单克隆抗体专题分析报告

敬请参阅最后一页之特别声明 1 行业公司专 ——大市场，大想象 基本结论 „ 单克隆抗体研究是 21 世纪生物学领域最为热门的研究方向之一，具有很 高的壁垒性： Ê 单抗类药物具有靶向性、副作用小、疗效高、抗药性小等临床优势。 单抗直接与抗原（这里指各种致病因子、肿瘤细胞等）发生特异性结 合，达到准确给药的目的。而传统化学药属于广撒网式给药，治疗疾 病的同时对正常生理系统进行了破坏，现为较大的副作用，并容易 产生抗药性。 Ê 单抗研发具有较高的壁垒：技术壁垒高、资金需求量大、国内产业配 套基础较差。鼠源性抗体逐渐被鼠人嵌合抗体和人源化抗体所取代， 是单抗发展的趋势。 „ 全球抗体市场增长迅猛，1999 年全球抗体的销售额仅 12 亿美元，2004 年飙升到 105 亿美元，2008 年则超过 400 亿美元，年均复合增长率超 过 40%： Ê 治疗性单抗药物获得市场的热烈追捧。2007 年之前获批上市的治疗性 单抗药物仅有 21个，其中已有 9个步入“重磅炸弹”行列。 Ê Genentech（基因泰克）是单抗行业中的巨无霸，2008 年总营业收入 （包括销售收入、专利收入和合约收入）达到 136.18 亿美元，较 2000 年增长了 6.73 倍；2008 年净利润达到 34.27 亿美元，较 2001年增长了 22倍。 „ 单抗类药物主要应用于抗肿瘤和自身免疫系统领域，器官移植免疫抑制等 领域的单抗产品普遍没有做大做强。但在抗肿瘤领域，单抗类药物也并没 有处处开花，而仅仅是在结直肠癌、乳腺癌和淋巴瘤等领域有突出的表 现。 „ 我国的单抗市场目前仍处于起步阶段，未来发展空间巨大： Ê 在我国上市的 7 个国外单抗药品中，仅有一个是鼠源性产品，其他均 为嵌合或者人源性产品。我国生产的 6 个已上市单抗药物中，有 3 个 是鼠源性，鼠源性单抗产品未来将会逐步被淘汰。由于“唯美生”具 有放射性，我们认为该产品的市场前景也不容乐观。 Ê 益赛普是唯一的国产人源性单抗产品，2008 年国内销售额 1.8 亿 元，未来市场空间大：临床试验结果显示益赛普对类风湿关节炎、强 直性脊柱炎和银屑病的治疗效果不错，国内这三类适应症患者总数在 1000 万人左右；国外的同类产品 Enbrel2008 年在全球的销量达到 74亿美元，是全球最大的生物药品。 Ê 兰生国健是国内单抗行业的龙头企业，除益赛普已具备一定销售规模 外，公司还有两个人源化单抗药物（噻普汀和健尼哌）即将上市销 售。此外，公司还有 10 个左右的嵌合或人源性单抗产品在研，产品储 备非常丰富。我们对噻普汀的市场前景较为乐观，但认为健尼哌较难 成为大品种。 生物技术行业 医药行业研究小组 黄挺 (8621)61038218 huangting@gjzq.com.cn 李龙俊 (8621)61038315 lilj@gjzq.com.cn 李敬雷 (8621)61038219 lijingl@gjzq.com.cn 联系人：朱莉 (8621)61038271 zhuli@gjzq.com.cn 中国上海黄浦区中山南路 969 号谷 泰滨江大厦 15A层（200011） 2009年 03月 27日 单克隆抗体专题分析报告 长期竞争力评级：高于行业均值 市场数据 行业优化平均市盈率 53.89 市场优化平均市盈率 20.60 国金生物技术指数 4198.16 沪深 300指数 2479.79 上证指数 2361.70 深证成指 8983.87 中小板指数 3607.84 2163 2663 3163 3663 4163 4663 5163 08 03 27 08 06 23 08 09 11 08 12 10 09 03 11 国金行业 沪深300 此文档仅供宝盈基金管理有限公司使用 单克隆抗体专题分析报告 敬请参阅最后一页之特别声明 2 内容目录 单抗为何物....................................................................................... 4 抗体和抗原................................................................................................... 4 单克隆抗体属于第二代抗体.......................................................................... 4 单克隆抗体基本原理 .................................................................................... 5 单克隆抗体在临床应用方面具有优势 ........................................................... 5 鼠源性抗体逐渐被鼠人嵌合抗体和人源化抗体所取代 .................................. 5 治疗性单抗的研发是发展趋势 ...................................................................... 7 单抗药物在国际药品市场中异军突起 ............................................... 7 单抗市场规模高速增长................................................................................. 