韦格纳肉芽肿

韦格纳肉芽肿诊疗指南 韦格纳肉芽肿诊治指南（草案） 【概述】 韦格纳肉芽肿（Wegener's granulomatosis，WG）是一种坏死性肉芽肿性血管炎，属自身免疫性疾病。病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉，其病理以血管壁的炎症为特征，主要侵犯上、下呼吸道和肾脏，韦格纳肉芽肿通常以鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症为开始，继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。 临床常表现为鼻和副鼻窦炎、肺病变和进行性肾功能衰竭。还可累及关节、眼、皮肤，亦可侵及眼、心脏、神经系统及耳等。无肾脏受累者被称为局限性韦格纳肉芽肿。 该病男性略多于女性，从儿童到老年人均可发病，最近报道的年龄范围在5 - 91岁之间发病，但中年人多发，40~50岁是本病的高发年龄，平均年龄为41岁。各人种均可发病，根据美国Gary S. Hoffma的研究，韦格纳肉芽肿的发病率为每30 000-50 000人中有一人发病，其中97%的患者是高加索人，2%为黑人，1%为其他种族。我国发病情况尚无统计。未经治疗的韦格纳肉芽肿病死率可高达90%以上，经激素和免疫抑制剂治疗后，韦格纳肉芽肿的预后明显改善。尽管该病有类似炎性过程，但尚无独立的致病因素，病因至今不明。 【临床表现】 韦格纳肉芽肿临床表现多样，可累及多系统。典型的韦格纳肉芽肿有三联征：上呼吸道、肺和肾病变。 1． 一般症状 可以起病缓慢，持续一段时间，也可表现为快速进展性发病。病初症状包括发热、疲劳、抑郁、纳差、体重下降、关节痛、盗汗、尿色改变和虚弱，其中发热最常见。发热有时是由鼻窦的细菌感染引起。 2． 上呼吸道症状 大部分患者以上呼吸道病变为首发症状。通常表现是持续性流涕，而且不断加重。流涕可来源于鼻窦的分泌，并导致上呼吸道的阻塞和疼痛。伴有鼻黏膜溃疡和结痂，鼻出血，唾液中带血丝。鼻窦炎可以较轻，严重者鼻中隔穿孔，鼻骨破坏，出现鞍鼻。咽鼓管的阻塞能引发中耳炎，导致听力丧失，而后者常是患者的第一主诉。部分患者可因声门下狭窄出现声音嘶哑及呼吸喘鸣。 3． 下呼吸道症状 肺部受累是韦格纳肉芽肿基本特征之一，约50%的患者在起病时即有肺部表现，总计80%以上的患者将在整个病程中出现肺部病变。胸闷、气短、咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常见的症状。大量肺泡性出血较少见，但一旦出现，则可发生呼吸困难和呼吸衰竭。有约1/3的患者肺部影像学检查有肺内阴影，可缺乏临床症状。查体可有叩浊、呼吸音减低以及湿啰音等体征。因为支气管内膜受累以及疤痕形成，55%以上的患者在肺功能检测时可出现阻塞性通气功能障碍，另有30% ~ 40%的患者可出现限制性通气功能障碍以及弥散功能障碍。 4． 肾脏损害 大部分病例有肾脏病变，出现蛋白尿，红、白细胞及管型尿，严重者伴有高血压和肾病综合征，终可导致肾功能衰竭，是韦格纳肉芽肿的重要死因之一。无肾脏受累者称为局限型韦格纳肉芽肿，应警惕部分患者在起病时无肾脏病变，但随病情进展可逐渐发展至肾小球肾炎。 5． 眼受累 眼受累的最高比例可至50%以上，其中约15%的患者为首发症状。