050.10.150.20.250.3061218243036事件概率 缬沙坦 4909 4464 4272 4007 2648 1437 357月缬沙坦 vs. 卡托普利: HR = 1.00; P = 0.982缬沙坦 + 卡托普利 vs. 卡托普利: HR = 0.98; P = 0.726 卡托普利 4909 4428 4241 4018 2635 1432 364 缬沙坦 + 卡托普利 4885 4414 4265 3994 2648 1435 382总死亡率 Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349:1893–1906null0.811.2危险比 (97.5%可信区间)1.13P值 (非劣效性))0.002治疗患者群体 (n = 14,285)0.004意向治疗患者群体 (n = 14,703)非劣效性成立 缬沙坦优于卡托普利 卡托普利优于缬沙坦非劣效性不成立非劣效性 检验界值总死亡率 Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349:1893–1906nullVALIANT研究总结针对合并心力衰竭和/或左室功能障碍的心肌梗死患者: 缬沙坦与证实剂量的卡托普利可同样有效地降低下列事件的发生危险: 死亡 心血管死亡、非致死性心肌梗死、心衰住院 缬沙坦与证实剂量的卡托普利联合用药未能进一步降低死亡率,同时可 能增加不良反应。 临床意义: VALIANT研究首次证实，ARB(缬沙坦)对心肌梗死后高危患者的治疗 作用与ACEI相当，且副作用较小。VALIANT研究总结Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349:1893–1906null 不同的疾病过程 – 心室重构不完全 VALIANT研究－ACE-I与ARB是同时进入试验的，而Val-HeFT和 CHARM研究 是在长期应用ACE-I之后开始应用ARB的 在应用ACE-I基础上联合应用不同剂量的ARB VALIANT试验是在服用证实剂量卡托普利的同时联用缬沙坦 VALIANT试验缬沙坦的剂量是Val-HeFT试验里的一半心梗后与心力衰竭试验结果不同的可能解释 VALIANT和OPTIMAAL vs Val-HeFT和CHARMnull卡托普利的剂量 SAVE, Val-HeFT, CHARM OPTIMAAL与VALIANTVal-HeFT 平均基线剂量 80 mg/dOPTIMAAL 平均最终目标剂量 132 mg/dVALIANT at 1 year 卡托普利组 117 mg 联合用药组107 mgCHARM-Added 平均基线剂量 83 mg/dSAVE 平均最终目标剂量 127 mgnull缬沙坦的剂量 Val-HeFT vs VALIANTVal-HeFT 平均最终目标剂量 286 mg/dVALIANT 平均最终目标剂量 247 mg/dnull卡托普利与缬沙坦的剂量 Val-HeFT vs VALIANTVal-HeFT 卡托普利平均剂量 80 mg 缬沙坦平均剂量 286 mgVALIANT 卡托普利平均剂量 107 mg 缬沙坦平均剂量 116 mgVALIANT:剂量调整VALIANT:剂量调整Reprinted with permission from Pfeffer MA, et al. Am Heart J. 2000;140:727–734.Cap 6.25 mg Val 20 mgCap 12.5 mg Val 20 mgCap 25 mg Val 40 mgCap 50 mg Val 80 mg联合用药Cap 6.25 mgCap 12.5 mgCap 25 mgCap 50 mg卡托普利（tid)Val 20 mgVal 40 mgVal 80 mgVal 160 mg缬沙坦 (bid)第 I步三个月达目标剂量第 IV步第 III步第 II步nullRAS拮抗剂对心血管疾病的保护效应－优于ACEI RAS拮抗剂对心血管疾病的保护效应－优于ACEI