7 23个单抗类药物中有 9个是“重磅炸弹”.................................................. 7 单抗类药物在抗肿瘤和自身免疫系统这两个领域拥有良好的市场前景 ......... 8 抗肿瘤类单抗药物主要应用于结直肠癌、乳腺癌和淋巴瘤 ........................... 9 自身免疫系统领域是单抗研究的又一热点 .................................................. 10 Genentech（基因泰克）：单抗行业中的巨无霸 ............................ 10 Genentech发展迅速 ................................................................................ 10 单抗是 Genentech的支柱业务 ................................................................. 11 国内单抗研究已经起步，未来发展空间巨大................................... 12 单抗研发具有较高的壁垒 ........................................................................... 12 国外单抗产品以人源和嵌合为主，国内单抗以鼠源为主 ............................ 13 益赛普是唯一的国产人源性单抗产品 ......................................................... 13 国内单抗产业初具规模............................................................................... 14 兰生国健----单抗龙头 ............................................................................... 15 图表目录 图表 1：特异性结合原理 ................................................................................. 4 图表 2：三代抗体的比较 ................................................................................. 4 图表 3：单克隆抗体基本原理图 ...................................................................... 5 图表 4：FDA批准的鼠源治疗性单抗 .............................................................. 6 图表 5：Zevalin上市 2年后销量逐年下滑（单位：百万美元） ...................... 6 图表 6：全球抗体市场高速增长 ...................................................................... 7 图表 7：9个单抗类药物处于“重磅炸弹”行列.............................................. 8 图表 8：2种单抗药物有望 1-2年内成为“重磅炸弹”（单位：百万美元） .. 8 图表 9：治疗性单抗产品主要应用于抗肿瘤和自身免疫系统领域 .................... 8 图表 10：在研的单抗药物以自身免疫系统和抗肿瘤领域为主 ......................... 9 图表 11：重磅炸弹级单抗药物以抗肿瘤和自身免疫系统为主 ......................... 9 单克隆抗体专题分析报告 敬请参阅最后一页之特别声明 3 图表 12：四个重磅炸弹级抗肿瘤用单抗药物................................................. 10 图表 13：Enbrel、Remicade和 Humira等自身免疫类单抗销量增长迅速..... 10 图表 14：Genentech是全球第二大生物技术公司 ......................................... 11 图表 15：Genentech总营业收入和净利润增长迅速 ..................................... 11 图表 16：Genentech净利润率逐年提升 ....................................................... 11 图表 17：美国市场单抗收入占 Genentech总收入的比重越来越大 ............... 11 图表 18：Genentech单抗产品增长迅猛（单位：百万美元） ....................... 12 图表 19：我国上市的国外单抗产品以嵌合和人源性为主............................... 13 图表 20：国内单抗产品以鼠源性和放射性为主 ............................................. 13 图表 21：兰生国健的股权结构及公司架构图................................................. 