艾滋病暴露前预防的研究进展

�综述 � 艾滋病暴露前预防的研究进展 聂志强1, 2 , 林鹏2 , 李艳2 ,李志军3 ( 1� 暨南大学医学院,广东 � 广州 � 510632; 2� 广东省疾病预防控制中心,广州 � 510300; 3� 美国疾病预防控制中心全球艾滋病项目中国办事处,北京 � 100060) 摘要:全球艾滋病新发感染依然严峻,干预策略仍然不能普遍有效, 亟需新的高效的干预措施整合到生物医学 预防�行为预防�社会结构预防的综合模式当中, 如暴露前预防。猕猴和小鼠模型证明了它的有效性和安全性, 但结 果仅限于指导临床试验的设计,因为只有临床试验才能真正说明暴露前预防能否有效阻断艾滋病传播。该策略成 功的关键因素有两点:一是个人风险决策;二是社会环境易感性。暴露前预防在艾滋病领域拥有巨大潜能,需要及 早纳入计划并拟定相关的应急。 关键词:暴露前预防; 性传播感染; 艾滋病生物医学预防 中图分类号: R 512� 91� � 文献标志码: A � � 文章编号: 1672- 5662( 2010) 06- 0622- 04 Research progress in pre�exposure prophylaxis of HIV transmission � N IE Zhi�qiang , L IN Peng , L I Yan, et al� (Medical School of J inan Univer sity , Guangzhou, Guangdong 510632, China) Abstract: In the contex t of wor ldwide increasing new cases of H IV infection and less optimistic intervention strateg ies, it will be essential to develop new, highly effective integr ated interventions to combine w ith biomedical, behavior al and so� cial prevention� Preclinical researches in animal models of macaques and mice have proved the efficacy and safety of pr e�ex� posure prophylax is ( P rEP) , how ever they remain at a stage of guiding the design of clinical trails and only the result of clinical trails may ultimately determine if PrEP can truly interrupt HIV transmission� Not only personal r isk strategy for HIV infection, but also social and environmental vulnerability will be key to successful PrEP prog rams� PrEP has great po� tential in the area of HIV prevention and requires early planning and comprehensive implementation� Key words: Pre�exposure prophylax is; Sexually transmitted infection; Biomedical H IV prevention 收稿日期: 2010- 02- 23; 修回日期: 2010- 05- 01 作者简介: 聂志强( 1986- ) ,男,江西省南昌市人,在读硕士生, 从事艾滋病流行病学研究。Email: 304818029@ qq. com 通讯作者:林鹏, Email: gdcdclp@ 21cn. com � � 2009 年艾滋病病毒 ( H uman Immunodeficiency V irus, HIV )新感染虽然减少了 17% , 但是 2008 年全球仍有 3 340 万 H IV 感染者,其中 47%为女性, 主要感染途径为异性传播, 平均每天新发 7 400 例感染者 [ 1]。