Budd_Chiari综合征的病因及发病机制

World Chin J Digestol, 2002 October;10(10):1184-1189 世界华人消化杂志 ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R 2002 年版权归世界胃肠病学杂志社 P.O.Box 2345 Beijing 100023, China Fax: +86-10-85381893 Email: wcjd@public.bta.net.cn www.wjgnet.com •焦点论坛 • www.wjgnet.com Budd-Chiari综合征的诊断和治疗 中国人民解放军济南军区总医院消化内科 山东省济南市 250031 项目负责人 江学良 250031，山东省济南市师范路25号，中国人民解放军济南军区总医院消化内科. chfjx@jn-public.sd.cninfo.net 电话：0531-838189 收稿日期 2002-05-10 接受日期 2002-08-31 编者按 Budd-Chiari综合征于1782年首先由Lambroan描述，1864年Budd3例肝静脉属 支炎征，1899年Chiari提出本病为一独立的病征，并命名为Budd-Chiari综合征.在我国，此征 并不少见，仅山东省立医院1995年就报道251例.随着对该病认识的提高和诊断方法的改进，文 献报道的病例数目日益增加，但在许多基层医院对该病的认识还不充分，误诊误治的情况屡见 不鲜，而且该病的病因和发病机制仍未完全阐明，尚无一个统一标准的分型方案，诊断治疗方 案不，也给学术交流带来了障碍.本文就Budd-Chiari综合征诊断和治疗中的问作一广泛 而简要的介绍，以期对临床有所裨益. 1 Budd-Chiari综合征的病因及发病机制 ⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1184 2 Budd-Chiari综合征的溶栓治疗⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ 1186 3 Budd-Chiari综合征的介入治疗⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯ 1187 秦成勇, 山东省立医院消化内科 山东省济南市 250021 许伟华，山东大学第二医院消化内科 山东省济南市 250033 项目负责人 秦成勇 250021 山东济南市 山东省立医院消化内科. 收稿日期 2002-05-10 接受日期 2002-08-31 秦成勇 ,许伟华.Budd-Chiari综合征的病因及发病机制.世界华人消化杂志 2002;10(10):1184-1186 0 引言 Budd-Chiari综合征（BCS）为肝静脉或（和）下 腔静脉肝段狭窄,闭塞引起肝静脉流出道阻塞而产生的 一系列征候群.在世界各地均有发病，自首例BCS报道 至今已一个半世纪，其发病率逐年增高，已并非少见 病.但病因仍未明，随民族、地域、年龄、性别和病理类 型不同而各异.血凝异常、感染、免疫异常、发育畸形、 外伤、肿瘤等均可致BCS，仍有15-25%的病例为隐原 性[1]，日本学者报道隐原性者占89.8 %[2].其发病机制有 两种学说：(1) 先天性血管发育畸形(2)血栓形成. 1 先天性血管发育畸形 病理学家发现，肝段下腔静脉膜性梗阻（MOVC）的 病变隔膜表面光滑，并移行于下腔静脉（IVC）壁， 组织结构与IVC内膜完全相同，病变发生的部位亦较 固定，因此以往学者[3]多认为，MOVC是由于发育缺 陷所致的先天性病变，可能是静脉窦没有发育,静脉导 管的正常闭塞延伸到了下腔静脉,Eustachian瓣的闭锁 等.台湾报道[4]3/16例病史可追溯到儿童期，1/16例同 时伴有肝左叶先天性缺失，这些提示先天性发育不良 的原因不能完全排除.我国亦有儿童发病[5，6]及其兄妹 同患病[7]的报告.最近有学者[21]认为BCS可能与基因突 变有关.FV leiden突变是家族性BCS发病的危险因素之 一.FV1691G→A突变（FV leiden 突变，FV∶Q506突 变）产生的抗活化的蛋白C 现象（APCR）与静脉 血栓形成有关.西方国家20-40 %的静脉血栓与APCR有 关[8]，中国人群较少.冯博et al [9]对两个家系调查发 现，6例BCS中，4例 FV Leiden突变阳性，系谱 FV Leiden突变符合孟得尔遗传规律，与BCS有较高的 吻合度. 2 血栓形成 Kage et al [10]报道17例尸检资料证实隔膜梗阻是由血栓 Budd-Chiari综合征的病因 及发病机制 秦成勇 ,许伟华 www.wjgnet.com 形成的，笔者[11]的研究结果亦支持该说法.我们的初步 研究结果显示，狭窄段下腔静脉明显扭曲、变硬，且 血管内有不同时期的血栓形成、机化.血栓范围广者， 其膜厚度越厚，且厚度多超过5 mm，光镜显示病变血 管有纤维组织增生,透明变性和慢性炎性细胞浸润，血栓 内有不同程度机化现象，这不符合先天性膜结构特点.