16 图表 22：兰生国健有望近期上市的两个单抗药物 ......................................... 16 图表 23：赫赛汀自上市以来增长迅速（单位：百万美元） ........................... 17 图表 24：公司拥有众多在研单抗产品 ........................................................... 17 单克隆抗体专题分析报告 敬请参阅最后一页之特别声明 4 单抗为何物 抗体和抗原 „ 抗原（Antigen）是一种能够刺激脊椎动物机体并产生抗体的物质，其中 完全抗原能够刺激免疫系统从而引起免疫反应，抗原具有如下三个特征： Ê 异物性：抗原必须与该肌体组织不同，例如细菌、病毒、花粉等。另 外不同血型人之间的输血、器官移植都属于这个范畴。 Ê 大分子性：分子量越大，抗原性越强。这是因为大分子物质能在机体 内停留较长时间和免疫细胞接触，并引起反应。例如绝大多数的蛋白 质都是很好的抗体。 Ê 特异性：一种抗原只能与相应的抗体或效应 T细胞发生特异性结合。 „ 抗体（Antibody）是可与相应抗原发生特异性结合反应的免疫球蛋白 Ê 抗体可以有效地清除侵入机体内的微生物、花粉等异体抗原，或清除 某些自身抗原，使机体保持正常平衡，但有时也会对机体造成病理性 损害，例如抗甲状腺球蛋白抗体等。 Ê 特异性结合是最重要的特征，就像锁和钥匙一样： 图表1：特异性结合原理 来源：国金证券研究所 单克隆抗体属于第二代抗体 „ 根据制备的原理，抗体可分为三类：多克隆抗体、单克隆抗体和基因工程 抗体 图表2：三代抗体的比较 类型 产生时间 制备方法 性能 临床应用 第一代抗体 多克隆抗体 19世纪末 体内免疫法 不均一 受限制 第二代抗体 单克隆抗体 1975年 体外免疫法 纯度高、特异性强 广泛应用 第三代抗体 基因工程抗体 1984年 DNA重组技术 结构简单、分子小 新兴 来源：国金证券研究所 单克隆抗体专题分析报告 敬请参阅最后一页之特别声明 5 单克隆抗体基本原理 „ 通过单个细胞培养得到单一细胞系，进而产生的抗体称为单克隆抗体，这 种抗体只能特异地与抗原上的单一决定簇结合。 „ 1975 年德国学者 Kohler 和英国学者 Milstein 将小鼠骨髓瘤细胞和经绵 羊红细胞免疫的小鼠脾细胞在体外进行两种细胞融合，形成杂交瘤细胞。 用这种来源于单个融合细胞增殖的细胞群，可制备针对一种抗原决定簇的 特异单克隆抗体。两人凭借此项成就获 1984年诺贝尔生理学奖。 图表3：单克隆抗体基本原理图 来源：国金证券研究所 单克隆抗体在临床应用方面具有优势 „ 单抗类药物具有靶向性、副作用小、疗效高等临床优势。单抗直接与抗原 （这里指各种致病因子、肿瘤细胞等）发生特异性结合，破坏其活性，达 到准确给药的目的。而传统化学药属于广撒网式给药，治疗疾病的同时对 正常生理系统进行了破坏，表现为较大的副作用。 „ 单抗类药物的抗药性小：传统的化学药容易产生抗药性，往往治疗的过程 中需要逐渐加大剂量或者换用其他药物。 鼠源性抗体逐渐被鼠人嵌合抗体和人源化抗体所取代 „ 单抗经历了几个主要的发展阶段：鼠源性抗体、鼠人嵌合抗体、人源化抗 体以及完全人源化抗体。 Ê 鼠源性抗体：经过杂交瘤技术得到的鼠源性单抗，用于人体治疗时存 在一些问题。首先，鼠源性单抗对于人体是异种蛋白，应用于人体 后，很容易引发免疫反应；其次，鼠源性单抗通常不能有效地激活人 体的生物效应功能，并且在人体内的半衰期较短，这些都对治疗效果 产生负面影响。 单克隆抗体专题分析报告 敬请参阅最后一页之特别声明 6 Ê 鼠人嵌合抗体：由人抗体的恒定区基因和鼠源性抗体的可变区基因拼 接而成，其研制程序快，可大幅度降低异源抗体的免疫原性，却几乎 保持亲本鼠单抗全部的特异性和亲和力。另外，它还具有人抗体的效 应功能，如 CDC、CDCC等。 Ê 人源化抗体：利用现有的无数已详细分析过的小鼠抗体，取其与抗原 直接接触的那段抗体片段与人的抗体框架嫁接，经亲和力重塑，可维 持其特异性和大部分的亲和力；同时由于鼠源性成分极少，几乎去除 了免疫原性和毒副作用。 Ê 完全人源化抗体：采用基因敲除术将小鼠 Ig（免疫球蛋白）基因敲 除，代之以人的 Ig 基因，然后用抗原免疫小鼠，再经杂交瘤技术即可 产生大量完全人源化抗体。 „ 鼠源性单抗逐步被淘汰。 Ê FDA 批准的鼠源性治疗性单抗只有 3 个，2003 年之后就没有再批准 鼠源性治疗性单抗。其中有两个鼠源性单抗是用放射性元素标记，而 放射性单抗往往是其他药物都无效才考虑使用。 图表4：FDA批准的鼠源治疗性单抗 商品名 生产厂家 批准日期 作用靶位 治疗疾病 Orthoclone J&J/Ortho Biotech 1986 CD-3 器官移植急性排斥反应 Zevalin Biogen Idec 2002 Y90或 In111标记的 CD-20 淋巴癌 Bexxar Smithkline Beecham 2003 I131标记的 CD-20 CD-20阳性的小囊性非霍杰金氏 淋巴瘤化疗复发、Rituxan治疗无 效的病人 来源：国金证券研究所 Ê Zevalin 这个产品上市 2 年后销量便逐年下滑，2004 年销售额达到 2300万美元，2008年销售额已经萎缩到 480万美元。 