肺血栓栓塞症的病理生理

·继续教育园地 (危重病医学系列第 25 讲) · 作者单位 :116011 大连医科大学附属第一医院呼吸科 肺血栓栓塞症的病理生理 季颖群 　张中和 　　肺血栓栓塞症 (pulmonary thromboembolism ,PTE) 是一个 严重威胁人群健康的重要疾病。急性 PTE 起病急、病死率 高 ,存在多种危险因素 ,涉及临床多个学科 ,而许多临床工作 者对 PTE缺乏认识 ,以至造成 PTE误诊率、漏诊率高 ,使许多 PTE患者丧失了宝贵的治疗时机。本文从 PTE 发病机制的 角度 ,联系 PTE 的临床分类 ,解释 PTE 的病理生理改变。绝 大数急性 PTE的发病大致为下列连续的病理生理过程 ,即静 脉血栓形成、静脉血栓栓子脱落栓塞肺动脉和栓塞后期 3 个 病理生理阶段。 一、静脉血栓形成 (deep venous thrombosis ,DVT) 30 %的 DVT 患者发生有症状的 PTE ,约 50 %～60 %的 DVT患者发生无症状或隐性的 PTE。PTE 患者约 70 %可发 现下肢 DVT证据。Virchow 很早就提出 DVT 应具备 3 个条 件 :即血管内皮损伤或功能不全、血液凝固和纤溶活性及血 小板活性异常、血液流变学异常。 DVT常起源于小腿的深静脉 ,该解剖部位的多分支静脉 丛利于血栓形成 ,引起 DVT的主要诱因已为众所周知 ,如创 伤、外科手术、分娩、年龄增加等 ,这些可导致静脉淤滞等。 所有的恶性肿瘤均增加 DVT的危险性。约 10 %～30 % DVT 患者出现 DVT 后的慢性静脉功能不全 ———“血栓后综合 征”,现为下肢的疼痛、肿胀、皮肤变色和溃疡。“血栓后综 合征”发展缓慢 ,病情迁延。 二、栓子栓塞肺动脉及“急性大面积 PTE”的发病机制 PTE导致的猝死 ,约 2/ 3 发生在症状出现后 1 h 之内 ,其 中大面积 PTE约占 1/ 2。急性大面积 PTE 主要对肺循环和 体循环的血流动力学和肺的气体交换产生巨大的影响。 PTE的临床表现与栓塞大小直接相关联。肺动脉造影 显示的肺动脉阻塞程度和平均肺动脉压 (mPAP) 及 PaO2 有 良好的相关性。PaO2 下降通常是 13 %～25 %的肺动脉被阻 塞的唯一临床表现。当肺动脉阻塞 25 %～30 %时 ,肺动脉压 升高。健康右心室能产生的最大 mPAP为 40 mm Hg ,所以即 使肺动脉阻塞 > 50 % ,无心肺疾患的患者 mPAP 一般不大于 40 mm Hg。 无心肺疾患者发生 PTE ,心输出量 (CO) 正常或升高 ,肺 动脉阻塞 < 50 % ,CO 并不下降。在一定范围内 ,血压由 CO 和外周血管阻力 ( PVR) 决定 (BP = CO ×PVR) 。当血管收缩 不足以产生足够的压力 ,则很可能引起血流减慢 ,导致低血 压发生。 原有心肺疾患的患者发生 PTE时 ,心血管和右室功能不 全与阻塞的程度无一定相关性。较小的肺血管阻塞即表现 为严重的心血管功能不全。即使很小的栓子阻塞 ,CO 也可 出现明显下降。原有心肺疾患的 PTE患者 ,其 mPAP 水平和 肺动脉阻塞程度不成比例 ,肺血管阻塞 23 %即表现出 mPAP 的明显升高。而 mPAP的升高与毛细血管楔压 ( PCWP) 直接 相关。 50 余年前人们就已认识到 PTE 可引起心肌缺血和梗 死。临床上 PTE引起的右室梗死最常见于累及右冠脉的冠 状动脉阻塞性疾病 ,慢性肺原性心脏病引起的右室肥厚可能 是右室梗死的另一个危险因素。但大面积 PTE 引起右室梗 死 ,亦可发生于无冠脉疾病或右室肥厚者。急性 PTE伴右室 梗死患者可从系列肌酸激酶同功酶 (CK2MB) 、加右胸导联的 ECG得以诊断。 严重的 PTE 如大面积 PTE ,可引起右室扩张和功能不 全。右室扩张又可导致室间隔向左侧移位 ,由于心包的限制 作用 ,导致左心室舒张功能减退 ,进一步导致左室充盈不良。 