有 研究证实[15，17，20]血栓的正常演变可以机化成纤维肌性 组织和弹性组织等.如果血栓较小,范围局限则形成膜性 梗阻,如果血栓较大或范围较广，纤维组织收缩即可导 致血管的狭窄和闭塞,这或许正是MOVC的真正发生机 制之所在. 2.1 BCS 形成的原因 BCS常常发生于各种血液凝固性 增加的患者.其中报道最多的是是真性红细胞增多征和 其他骨髓增生性疾病.如阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、 炎征性肠病、结缔组织病、妊娠、肿瘤等均是BCS 常见的原因[19]. PNH伴发BCS的频率为12-27.27%.炎征性肠病活 动期[12，22]患者也可有Ⅷ因子、纤维蛋白原及血小板增 高，其静脉血栓形成的发生率亦高达39%.肿瘤压迫、 血管内癌栓均可使血流缓慢引起血栓形成[13].关于口服 避孕药有关的BCS的报道屡见不鲜[14，16]，近期口服 避孕药者发生BCS的相对危险值为2.37%.妊娠后期或 产后常有纤维蛋白原增高、蛋白S浓度下降的高凝状 态.狼疮抗凝物使抑制血小板聚集的前列腺素释出减少， 使血小板活化、黏附力增加，还抑制蛋白C，使抗 凝血酶Ⅲ活性异常.蛋白S为蛋白C的辅因子，二者与 细胞膜上的磷脂膜结合后才起抗凝作用，而狼疮抗凝 物与抗心磷脂抗体同属抗磷脂抗体，可干扰磷脂依赖 蛋白，容易使血栓形成.系统性红斑狼疮[15]中狼疮抗凝 物及抗磷脂抗体的发生率可高达21-65%，而且血管炎 本身也易发生血栓形成，这些可能是结缔组织病并发 BCS的发生机制.笔者发现9/13例膜性梗阻病变中有多 少不等的慢性炎性细胞浸润，提示局部慢性炎征可能 是BCS血栓形成的重要原因. 较为深入的研究[23]表明, BCS患者在病程中常常伴 发继发性红细胞增多征或自发性红系集落形成(CFue). 红细胞生成素增加,红系集落形成可能在血液凝固性增 加→肝静脉血栓形成→MOVC→BCS中发挥重要作用, 蛋白C缺乏亦与BCS有关. 2.2 BCS发生的解剖基础与后天环境因素的影响 血栓 容易发生于肝静脉和（或）下腔静脉肝段有其病理 解剖学和病理生理学基础.(1)下腔静脉在通过膈肌时形 成一个相对狭窄段,此段靠近三支肝静脉汇入下腔静脉 处,共同形成一个特殊的区域,该区域下腔静脉管腔形状 多变,导致血流的线性改变而形成湍流,血管内皮细胞极 易受损.(2)还有人提出机械损伤学说,认为膈肌不停地随 呼吸运动,肝脏受重力的牵拉,致使血管内皮损伤.(3)由肝 静脉而来的肝静脉血,含有经肝脏生成的多种血管活性 物质与经肝脏降解的由胃肠和全身而来的有毒物质， 易在此造成血管内膜的损伤. 有资料[14，18]显示,生活在乡镇或少年期生活在乡镇 者与一直生活在城市者发生病例比为30∶1，这间接 说明了布一加氏综合征发生的后天机制存在.用环境因 素能够解释这种差异，其中最让人注意的是劳动保护 和卫生条件的低下.农村多为体力露天劳动,肢体外露,尤 其是下肢在劳动过程中受伤机会多,污染机会多,出现伤 病多不就医,或不按正确治疗方法处理,一个伤口长期反 复感染情况并不少见.这种感染所造成的坏死组织碎片 和细菌集落可入血经静脉上行至腔静脉,肝静脉相汇处 和腔静脉膈肌裂孔这一区域, 因上述的解剖学方面的因 素,由细菌栓子和感染局部所释放的血管活性物质均可 在此造成血管内膜的损伤而使血栓形成，机化,导致血 管狭窄,狭窄范围可呈进行性扩大.这种损伤的发展,常常 累及二条以上肝静脉,并合并下腔静脉狭窄. 总之，BCS病因繁多，MOVC的成因至今尚无定 论，尤其我国缺乏较全面的大宗病例的系统研究.目前 认为，BCS在西方国家大多数起因于血液凝固异常， 在东方民族以炎征为主，而南非近50%的BCS为肝癌 所致[1].进一步加强病因及发病机制的研究将对BCS的 防治产生重大影响. 3 参考文献 1 徐忠立.Budd-Chiari综合征的研究现状和展望.实用医学杂志 2000; 16:345 2 Okuda K,Yamagata H,Obata H,Iwata H, Sasaki R, Imai F, Okudaira M, Ohbu M, Okuda K.Epidemiological and clinical features of Budd-Chiari syndrome in Japan.J Hepatol 1995;22:1 3 Feigin RD, Glickson M, Varstending A, Luria B, Gordon RL, Ring EJ, Tur-Kaspa R.Familial Budd-Chiari syndrome due to membranous obstruction of the right hepatic vein treated with transluminal angioplasty.Am Gastroenterol 1990;85:94-97 4 Lu CL,Chou YH,Hwang SJ, Chan CY, Lee SD. Membranouse obstruction of inferior vena cnca in Tai-wan.J Gastroenterol Hepatol 1995;10:287-94 5 胡冰，姚培元. Budd-Chiari综合征2例临床分析.