10 年来世界各地 H IV 发 病率已稳定在 0� 8%。对于所有 HIV感染的主要预防措施进 展变化不大,主要是以行为干预为主, 如性禁欲、安全套推广、 减少性伴、针具交换、HIV 咨询检测等。尽管行为干预显著 地减少了美国和其他一些国家的 H IV 新感染人数, 但还有太 多的人仍处在感染 H IV 的高风险之中。数据明, 仅靠目前 的安全套推广和高危行为干预手段不能完全限制全球范围的 HIV 传播, 迫切需要新措施整合到生物医学预防�行为干预� 社会结构改变的综合预防中[2]。由于经济条件和性别不平等 等原因,往往使许多妇女在性行为中处于弱势,使她们面临诸 如意外怀孕和性传播感染(性病)等问。有效的艾滋病疫苗 在中短期内仍无法研制成功[3] ,男性主导的预防措施中, 包皮 环切虽然能够减少男性[4]和女性感染 HIV 的风险[ 5] , 但是人 群的包皮环切率低下,发展中国家高危人群坚持使用安全套 和 H IV 检测率低下[ 6]。因此, 暴露前预防 ( Pr e�exposure prophy lax is, PrEP )作为以女性主导的新型生物预防策略 [7] , 正受到越来越多的关注。 1 � 性传播的生物医学预防和 PrEP策略 针对 HIV性传播,目前已有或热议的预防策略[8]包括: 化学药物预防, 如暴露后预防 ( Post�expo sur e prophy lax is, PEP) , 暴露前预防:阴道隔膜 (子宫帽) ; 人类乳头瘤病毒疫 苗、疱疹病毒 1 型和 2 型疫苗、甲型和乙型肝炎疫苗等; 阴道 和直肠用杀微生物剂; 诊断 HIV 感染后立即开展抗反转录 病毒治疗( Antir et rov ir al Therapy, ART ) ; 包皮环切; 男用和 女用安全套的使用等。 P rEP 指人们在暴露前采取单一药物或联合的抗反转录 病毒药( ARVs) ,以保护 H IV 抗体阴性者免于感染 H IV。虽 然, PrEP为目前仍是处于临床试验阶段的艾滋病化学药物预 防策略, 还未在人群水平证实其有效性, 但 ARVs 在抗病毒治 疗、预防母婴传播 ( PMTCT )及 PEP 上已被证明能成功阻断 H IV 传播, 从而促使 P rEP理念的提出。P rEP 在第一时间阻 止处于脆弱期的病毒进入人体并复制, 起到既预防又治疗的 作用, 可作为目前预防措施的补充。 P rEP 候选药物的包括[7] : 长期服用安全有效、不良 622 中国艾滋病性病 � 2010年 12月第 16卷第 6期 � � Chin J AIDS ST D � Vol� 16 No� 6 Dec� 2010 反应小;方便服用(如每天服药一次或每周服药一次, 或间隔 服药,偶尔漏服依然能产生保护作用) ;药物渗透性强, 能迅速 到达直肠、阴道; 药物半衰期长, 药效持久; 交叉耐药性低; 有 较好的成本效果比[ 9]。根据上述标准, 目前 PrEP 候选药物 中只有富马酸替诺福韦二吡呋酯片( T enofov ir Disopr ox il Fu� marate Tables, T DF, 商品名 Vir ead [ 10] )和 T DF联合恩曲他滨 ( Emtr icitabine, FT C, 两者联合剂型 TDF / FTC 的商品名为 T ruvada)两种进行了临床评估。TDF 和 FTC 是非核苷类反 转录酶抑制剂,有良好的抗耐药性, 且不良反应少[ 11] , 其主要 的不良反应是头晕、胃肠道反应、皮疹, 罕见肾功能损害和骨 密度下降。PrEP 目前有三种服药方式, 包括 TDF 口服, TDF/ FT C 联合口服, TDF凝胶[ 12]。空腹口服 T DF后( 1� 0 0� 4)小时血药浓度达到最大, 终末半衰期为 17 小时, 药物通 过肾小球和肾小管主动清除。如果进餐高脂肪食物则能增加 TDF 生物利用率。 2 � PrEP的形成假设和研究进展 2� 1 � PrEP 成功用于健康人预防其他疾病 � 如旅行前服用抗 疟药预防疟疾 [14]和 WHO 推荐使用日本细胞培养狂犬病疫 苗( PCEC�K)进行狂犬病暴露前预防[15]。 