图表5：Zevalin上市 2年后销量逐年下滑（单位：百万美元） 0 5 10 15 20 25 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 zevalin 来源：国金证券研究所 Ê Palatin公司生产的鼠源性单抗诊断试剂 Neutrospec于 2004年获得 FDA 批准上市，用于诊断疑似阑尾炎的病例，由于造成 2 人死亡和 20 人重病，另外还有 46 人服用之后也出现心脏病或血压突然下降等 血管问题，该产品上市后仅过 1年被 FDA禁止在市场上销售。 单克隆抗体专题分析报告 敬请参阅最后一页之特别声明 7 治疗性单抗的研发是发展趋势 „ 按照医学上的用途来分，单抗分为诊断性单抗和治疗性单抗。研发治疗性 单抗是单抗的发展趋势。 Ê 早期开发的单抗多为诊断试剂。由于单抗的纯度高，可用于对各种免 疫细胞及其它组织细胞表面分子的检测。单克隆抗体作为诊断试剂， 过去 20 年内在医学和生物学领域得到了广泛应用。FDA 批准的 5 种 诊断用单抗都为鼠源性，而且都结合放射性元素应用。 Ê 现在的趋势是治疗性单抗的研发：单抗具有与靶点特异性结合的能力 以及有较强的选择性，被开发用作治疗肿瘤等疾病的药物。1986 年 FDA 批 准 了 第 一 个 治 疗 性 单 抗 药 物 — — Muronomab-CD3 （Orthoclon OKT3，爱欧山）。之后由于鼠源单抗的人源化问题一 直没有被解决，单抗新药处于停滞状态。1997 年 FDA 批准了第一个 嵌合型单抗 Rituximab（Rituxan/MabThera，利妥昔），2001 年 一举成为重磅炸弹，销量稳步增长，2008 年达到 60 亿美元。之后， 单抗类治疗药物的研发如火如荼。 单抗药物在国际药品市场中异军突起 单抗市场规模高速增长 „ 2008 年治疗性单抗药物的销售额已经超过 400 亿美元，居所有生物医药 产品之首，占整个生物技术产品的比例超过 30%。 „ 从历史发展看，全球抗体市场增长迅猛，1999 年全球抗体的销售额仅 12 亿美元，2004年飙升到 105亿美元，2008年则超过 400亿美元，年均 复合增长超过 40%。其中，绝大部分为治疗型单抗。 图表6：全球抗体市场高速增长 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 2001年 2002年 2003年 2004年 2005年 2006年 2007年 2008年 销售额（亿美元） 来源：国金证券研究所 23个单抗类药物中有 9个是“重磅炸弹” „ 国际上通常把年销售额超过 10 亿美元的品牌药称为“重磅炸弹”药物， 季度销售额超过 10亿美元的称为“超级重磅炸弹”药物。 „ 2008 年共有 9 个单抗类药物处于“重磅炸弹”行列，其中 6 个为“超级 重磅炸弹”，还有 2 个有望 1-2 年内步入“重磅炸弹”行列。截止 2008 年，共有 23 个治疗性单抗药物获批，而 2007 年之前获批的治疗性单抗 药物仅有 21个，单抗类药物中“重磅炸弹”的比例非常高。 单克隆抗体专题分析报告 敬请参阅最后一页之特别声明 8 图表7：9个单抗类药物处于“重磅炸弹”行列 销售额（亿美元） 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Enbrel Rituxan Remicade Avastin Herceptin Humira Lucent/Lucentis Erbitux Synagis 来源：国金证券研究所 图表8：2种单抗药物有望 1-2年内成为“重磅炸弹”（单位：百万美元） 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 2005 2006 2007 2008 Xolair（Genentech） Tysabri（Biogen IDEC） 来源：国金证券研究所 单抗类药物在抗肿瘤和自身免疫系统这两个领域拥有良好的市场前景 „ 23 个治疗性单抗类药物中有 9 个是抗肿瘤药物、5 个是自身免疫系统药 物，抗肿瘤和自身免疫系统药物超过半壁江山。 图表9：治疗性单抗产品主要应用于抗肿瘤和自身免疫系统领域 39% 22% 13% 9% 17% 抗肿瘤 自身免疫系统 器官移植 血液系统 其他 单克隆抗体专题分析报告 敬请参阅最后一页之特别声明 9 来源：国金证券研究所 „ 在我们统计的处于 3 期临床或即将上市的单抗药物中，绝大多数仍然是自 身免疫系统和抗肿瘤药物，特别是以自身免疫系统药物居多。 图表10：在研的单抗药物以自身免疫系统和抗肿瘤领域为主 47% 20% 33% 自身免疫系统 抗肿瘤 其他 来源：国金证券研究所 „ 从重磅炸弹的分布来看，目前单抗主要在抗肿瘤药和自身免疫系统这两个 领域具备优势，而器官移植免疫抑制等领域的单抗产品普遍没有做大做 强。 图表11：重磅炸弹级单抗药物以抗肿瘤和自身免疫系统为主 0 1 2 3 4 5 抗肿瘤 自身免疫系统 其他 来源：国金证券研究所 抗肿瘤类单抗药物主要应用于结直肠癌、乳腺癌和淋巴瘤 „ 2008 年抗肿瘤药占世界医药市场份额的 6.2%，市场规模达到 430 亿美 元，同比 2007年增长 10%，快于整个医药市场的增长速度。 „ 抗肿瘤药一直是单抗领域研究的重点。23 个已批准上市的治疗性单抗药 物中有 9 个是肿瘤药物，9 个重磅炸弹级单抗药物中有 4 个是抗肿瘤药 物。 „ 但是单抗类药物并没有在抗肿瘤领域处处开花，而仅仅是在结直肠癌、乳 腺癌和淋巴瘤等领域有突出的表现。特别是放射性抗肿瘤单抗往往是其他 药物都无效才考虑使用，销量欠佳。 