大面积 PTE可因左室前负荷减少 ,可单独引起左室功能不 全。当左室射血能力下降时 ,动脉压的维持仅仅依靠儿茶酚 胺的血管收缩作用。当左室射血能力进一步下降时 ,即 导 致动脉血压降低。随着左室充盈不良 ,体循环心脏输出量和 体循环血压均下降 ,可能会导致冠脉灌注不良和心肌缺血发 生。 急性 PTE缺氧的发生和血管阻塞的程度有一定相关性。 没有缺氧的大面积 PTE 非常罕见。低氧血症导致组织代谢 乏氧 ,并通过血管扩张作用干扰循环系统的代偿调节。PTE 低氧血症的主要原因是 : (1) 通气/ 灌注 (V/ Q) 失调 :非栓塞 肺区域相对过度灌注 ,使该区域的通气相对不充分 ,氧不能 充分地饱和。栓塞区域的气管痉挛增加气道阻力 ,以及 PTE 产生的肺水肿降低肺顺应性会进一步加重 V/ Q 失调。(2) 分流 :肺不张或梗死区域通气减少或无通气 ,但仍有一定的 血 ,这种肺内右向左分流 ,在栓塞初始后的几天非常重要。 先天卵圆孔未闭的患者 ,右房压力升高可使卵圆孔开放 ,导 致心房水平的右向左分流。如果低氧血症表现比预测的明 显加重 ;低氧血症不能被吸氧纠正 ;低氧血症伴有高碳酸血 症 ;或出现“反常性栓塞”,则应考虑这种情况。(3) 混合静脉 血低血氧饱和度 :由于 PTE心排出量降低导致混合静脉血氧 饱和度极低 ,血液通过过度灌注肺区域的毛细血管时 ,没有 足够的时间使末端未经氧饱和的血液得以充分的氧和。(4) 肺泡死腔量增加。其中 V/ Q 失调、混合静脉血氧饱和度低 是 PTE低氧血症的主要因素。 V/ Q 失调导致血流再分配 ,可引起非栓塞的肺区过度灌 ·571·中华医学杂志 2003 年 1 月 25 日第 83 卷第 2 期　Natl Med J China , January 25 , 2003 , Vol 83 , No. 2 © 1995-2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 注和肺不张。肺不张的其他原因还有表面活性物质的减少 和肺泡出血造成肺内的“气体移动”;局部低灌注导致的低二 氧化碳使支气管收缩等。多数 PTE的 PaO2、PaCO2 降低以至 A2aDO2 增大。曾认为 PaCO2“正常”可以除外 PTE ,但 PTE 病 人并不一定表现为低氧血症 ,甚至无低碳酸血症。对于肺血 管床正常者而言 ,可耐受较大的栓塞而仅表现出轻度的低氧 血症。甚至一侧肺循环完全阻塞的患者不仅无症状 ,而且氧 分压在 80 mm Hg以上。PaO2 正常者 (80～100 mm Hg) 约占 PTE患者的 12 %～23 %。代偿的过度通气可排出所有 CO2 , 所以 PTE罕见高碳酸血症 ,在血管阻塞持续存在的病例 ,可 发生高碳酸血症。传统认为 ,栓子机械阻塞肺血管的程度是 右室后负荷增加的主要影响因素。但是大量临床研究证明 : 急性 PTE血流动力学表现和机械阻塞程度明显不一致。当 栓子进入肺动脉或在肺动脉内移动时 ,会引起血管内皮损伤 及血小板激活、脱颗拉现象 ,释放出各种炎性介质、血管活性 物质 ,如 :血栓素 A2 (TXA2) ,内皮素 ( ET) ,前列环素 (PGI2) ,前 列腺素 E2 (PGE2) ,一氧化氮 (NO) ,血小板活化因子 (PAF)等。 TXA2 刺激血小板的聚集 ,引起血管和肺血管收缩 ,强烈 血管收缩剂在急性 PTE有重要作用。TXA2 在 PTE早期即增 加 ,尤其在栓塞后 10～30 min。我们通过家兔实验性 PTE 显 示 :TXA2 于栓塞后 5 min 开始明显升高 ,同时 PGE2 、PAF、ET 等缩血管物质在栓塞后的前 5 d 明显增高 , 14 d 时仍高于栓 塞前水平 ;同时病理显示栓塞后的前 5 d 普遍存在肺小动脉 的痉挛 ,提示栓塞后缩血管活性物质的作用持续时间很长。 