2� 2 � ART、PMTCT、PEP 成功阻断 HIV传播 � ART 的理念 是联合使用 ARVs 抑制 HIV 进入细胞或细胞内复制, 减少病 毒载量。截至 2009 年,全球近 400 万人接受 ART , 覆盖率约 42% , 但随着 ART 的推广, 接受 ART 的人数不断增加[ 13]。 PMTCT 的理念是在怀孕期间或婴儿出生时服用 ARVs,使得 新生儿大大减少感染 H IV 的机会。截至 2009 年, ART 已阻 断约 20 万母婴传播, 约 45%的 H IV 阳性孕妇接受了 ART。 PEP的理念是职业暴露后接受 ARVs, 疗程 4 周, 已证明 PEP 能显著降低 HIV感染的风险。 2� 3 � PrEP 的理论基础 � 理论上说, 阻断 HIV 复制周期的任 何环节都能预防 H IV 感染。但如果能在 HIV 前病毒 DNA 整合到宿主 DNA 之前就能够将其阻断, 那么这种方法的作用 会强大, 因为这样就能使 H IV 在尚未建立永久性整合的前病 毒状态下就被逆转[ 7]。 2� 4� 动物建模研究结果 � 动物建模研究结果表明:单一或复方 给药及间歇性给药的 PrEP策略其预防效果有所不同(表 1)。 表 1� 各种给药方式在动物 PrEP 建模中的预防效果 第一作者 建模动物 药物及剂量 服药部位 感染部位,病毒名, 剂量 干预 预防效果 T sai[ 16] 长尾猕猴 TDF, 20 mg/ kg 皮下 单次静脉,SIVmne ,103 TCID50 暴露前48h用TDF,持续4周 完全有效 Van Rompay 恒河猕猴 TDF, 30mg/ kg 皮下 口服,SIVmac251,105 TCID50 暴露前4h和暴露后24h 完全有效 Van Rompay 恒河猕猴 TDF, 0�01- 0�02mg/ kg 口服 多次口服,SIVmac251,104 TCID50 暴露前1d,暴露期间维持TDF,最后1次暴 露剂量加倍 低剂量TDF无保护效果 Van Rompay[17] 恒河猕猴 TDF, 10mg/ kg 口服 多次口服,SIVmac251,105 TCID50 暴露前1- 2d用药,每天服TDF 部分有效 Subbarao[18] 恒河猕猴 TDF, 22mg/ kg 口服 重复低剂量直肠, SHIV162p3, 10 TCID50 每天或周期性服TDF 6- 7次暴露后有75%感染 Garc'a�Lerma 恒河猕猴 FTC, 20mg/ kg; TDF, 22mg/ kg; 口服TDF, 皮下FTC 重复低剂量直肠, SHIV162p3, 10 TCID50 每天FTC; 每天FTC/ TDF 人体剂量的FTC能降低感染 风险;无感染 Denton[19] BLT 小鼠 FTC, 3�5mg TDF, 5�2mg 腹腔 单次阴道, HIV�1JR�CSF, 105 TCID50 暴露前48hTDF/ FTC,持续用药7d 完全有效 Garc'a� Lerma[20] 恒河猕猴 FTC, 20mg/ kg TDF, 22mg/ kg 口服 重复低剂量直肠,SHIV162p3, 10 TCID50 - 22h/ + 2h, - 3d/ + 2h, - 7d/ + 2h, + 2h/ + 26h, - 2h/ + 24h 2周1次,人体剂量FTC显 示出高保护性 � � 注: T CID50: 半数组织培养感染剂量; T DF:替诺福韦, FTC: 恩曲他滨。 � � Van Rompay 的近期研究证明了高剂量 TDF 在猴免疫缺 陷病毒( SIV )感染的猕猴模型中显著有效,且对怀孕和幼猴发 育无致畸[21]。Par ikh 的研究指出,长期单一而高活性的 TDF 凝胶的保护效果可媲美昂贵的联合用药[ 22]。Garcia�Lerma 的 近期研究指出, 周期短而强效的间歇给药(暴露前 2h 加上暴 露后 24h 给药)可以媲美每日给药的 PrEP[23]。 2� 5� 即将开展的 PrEP有效性临床研究 � PrEP的安全性和有 效性只有通过临床试验才能得以证明, 目前已完成的临床随机 对照试验尚少, 其数据还无法通过 Meta分析来支持 PrEP的有 效性[ 24]。目前有 9 项正在进行或计划进行的 PrEP 临床试验 (表 2) , 美国 CDC 的试验也要到 2010 年才能有结果。 