单克隆抗体专题分析报告 敬请参阅最后一页之特别声明 10 图表12：四个重磅炸弹级抗肿瘤用单抗药物 商品名 生产厂家 抗体类型 批准日期 作用靶位 治疗疾病 2008年销售额（亿美元） Rituxan/MabThera Genentech 嵌合 1997 CD-20 B细胞性非何杰金氏 淋巴瘤、中重度类 风湿关节炎 59.62 Avastin Genentech 人源化 2004 VEGF 结直肠癌一线用药 52.42 Herceptin Genentech 人源化 1998 HER2 乳腺癌 51.26 Erbitux ImClone 嵌合 2004 EGFR 结直肠癌 16.78 来源：国金证券研究所 自身免疫系统领域是单抗研究的又一热点 „ 自身免疫系统疾病往往是久治不愈，给患者带来严重的生理和心理上的痛 苦，例如风湿性关节炎、银屑病、红斑狼疮等。 „ 目前上市的 5 个自身免疫系统单抗中，有 4 个是 TNF-α抑制剂。如果体 内含有过多的 TNF，将会刺激免疫系统，引起病理炎症反应。TNF 抑制剂 能将 TNF的水平降低，从而治疗疾病。 „ 目前 FDA批准了四个 TNF抑制剂，分别为 Enbrel（同国内的益赛普）、 Remicade、Humira和 CIMZIA，除了 CIMZIA刚获得 FDA批准之外， 其它三种都是年销量超过 40 亿美元的超级重磅炸弹药物，可见这个市场 的光明前景。 图表13：Enbrel、Remicade和 Humira等自身免疫类单抗销量增长迅速 （单位：百万美元） 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 5500 6000 6500 7000 7500 8000 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Enbrel Remicade Humira 来源：国金证券研究所 Genentech（基因泰克）：单抗行业中的巨无霸 Genentech发展迅速 „ Genentech 是历史最悠久的生物技术公司，甚至被看作是生物科技产业 的创始者。公司成立于 1976 年，1982 年即获得成功，目前是发展最快 和世界上第二大的生物技术公司（仅次于安进）。 单克隆抗体专题分析报告 敬请参阅最后一页之特别声明 11 图表14：Genentech是全球第二大生物技术公司 公司 2008年总营业利润(万美元) 5年CAGR Amgen（安进） 15003 12.42% Genentech（基因泰克） 13418 32.38% Serono（雪兰诺） 4987 19.83% Genzyme（健赞） 4605 21.86% Biogen IDEC 4097.5 17.20% 来源：国金证券研究所 „ 公司的总营业收入（包括销售收入、专利收入和合约收入）从 2000 年的 17.36 亿美元增长到 2008 年的 136.18 亿美元，增长了 6.73 倍，八年 的复合增长率达到 29%。 „ 由于公司的盈利能力不断得到提升，公司的净利润增长更加迅速。2000 年公司亏损 7400 万美元，2001 年公司实现盈利 1.5 亿美元，2008 年 公司的净利润已达到 34.27 亿美元，较 2001 年增长了 22 倍，七年复合 增长率超过 56%。 图表15：Genentech总营业收入和净利润增长迅速 图表16：Genentech净利润率逐年提升 -2000 0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000 16000 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 销售收入 净利润 -10% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Net Profit Magin 销售收入增速 来源：国金证券研究所 单抗是 Genentech的支柱业务 „ Genetech 主 要 在 美 国 市 场 销 售 ， 由 于 重 磅 炸 弹 Avastin 和 Lucent/Lucentis 的上市以及其他单抗销量的稳步增长，使得单抗占产品 销量的比例逐年增大。2008 年单抗产品的收入占公司总收入的比例为 85.82%。 图表17：美国市场单抗收入占 Genentech总收入的比重越来越大 66% 68% 70% 72% 74% 76% 78% 80% 82% 84% 86% 88% 2003年 2004年 2005年 2006年 2007年 2008年 来源：国金证券研究所 单克隆抗体专题分析报告 敬请参阅最后一页之特别声明 12 „ Genentech 拥有 6 个单抗类药物，其中 4 个为重磅炸弹级产品，分别为 Rituxan（利妥昔单抗）、Herceptin（曲妥珠单抗）、Avastin（贝伐单 抗）和 Lucentis（兰尼单抗）。除了 Lucentis 之外，其他三种都是抗肿 瘤药物。由于 Herceptin 在乳腺癌领域的广泛应用、以及 Rituxan 和 Avastin 的新适应症不断被发现，三种抗肿瘤药物呈现稳定快速增长的态 势，Lucentis更是在 06年上市后，第三年就步入重磅炸弹的行列。 图表18：Genentech单抗产品增长迅猛（单位：百万美元） 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 5500 6000 6500 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Rituxan Herceptin Xolair Raptiva Avastin Lucent/Lucentis 来源：国金证券研究所 国内单抗研究已经起步，未来发展空间巨大 单抗研发具有较高的壁垒 „ 技术门槛高。