目前已公认血管活性物质在急性 PTE后 ,尤其引起栓子栓塞 早期的血流动力学改变方面起重要作用 ,是导致 PTE患者即 刻 (或数分钟)和首发症状 2 h 内高死亡率的重要因素。 三、“急性非大面积 PTE”的发病机制及栓塞后期 :栓子 溶解、继发新鲜血栓形成 急性非大面积 PTE 栓子阻塞肺循环的面积不足 50 % , 由于机体的代偿机制 ,在“栓塞期”无明显的血流动力学改变 或呈其他临床症状。“栓塞后期”指栓塞于肺动脉的栓子溶 解、机化、继发新鲜血栓形成的阶段。其代表的典型病理生 理过程为急性非大面积 PTE。急性大面积 PTE 度过“栓塞 期”,则血流动力学逐渐稳定 ,病情趋于稳定 ,呼吸功能改善 , 伴有或不伴有“栓塞后期”表现。 PTE栓子阻塞小于肺循环的 50 % ,通常不产生症状。约 40 %的 DVT患者在肺扫描时被证实存在“无症状 PTE”。如 果病情持续发展 ,可出现呼吸困难、胸痛或咯血。栓塞后期 的体征通常为肺梗死所致 :由于胸膜炎样胸痛 ,患者表现为 浅快呼吸。由于气体交换障碍轻微 ,所以紫绀少见 ,可能伴 有胸膜摩擦音 ,发热常见。发热和疼痛经常引起窦性心动过 速。影像检查可在栓塞后期发现实变和渗出改变。肺动脉 平均压力很少超过 25 mm Hg ,所以非大面积 PTE 不引起右 室功能不全 ,因能很好地维持心输出量 ,故不发生低血压 ,静 脉压力和心音也是正常的。当 PTE 是由多发小或中等大小 的栓子经过数个星期聚集而成的 ,因为阻塞发生缓慢 ,右室 有充分的时间适应并发生肥厚 ,右室舒张末压力和右房压力 的升高程度较大面积 PTE轻 ,右心衰竭的程度也比急性肺动 脉阻塞时低。但严重的病例 ,可出现心输出量下降 ,右心衰 竭 ,栓塞进一步加重可出现大面积 PTE的表现。 急性 PTE栓子栓塞肺动脉后 ,启动血液凝固和纤维蛋白 溶解两个过程。凝血酶使纤维蛋白原活化生成纤维蛋白单 体 ,凝血酶活化因子 ⅩⅢ有稳定纤维蛋白单体的作用 ,使纤 维蛋白 D2端区域共价键交联形成不溶性的纤维蛋白原凝 块。纤维蛋白凝块反过来促进纤溶酶溶解纤维蛋白原凝块 和纤维蛋白原 ,而纤维蛋白原溶解产生纤维蛋白降解产物。 纤维凝块溶解产生交联纤维降解产物 D2dimer ,大部分 PTE 患者有一些内源性纤维蛋白溶解。当纤溶酶消化肺血栓栓 子中的交联纤维蛋白 ,释放入血的 D2dimer ,可由单克降抗体 测定 ,ELISA 法测定血浆 D2dimer 具有高敏感度 ,D2dimer 升高 只说明有纤溶的存在 ,对急性 PTE 诊断的特异性较差 ,但却 有高度阴性预测价值。通常 D2dimer > 500μg/ L 提示可能是 急性 PTE ,相反 D2dimer 正常水平 ,则基本可除外急性 PTE。 综上所述 ,除慢性血栓栓塞性肺动脉高压外 ,急性 PTE 的大多数临床表现 ,可根据上述的病理生理改变解释。以血 液动力学改变为特征的急性大面积 PTE 的临床表现不同于 急性非大面积 PTE。而这些以“肺梗死”为病理基础的症状 , 如呼吸困难、胸膜炎样的胸痛、咯血、发热等 ,可以表现在大 面积 PTE的“栓塞后期”。因此 ,掌握 PTE的病理生理学改变 规律 ,有助于早期发现 PTE ,降低 PTE 特别是大面积 PTE 的 死亡率。 思考 : 1. 急性大面积肺栓塞的栓塞期与非大面积肺栓塞区别的 病理生理基础是什么 ? 2. 急性肺栓塞时 PAF、TXA2 等活性物质的释放 ,有什么样 的临床意义 ? (收稿日期 :2002212216) (本文编辑 :高健) ·671· 中华医学杂志 2003 年 1 月 25 日第 83 卷第 2 期　Natl Med J China , January 25 , 2003 , Vol 83 , No. 2 © 1995-2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.