国外医学·儿 科学分册 1998;25(Suppl):143-144 6 赵芳，杨晓晶.儿童Budd-Chiari综合征1例.安徽医学 2000;21:34 7 刘迎娣，史晓林，令狐恩强.兄妹共患Budd-Chiari综合征.中华 消化杂志 1999;19:41 8 Mahmoud AE ,Elias E,Beauchamp N, Wilde JT .Prevalence of the factor V lieden mutation in hepatic and portal vein thyombosis. Gut 1997; 40: 798-800 9 冯博，徐克，姜宏，付伟能，李红，郭敏，刘小倩，王志 明. Budd-Chiari综合征两个家系调查.中华血液学杂志 2000;21: 482-484 10 Kage M,Arakawa M, Kojiro M, Okuda K.Histopathology of membranous obstruction of the inferior vena cava in the Budd- Chiarisyndrome. Gastroenterology 1992;102: 2084-2090 11 秦成勇，朱菊人，孙成刚，陆伟君，叶远红.柏- 查综合征的 病因学探讨.中华内科杂志 1999;38:397-398 12 Whiteford MH,Moritz MJ,Ferber A,Fry RD.Budd-Chiari syn- drome complicating restorative proctocolectomy for ulcerative colitis: report of a case. Dis Colon Rectum 1999; 42: 1220-1224 13 Hayashi Y, Inagaki K, Hirota S, Yoshikawa T,Ikawa H. Epithe- lioid hemangioendothelioma with marked liver deformity and secondary Budd-Chiari syndrome: pathological and radiologi- cal correlation. Pathol Int 1999;49:547-552 14 姚宏昌. Budd-Chiari氏综合征的诊断和治疗.天津医药 1989:284-286 15 Terabayashi H,Okudda K,Nomura F,Ohnishi K, Wong P. Trans- formation of inferior vena vaval thrombosis to membranous obstruction in a patient with the lupus anticoagulant.Gastroen- 江学良, 等. Budd-Chiari综合征的诊断和治疗 1185 www.wjgnet.com terology 1986; 91:221-223 16 Lalonde G, Theoret G, Daloze P, Bettez P, Katz SS. Inferior vena cava stenosis and Budd-Chiari syndrome in a woman taking oral contraceptive. Gastroenterology 1982; 1452-1453 17 Kimura K, Okuda K, Takara K, Matsutani S, Lesmana L. Mem- branous of obstruction of the portal vein.Gastroenterology 1985; 88:571-572 18 孙成刚，朱菊人，秦成勇.柏-查综合征251例临床报告.临床肝 胆病杂志 1995; 11:44-45 19 Singh V, Sinha SK, Nain CK,Bambery P,Kaur U,Verma S,Chawla YK, Singh K . Budd-Chiari syndrome: our experience of 71 patients. J Gastroenterol Hepatol 2000;15: 550-554 20 Riemens SC,Haagsma EB,Kok T,Gouw AS,VanderJagt EJ.Famil- ial occurrence of membranous obstruction of the inferior vena cava:arguments in favor of a congenital etiology.J Hepatol 1995; 22:404-409 21 Denninger MH, Beldjord K, Durand F, Denie