单抗药物的研制需要许多高新技术平台的支持，如基因工程 药物技术、哺乳动物细胞表达技术、中试工艺开发技术，以及抗体筛选、 抗体重组、高表达细胞株构建和大规模悬浮培养等核心技术。这些技术上 的难题成为制约单抗药物开发的首要因素，因此一个强大的研发团队必不 可少。 „ 资金需求量大。一个单抗药品从研发开始到最终的产品生产上市，往往需 要十年甚至更长的时间。在这段时间里，除了需要科研攻关，还要有强大 的资金保障。例如抗体药物日常生产的耗材无血清培养基，目前主要依赖 国外进口，平均每升 150元人民币左右，由于日常需要量大，代价非常昂 贵。 „ 国内产业配套基础较差。目前，包括干扰素等临床常用的细胞因子产品每 次使用量为微克级，而单抗每次临床应用剂量需要毫克甚至克级，因此使 用量较大，对产业化要求较高。目前国际上普遍采用表达效率较高的动物 细胞系统，抗体表达量可达到 mg/L 或 g/L 的级别，而国内许多还使用原 核细胞表达系统，停留在 ug/L 的表达水平。此外，动物细胞培养规模也 必须放大，在国外单克隆抗体药物生产一般都使用 2000~10000L，甚至 15000L 发酵罐生产，而国内大部分还停留在 50－100 升的实验室规 模，无法达到正式生产的要求。 单克隆抗体专题分析报告 敬请参阅最后一页之特别声明 13 国外单抗产品以人源和嵌合为主，国内单抗以鼠源为主 „ 在我国上市的 7 个国外单抗药品中，仅有一个是鼠源性产品，其他均为嵌 合或者人源性产品。FDA批准的 3个器官移植后抗排异的单抗类药物均在 我国销售。另外，7 个产品中有三个是重磅炸弹级的抗肿瘤药，分别为 Rituxan 、 Herceptin 和 Erbitux 。 剩 余 一 个 是 免 疫 系 统 用 药 Remicade(Infliximab)，其全球销量仅次于 Enbrel和 Rituxan。 图表19：我国上市的国外单抗产品以嵌合和人源性为主 抗体名称 商品名 厂家 抗体类型 上市时间 适应症 Muromonab-CD3 爱欧山 古巴分子免疫学中心 鼠源 1999 器官移植急性排异反应 Daclizumab 赛尼哌 罗氏 人源化 2001 肾移植排斥反应 Rituximab 美罗华 罗氏 嵌合 2001 非何杰金氏淋巴瘤、中重度类风湿关节炎 Trastuzumab 赫塞汀 罗氏 人源化 2003 乳腺癌 Basiliximab 舒莱 诺华 嵌合 2003 肾移植排斥反应 Cetuximab 爱必妥 默克 嵌合 2006 转移性结肠直肠癌 Infliximab 类克 强生 嵌合 2007 类风湿关节炎、强直性脊柱炎等 来源：国金证券研究所 „ 我国生产的已上市单抗药物中，有 3 个是鼠源性，鼠源性单抗产品未来将 会逐步被淘汰。“唯美生”为嵌合型放射免疫治疗单抗，用于晚期放化疗 失败的晚期肺癌患者。放射性抗肿瘤单抗往往是其他药物都无效才考虑使 用，FDA 批准的两个放射治疗单抗 Bexxzar 和 Zevalin 销量均不佳 （Zevalin 更是在 2008 年出现了超过 70%的下滑，至 490 万美元）。 加上应用范围狭窄，我们预计“唯美生”的市场不容乐观。“利卡汀”是 鼠源性治疗单抗，并且是用放射性元素标记的，我们对该产品的市场前景 也持谨慎态度。 图表20：国内单抗产品以鼠源性和放射性为主 抗体名称 商品名 厂家 抗体类型 上市时间 适应症 注射用鼠抗人T淋巴细胞CD3 抗原单克隆抗体 武汉生物制品研究所 鼠源 国产最早上市 器官移植排异反应 抗人白细胞介素-8单克隆抗体 乳膏 恩博克 大连亚维药业有限公司 鼠源 2004 寻常型银屑病 注射用重组人II型肿瘤坏死因 子受体-抗体融合蛋白 益赛普 上海中信国健药业有限公司 人源化 2006 中度及重度活动性类风湿关节炎 碘[131I]肿瘤细胞核人鼠嵌合 单克隆抗体注射液 唯美生 上海美恩生物技术有限公司 嵌合 2007 肺癌 碘[131I]美妥昔单抗注射液 利卡汀 成都华神生物技术有限责任公司 鼠源 2007 肝癌 尼妥珠单抗注射液 泰欣生 百泰生物药业有限公司 人源化 2008 头颈癌、结肠直肠癌 来源：国金证券研究所 益赛普是唯一的国产人源性单抗产品 „ 益赛普与全世界销量第一的生物药品 Enbrel 作用于同一抗原，它们在产 品结构、理化性质、生产工艺、蛋白含量、基因序列等方面都是一样的。 国内进行的临床试验结果显示，它们在人体内的药物代谢过程、临床疗效 和不良反应也基本一致。 „ 从 1998年起，Enbrel已经获得批准用于治疗类风湿关节炎、幼年型类风 湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和银屑病。目前益赛普在国内首 先获得批准用于治疗类风湿关节炎，其它适应症等待批准上市。 单克隆抗体专题分析报告 敬请参阅最后一页之特别声明 14 „ 和消炎镇痛药相比，益赛普不仅能迅速缓解关节疼痛，还能控制体内炎症 水平，长期使用可以保护骨关节，减少残疾率，也不会带来胃肠道、心脑 血管的副作用。 „ 根据国内进行的临床试验结果显示，益赛普治疗类风湿关节炎在治疗 6 个 月后，有效率达到 80％；治疗强直性脊柱炎时，有效率为 80％；治疗银 屑病的有效率是 90％。 „ 类风湿是一种临床常见病，在我国患病率为 0.33％，预计全国患者超过 400 万人。另据卫生部数据，我国脓泡型牛皮癣患者在 300 万左右，强 直性脊柱炎患者也有 300 万左右，三类适应症患者总数在 1000 万人左 右。 „ 2008 年 Enbrel 在全球的销量达到 74 亿美元，是全球最大的生物药品。 益赛普 2008 年在国内的销量为 1.8 亿，未来还有很大的市场空间。 