进行以上试验的人群包括来自高发病率地区的男性、女 性、单方阳性的异性配偶、注射吸毒者、男性同性恋者, 但不包 括青少年( < 18 岁)、孕妇(尚未进行随机对照和胚胎致畸试 验)、哺乳期妇女、老年人( > 65 岁)等人群。 2� 6 � PrEP 数学建模 � Abbas 和 Visser s 均用数学模型得出 高覆盖率的 PrEP 能显著降低 HIV 发病率, 而低覆盖率的 PrEP可能由于危险行为的增加而产生不良的公共卫生影响 的结论[25- 26]。 2� 7� PrEP其他研究 � 高耐药率地区实施 PrEP 策略的实际 效果如何[27] ? P rEP 其他候选药及最佳服药剂量的毒理学评 价如何? 候选药物在经性途径早期感染的黏膜靶细胞(朗罕氏 细胞和树突状细胞) 中有效成分转换的浓度与预防效果的关 系如何[28] ? 另外,确定药物浓度、药物剂量和效果之间的关系 也很重要, 这些问题均是下一步研究的关键问题。下一代 PrEP药物应该更长效、更高效,以降低服药频率。例如 FTC/ TP 和 TDF/ DP 联合用药有可能用于间歇性暴露前预防[ 29]。 目前开展的可接受性研究旨在了解接受人群的行为和人口学 特征,以利于临床试验的进一步开展。Mimiaga 指出, 教育程 度低、药品免费、无不良反应、中等收入等是影响接受性的因 素[30]。L iu 指出,无保护肛交、使用毒品后发生性行为是影响 接受性的因素[ 31]。 623中国艾滋病性病 � 2010年 12月第 16卷第 6期 � � Ch in J AIDS STD � Vol� 16 N o� 6 Dec� 2010 表 2 � 目前正在进行或计划进行的 PrEP临床试验 地区/研究 资助者/基金 人群(暴露途径) 干预组 PrEP 策略 状态/预期完成时间 美国 CDC 400名男男性接触者 (阴茎/ 直肠) 1 T DF/ d 完成/ 2009 泰国 CDC 2 400名注射吸毒者(静脉) 1 T DF/ d 招募中/ 2010 巴西, 厄瓜多尔, 秘鲁, 南非, 泰 国,美国( iPrEX Study) NIH , BM GF 3 000 名男男性接触者 ( 阴 茎/直肠) 1 T DF+ FTC/ d 招募中/ 2010 南非( CAPRISA 004) CAPRISA, FH I, CONRAD, USAID, LIFElab 1 200名性活跃女性(阴道) 1 T DF 凝胶/性交前置入 招募中/ 2011 博茨瓦纳( TDF2) 美国 CDC 1 200名异性性活跃男女(阴茎/阴道) 1 T DF+ FTC/ d 招募中/ 2012 肯尼亚, 乌干达 ( Partners PrEP Study) BMGF 3 900 名配偶阳性者 (阴茎/ 阴道) 2 T DF/ d , TDF+ FT C/ d 招募中/ 2012 肯尼亚, 南非, 坦桑尼亚, 赞比亚 ( FEMPrEP) FH I, U SAID, BMGF 3 900名高风险女性(阴道) 1 T DF+ FTC/ d 计划中/ 2012 南非,乌干达, 赞比亚, 津巴布韦 ( VOICE Study) MT N� NIH 4 200名性活跃女性(阴道) 3 T DF/ d, TDF + FTC/ d, T DF 凝胶/ d, 计划中/ 2013 肯尼亚, 乌干达 ( IAVI E001 & E002) IAVI 150名高风险男女 (阴道/阴 茎/直肠) 2 T DF + FT C/ d, 间歇 TDF + FTC (2周 1次+ 性交剂量) 计划中/ 2010 � � 注: BMGF:比尔及梅琳达� 盖茨基金会; CAPRISA:南非艾滋病项目研究中心; FH I: 美国家庭健康国际; IAVI: 国际艾滋病疫苗倡议组织; M TN:杀微生物剂试验网络; NIH:美国国立卫生研究院; USAID:美国国际发展署。 3 � 应用前景的问题和建议 � PrEP 不需要征求男性性伴同 意,能平衡目前干预手段中男女权力的失衡问题, 同时可以抑 制结核、疟疾等其他疾病[ 14]。目前 H IV 疫情的严峻性和 PrEP 的巨大潜力将促使此策略的实施, 除了继续试验, 政府 和社会需要提前充分考虑如何应对可能出现的问题。 3� 1 � 药物毒理学 � 可能潜在的耐药性和交叉耐药。