C, Valla D, Guillin MC. Budd-Chiari syndrome and factor V Leiden mutation [letter].Lancet 1995; 345: 525-526 22 Sood A,Midha V, Sood N,Kaushal V. Hepatic vein thrombosis with ulcerative colitis. Indian J Gastroenterol 2000;19: 145-146 23 Hirshberg B,Shouval D,Fibach E,Friedman G,Ben Yehuda D. Flow cytometric analysis of autonomous growth of erythroid precursors in liquid culture detects occult polycythemia vera in the Budd-Chiari syndrome. J Hepatol 2000;32: 574-578 林森，山东大学第二医院消化内科 山东省济南市 250033 江学良，中国人民解放军济南军区总医院消化科 山东省济南市 250031 项目负责人 林森，250033，山东省济南市，山东大学第二医院消化内科. 电话：0531-8966868转85701 收稿日期 2002-05-10 接受日期 2002-08-31 林森，江学良.Budd-Chiari 综合征的溶栓治疗.世界华人消化杂志 2002;10 (10):1186-1187 0 引言 Budd-Chiari综合征的发生主要与血栓形成和膜性狭窄 有关，对于血栓形成所致者应及时给予溶栓治疗.所谓 溶栓治疗就是利用溶栓药物将已形成的血栓块溶解 掉，治疗后由血管造影证实血栓确已溶解再停药.用药 期间可同时给予抗凝药物，如果血栓形成复发，再 次溶栓仍有效 [1, 2] . 1 溶栓治疗的机制 生理条件下，血液存在纤维蛋白溶解系统，包括血 浆素原转变成为有纤溶活性的纤溶酶及其作用于纤维 蛋白原、纤维蛋白过程中有关的作用物、底物、激 活物和抑制物等，可使体内产生的局部或一过性纤维 蛋白凝块随时得到清除，从而防止血栓形成.纤溶酶是 由纤溶酶原在激活物的作用下活化而成.纤溶酶原有两 个主要的激活物，即组织型纤溶酶原激活物（t-PA）和 尿激酶.t-PA主要由血管内皮细胞合成，是一个分子量 70 kd左右的单链多肽，可由不同的内源性蛋白酶分解 而成双链结构.单链和双链t-PA都有将纤溶酶原水解为 纤溶酶的活性.尿激酶型激活物也由内皮细胞合成，以 无活性单链前体入血，经由纤维蛋白酶和激肽释放酶 作用转化为双链活性分子.在非生理条件下，某些药物 也可激活纤溶系统，如链激酶可与纤溶酶原结合，在 纤溶酶原上形成一活性部位，从而催化纤溶酶原转变 为纤溶酶.纤溶酶是一种活性极强的丝氨酸蛋白水解 酶，可以水解循环血液中的纤维蛋白原及多种凝血蛋 白.还可水解血栓表面的纤维蛋白，使血凝块溶解.溶 栓治疗就是通过药物激活纤溶酶，达到溶解血栓凝块 的目的[3, 4]. 2 常用溶栓药物及其特点 第一代溶栓剂包括由β -溶血性链球菌培养液中分离提 取的链激酶和从尿或培养的肾组织中提取出的尿激 酶，其特点为血液中循环溶栓.链激酶选择性差，半 衰期长且易过敏.尿激酶半衰期短，无抗原性，毒副 反应小，迄今仍在许多国家使用.第二代溶栓剂以组织 型纤溶酶原激活物（t-PA）为代表，尚包括通过基 因重组技术生产的rt-PA，具有较强的选择性，溶栓 迅速，再通率高，对血液凝溶系统副作用小.第三代 溶栓剂以单链尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂 （SCUPA）和乙酰化纤维蛋白溶酶原-链激酶激活剂 复合物（SPSAC）为代表，对血凝块中的纤维蛋白亲和 力强，半衰期长，可一次用药，国内还研究和应用蝮蛇 抗栓酶，蝮蛇抗栓酶含有精氨酸酯酶活性，有抗凝、 溶栓、抑制血小板聚集、降低血粘度和改善微循环等 多种功能[3-5]. 3 临床应用 溶栓治疗Budd-Chiari综合征可全身用药，也可经导 管局部给药或行介入治疗时同时给药，对血栓行成期 的患者有效，也可用于防止血栓形成的进一步发展， 但对陈旧性血栓或膜性阻塞不起作用，远期疗效尚难 以确定[2]. Wang et al 2]曾用链激酶治疗1例肝静脉及下腔静 脉阻塞的患者，首剂250 kU静脉内滴注，接着以每 小时100 kU维持，治疗72 h后征状改善，4 wk后造 影见受阻的血管已部分通畅.马欣et al [6]治疗1例74岁的 女性患者，采用尿激酶300 kU入5 %葡萄糖溶液500 mL 中静滴，肝素1kU肌肉注射1次，第二次观察溶栓效 果，发现原血栓形成处血流通畅，管腔增宽，内膜较 前光滑.1 wk后征状消失.江学良et al [5]用蝮蛇抗栓酶 Budd-Chiari 综合征的溶栓治疗 林 森，江学良 1186 ISSN 1009-3079 CN 14-1260/R 世界华人消化杂志 2002年10月15日 第10卷 第10期