2006年 Enbrel在国内获得临床实验批文，预计未来几年将会获得生产批 文。我们认为 Enbrel 进入国内市场对益赛普来说机遇大于挑战，因为安 进将会不遗余力地进行 Enbrel 的市场培育工作，益赛普也会得到越来越 多医生和患者的认可。 „ 泰 欣 生 （ 尼 妥 珠 单 抗 ） 是 中 古 合 作 的 产 物 。 尼 妥 珠 单 抗 （Nimotuzumab，h-R3）是由古巴分子免疫学中心（CIM）研发的世界 上第一个用于治疗 EGFR 过度表达的晚期肿瘤的人源化单抗，人源化程度 高达 95%以上。中古合资的北京百泰生物药业有限公司的同类药物“泰 欣生”于 2005 年获得了国家一类新药证书，2008 年正式上市。国外的 同类产品中，Imclone 公司研制的抗 EGFR 人鼠嵌合单抗 Erbitux(西妥 昔单抗)2008年销量达到了 17 亿美元，并于 2006 年 7 月在中国正式上 市。另外 2006年 FDA批准了安进公司研发的帕尼单抗（Vectibix），但 该产品现在还未上市。 国内单抗产业初具规模 „ 经过 20 多年的发展，我国抗体研究领域初步形成了北京、上海和西安三 个中心。 Ê 北京地区以军事医学科学院、中国科学院、中国医学科学院、国家 “863”抗体工程基地、百泰生物药业等形成的研发中心，在抗体人 源化构建、表达以及噬菌体抗体库技术等方面建立了多个平台； Ê 上海地区以上海生命科学院、兰生国健及张江高新区众多抗体公司形 成的抗体研究及产业化研发中心； Ê 西安地区以四军大为依托，并和华神集团合作开发抗癌等类抗体药 物。 „ 兰生国健：公司是国内单抗产业的龙头企业，其下有 4 家子公司，分别为 中信国健、国盛药业、张江生物和国健生物。国内研发的代表性单抗产品- ---益赛普出自中信国健，2008 年销售额达到 1.8 亿元。公司还获得一个 治疗乳腺癌的人源性单抗药物----注射用重组抗 HER2 人源化单克隆抗 体，商品名为噻普汀。而用于抑制肾移植后排斥反应的人源性单抗产品健 尼哌正在报生产状态中。此外，公司还有 10 个左右的嵌合或人源性单抗 产品在研，产品储备非常丰富。 „ 北京百泰生物药业公司：北京百泰是我国和古巴合资的生物医药企业，以 研发和生产治疗恶性肿瘤的人源化单抗为主要方向。公司从古巴引进技术 研发的“泰欣生”于 2005 年获得了国家一类新药证书，2008 年 7 月正 式上市。目前公司没有新的单抗临床项目被批准，公司申报的“癌症治疗 重组人表皮生长因子（EGF）偶联疫苗”正在进行 1 类新药临床审批，另 外公司准备研发以 CD6为靶点的单抗。 „ 上海美恩生物技术有限公司：公司研发的“唯美生”于 2007 年初上市， 由于放射性单抗产品在临床应用上的局限性，这个药的市场前景不容乐 单克隆抗体专题分析报告 敬请参阅最后一页之特别声明 15 观。目前公司两个临床在研项目都是放射性单抗，分别为 2007 年批准临 床的碘[131I]恶性淋巴瘤嵌合单抗注射液，和 2005 年批准临床的碘 [131I]肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体注射液。 „ 华神集团：公司与四军大合作开发了碘 131美妥昔单抗注射液。该产品于 2007 年底上市，是用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素鼠源性单抗， 商品名为利卡汀。由于鼠源性单抗的免疫反应问题以及放射性产品在临床 应用上的局限性，我们对该产品的市场前景持谨慎态度。公司目前没有其 他单抗的临床在研项目。 „ 武汉生物制品研究所：武汉生物制品研究所隶属中国生物技术集团公司， 是中南地区计划免疫指导中心及全国 6 个主要生物制品生产基地之一。目 前公司拥有鼠源性单抗药物—抗肾移植单抗 OKT3，及单抗诊断试剂—抗 A 抗 B 血型定型试剂。其中抗肾移植单抗 OKT3 于上世纪 80 年代上市， 是我国第一个上市销售的单抗，为鼠源性。目前没有其他单抗的临床在研 项目。 „ 上海亚联抗体医药有限公司：公司由香港亚太生物有限公司、上海科技投 资公司、张江创业投资公司等共同投资 1 亿多元组建而成，专业从事治疗 性单克隆抗体医药的研究、开发和产业化。 Ê 公司通过收购东莞宏远逸士得到产品抗人白细胞介素-8 鼠源抗体乳 膏，商品名为恩博克，用于治疗银屑病等炎症性皮肤病。该产品属于 外用药，单抗的分子量较大，很难渗入皮肤内，疗效发挥受到影响。 Ê 目前公司有一个 2007 年批准的临床在研项目，为抗人血小板膜糖蛋 白 IIb/IIIa 嵌合单抗 F(ab’)2 注射液，用于心脏病治疗的抗凝，国外 类似药物有强生公司 1994年上市的阿昔单抗（Abciximab）。 „ 成都康弘生物技术有限公司：康弘药业产品领域主要集中在抗肿瘤、眼 科、精神神经领域，目前年销售 10 多亿元，但每年投入的研发费用占销 售额比例达到 6%。公司有一个临床在研项目，为“重组人血管内皮生长 因子受体-抗体融合蛋白注射液”，静脉给药于 2007年批准临床，玻璃体 给药于 2009年 2月批准临床，都是一类新药，用于治疗眼底部疾病。 „ 深圳龙瑞药业有限公司：公司是一家外商独资生物技术企业，专注于开发 治疗性抗体药物。目前公司有一个在研项目，为“重组人 CD22 单克隆抗 体注射液”，用于治疗 B细胞非何杰金氏淋巴瘤。抗 CD22的单抗药物国 外在研的有 Epratuzumab，临床表明该药与利妥昔单抗联用可提高抗 CD20单抗的抗肿瘤活性。 兰生国健----单抗龙头 „ 兰生国健成立于 2000 年 4 月，注册资本 12,000 万元。