P rEP 不 是 100%有效, 服药者为阳性患者则可能发生耐药。有研究指 出,现流行的 H IV�1 耐药毒株对 P rEP 效果的影响很小[32]。 耐药的低遗传屏障假说提示, 三核苷治疗首先选择出 M184V 变异病毒(对恩曲他滨耐药 ) , 随后或同时地选择出 K65R 变 异株(对替诺福韦、齐多夫定交叉耐药) , 替诺福韦药物联合恩 曲他滨使用可将突变减少到最低限度[ 33]。动物毒理试验证 实,高暴露剂量下 T DF有骨毒性、肾毒性、致癌、致突变性, 但 未发现生殖毒性。 3� 2 � 实际是否有效 � 尽管动物黏膜感染模型和易感性模型 已经建立[34] , 临床试验结果也提供了药物毒性及高危行为等 相关数据,但是关于阳性配偶、检测咨询、监测等问题很少被 考虑。即使是大型试验数据也都是基于当时特定的社会文化 背景,对于全人群来说, 试验的固定环境很难重复[ 35] , 所以试 验结果未必完全真实。 3� 3 � 个人风险决策 � 包括药物依从性和行为去抑制/风险补 偿[25- 26]。每天服药者突然终止用药, 对于已感染 HIV 者可 能使病毒形成耐药性变异,导致感染者未来治疗选择受限, 也 可能在 H IV 和乙型肝炎(乙肝) 病毒合并感染者在中断 TDF 后出现病情急性恶化。研究者需要制定明确的个人服药方案 研究计划,消除目前临床试验的不足,比如不能每日服药者的 间歇剂量。由于用药而减少采取预防措施使危险行为增加, PrEP 潜在的受益就可能减少甚至逆转。因此在开展 PrEP 时,需要加强宣传教育和进行密切的临床监测。 3� 4� 社会政策环境及其他 � 目前的研究重点集中在个人决 策上,同样重要的社会政策因素往往受到忽视。新干预措施 的实施,会使政府机构受到新的挑战, 如人力资源、可持续的 采购机制、T DF 仿制生产能力、新药品研发和注册能力、实验 室能力、监测能力等等。PrEP 的实施也需要分配合理的基础 设施作为保障。策略的普及和推广要求有更普及的自愿咨询 检测,需要完善的使用准则、真实可靠的 H IV 咨询检测、常规 的临床监测和药物医疗检测, 要有改良的直视下的督导服药 ( M OT ) [36]。由于 ARVs 的特殊性,人们服用 ARVs 很容易被 设想为 H IV 高风险人群,从而受到社会的羞辱和歧视。所以 开展 P rEP, 还应进行广泛的宣传教育, 降低高危行为,减少羞 辱和歧视。现有的 HIV 干预措施在中低收入国家中覆盖的 高危人群不足 20% , 尤其在发展中国家的农村偏远地区, 数百 万人甚至没有机会享受保健服务设施。发展中国家需要从国 情的宏观角度考虑 P rEP 的可及性,制定详细的实施计划。 需要指出的是: 不能过分依赖 PrEP而牺牲其他有效的干 预措施。PrEP 应与安全套使用互相补充而不是相互取代。 PrEP目前是一项新的预防技术, 使用不当会是一把双刃剑, 它可能滋生黑市、非法共用药物、脱失率等问题[ 37]。但 PrEP 在预防 H IV 感染上存在着巨大的潜在影响力, 中国需要及早 规划和制定[ 38] ,一旦临床试验结果证实其有效, 就尽 快开展应用性研究和试点, 然后逐步推广使用这一新的生物 医学干预措施。在试点和推广过程中, 需要做好药源组织和 药品分发方案, 制订相关标准与规定。对于使用 PrEP 的个 人,需要进行定期的临床监测, 以了解药物的不良反应、HIV 新发感染的情况以及危险行为增加的情况。在推广过程中, 还要在高危人群社区中开展相关的教育, 将药物的可及性、使 624 中国艾滋病性病 � 2010年 12月第 16卷第 6期 � � Chin J AIDS ST D � Vol� 16 No� 6 Dec� 2010 用方法和可能的危险行为增加的警示告诉他们。 参考文献: [ 1] UNAID, WHO. 2009 AIDS epidemic update [ OL] . 2009 Nov. avaliable at : ht tp: / / w ww. unaids. org/ en/ KnowledgeCent re/ H IVData/ EpiU pdate/ E piUpdArchive/ 2009/ . 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