其中兰生股份占 有公司 34.65%的股份，核心研发人员持有公司 57.75%的股权。 „ 公司下面有四家子公司，均涉及单抗产业。 Ê 上海中信国健药业有限公司：中信国健由兰生国健（占 49%股份）和 香港中信泰富有限公司（占 51%股份）投资成立，是抗体产业化的主 要实体。以郭亚军教授为核心的研究团队从 1997 年起开始对抗体药 物进行研究，经过多年的摸索，已形成了一条完整的从实验室研究 （含前沿研究、应用研究）、中试开发到工艺产业化生产的上、中、 下游抗体产业链（研发、中试、生产），具备了持续开发新药的创新 能力。目前有两个产品上市，包括益赛普和欣美格（注射用重组人白 细胞介素-11）。 Ê 上海国盛药业有限公司：公司由兰生国健、青浦工业园区集团和科研 团队共同投资设立，兰生国健控股 60%。目前公司主要从事无血清培 养基的开发生产。无血清培养基是动物细胞发酵制备重组药物所必需 的消耗品，尤其是抗体药物的研发和生产对无血清培养基的需求巨 单克隆抗体专题分析报告 敬请参阅最后一页之特别声明 16 大。目前公司已经成功开发出符合产业化需要的无血清培养基，未来 有望为国内其他企业提供产品和服务。 Ê 上海张江生物技术有限公司：公司主要作为兰生国健新药开发体系中 的中试研究平台，承担新药开发业务，以及对外承接技术服务和技术 咨询业务。兰生国健持有公司 85%的股权。 Ê 上海国健生物技术研究院：作为兰生国健上游技术和新药开发的机 构，承担生物新药的前沿研究和应用研究。 图表21：兰生国健的股权结构及公司架构图 3.85% 49% 60%85% 100% 3.75% 34.65% 57.75% 52.5% 兰生集团 核心研发和管理人员 兰生股份 张江集体 兰生国健 国健研究院 张江生物 国盛药业 中信国健 香港中信泰富 51% 来源：国金证券研究所 „ 除益赛普已具备一定销售规模外，中信国健还有两个人源化单抗药物即将 上市销售。 Ê 这两个单抗分别为治疗乳腺癌的“噻普汀”和治疗肾移植后排斥反应 的“健尼哌”。 图表22：兰生国健有望近期上市的两个单抗药物 抗体名称 商品名 抗体类型 上市批准状态 适应症 作用靶点相同药物 注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体 噻普汀 人源化 已发批件 乳腺癌 赫赛汀 重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液 健尼哌 人源化 审评中 肾移植后排斥反应 赛尼哌、舒莱 来源：国金证券研究所 „ 噻普汀是一个潜力品种。 Ê 乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤，同欧美相比，我国发病率较低，但 每年依然有 20 万新发病例，近年来已取代宫颈癌，占据着我国女性恶 性肿瘤发病率的第一名。我国乳腺癌呈现出发病率逐年上升、发病年 龄年轻化的趋势。 Ê 国外同类产品是 Genentech1998 年推出的赫赛汀（曲妥珠单抗）。 该产品自上市以来销量持续快速增长，至 2008 年已达到 51.26 亿美 元的规模。 单克隆抗体专题分析报告 敬请参阅最后一页之特别声明 17 图表23：赫赛汀自上市以来增长迅速（单位：百万美元） 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% Herceptin 增速 来源：国金证券研究所 „ 健尼哌较难成为大品种 Ê 健尼哌是重组抗 CD25 人源化单克隆抗体注射液，国外同类产品是罗 氏于 1997 年获批的赛尼哌（Zenapax），应用于器官移植免疫抑制领 域。目前赛尼哌已经停止在欧洲市场的销售。 Ê 由于临床应用上存在难以克服的障碍，单抗类药物在器官移植免疫抑 制领域的发展受到抑制。目前已经上市的器官移植免疫类单抗产品有 3 个：Orthoclone（1986 年获批）、Zenapax（1997 年获批）和 Simulect（1998年获批），1998年之后便再没有器官移植免疫抑制 类的单抗药物上市。并且目前在研的单抗类药物中也没有应用于器官 移植免疫抑制领域的产品。 Ê 赛尼哌(达克珠单抗)于 1999 年获批在欧盟各成员国销售使用，该药 批准用于预防肾移植后急性排斥反应的发生，可与包含环孢素和皮质 类固醇激素的免疫抑制一起使用。 2006 年底罗氏欧委会自 愿撤回赛尼哌的上市许可，但称该决定并不是出于安全性的考虑。 2008 年底欧委会发布了撤销赛尼哌上市许可的决定，该决定自 2009 年 1月 1日起生效。 „ 公司还有很多在研品种，主要集中于抗肿瘤和自身免疫系统领域。 图表24：公司拥有众多在研单抗产品 抗体名称 分公司 抗体类型 临床批准时间 适应症 作用靶点相同药物 注射用重组IgE人源化单克隆抗体 人源化 2008-2-22 哮喘 Xolair(Genentech) 重组抗CD3人源化单克隆抗体注射液 人源化 2007-6-11 器官移植后急性排斥反应 爱欧山 重组抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体注射液 嵌合 2007-7-11 结直肠癌 爱必妥、泰欣生 重组抗CD52人源化单克隆抗体注射液 人源化 2007-7-13 慢性淋巴性白血病 Campath(Bayer Schering) 注射用重组抗TNF-alpha人鼠嵌合单克隆抗体 嵌合 2006-3-7 类风湿关节炎 类克 注射用重组人LFA3-抗体融合蛋白 人源化 2006-5-15 银屑病 Amevive(Biogen IDEC) 注射用重组人CTLA4－抗体融合蛋白 人源化 2006-5-29 中重度类风湿关节