韦格纳肉芽肿可累及眼的任何区域，表现为眼球突出、视神经及眼肌损伤、结膜炎、角膜溃疡、表层巩膜炎、虹膜炎、视网膜血管炎、视力障碍等。 6． 皮肤黏膜 多数患者有皮肤黏膜损伤，表现为下肢可触及的紫癜、多形红斑、斑疹、瘀点（斑）、丘疹、皮下结节、坏死性溃疡形成以及浅表皮肤糜烂等。其中皮肤紫癜最为常见。 7． 神经系统 很少有韦格纳肉芽肿患者以神经系统病变为首发症状，但仍有约1/3的患者在病程中出现神经系统病变。以外周神经病变最常见，多发性单神经炎是主要的病变类型，临床表现为对称性的末梢神经病变。肌电图以及神经传导检查有助于外周神经病变的诊断。 8. 关节病变 关节病变在韦格纳肉芽肿中较为常见，约30%的患者发病时有关节病变，全部病程中可有约70%的患者关节受累。多数表现为关节疼痛以及肌痛，1/3的患者可出现对称性、非对称性以及游走性关节炎（可为单关节、寡关节或多关节的肿胀和疼痛）。 9. 其他 韦格纳肉芽肿也可累及心脏而出现心包炎、心肌炎。胃肠道受累时可出现腹痛、腹泻及出血；尸检时可发现脾脏受损（包括坏死、血管炎以及肉芽肿形成）。泌尿生殖系统系统（不包括肾脏），如膀胱炎、睾丸炎、附睾炎等受累较少见。 【诊断要点】 韦格纳肉芽肿的诊断时间平均为5 - 15个月。国外资料报道其中40%的诊断是在不到三个月的时间里得出的，10%可长达5 - 15年才被诊断。为了达到最有效的治疗，韦格纳肉芽肿早期诊断至关重要。无症状患者可通过血清学检查ANCA以及鼻窦和肺脏的CT扫描有助于诊断。上呼吸道、支气管内膜及肾脏活检是诊断的重要依据，病理显示肺小血管壁有中性粒细胞及单个核细胞浸润，可见巨细胞，多形核巨细胞肉芽肿。可破坏肺组织，形成空洞。肾病理为局灶性、节段性、新月体性坏死性肾小球肾炎，免疫荧光检测无或很少免疫球蛋白及补体沉积。当诊断困难时，有必要进行胸腔镜或开胸活检以提供诊断的病理依据。目前韦格纳肉芽肿的诊断采用1990年美国风湿病学会（ACR）分类标准（见表）： 1990年美国风湿病学会 (ACR)韦格纳肉芽肿分类标准 1．鼻或口腔炎症 痛性或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻腔分泌物 2．胸片异常 胸片示结节、固定浸润病灶或空洞 3．尿沉渣异常 镜下血尿（RBC>5/高倍视野）或出现红细胞管型 4．病理性肉芽肿性炎性改变 动脉壁或动脉周围，或血管（动脉或微动脉）外区域有中性粒细胞浸润形成肉芽肿性炎变 符合2条或2条以上时可诊断为韦格纳肉芽肿，诊断的敏感性和特异性分别为88.2%和92.0%。 韦格纳肉芽肿在临床上常被误诊，为了能早期诊断，对有以下情况者应反复进行活组织检查：不明原因的发热伴有呼吸道症状；慢性鼻炎及副鼻窦炎，经检查有黏膜糜烂或肉芽组织增生；眼、口腔黏膜有溃疡、坏死或肉芽肿；肺内有可变性结节状阴影或空洞；皮肤有紫癜、结节、坏死和溃疡等。 【鉴别诊断】 韦格纳肉芽肿主要与以下几种疾病鉴别： 1．​ 显微镜下多血管炎 (microscopic polyangiitis, MPA)：目前认为显微镜下多血管炎为一独立的系统性血管炎。是一种主要累及小血管的系统性坏死性血管炎，可侵犯肾脏、皮肤和肺等脏器的小动脉、微动脉、毛细血管的小静脉。常表现为坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎。累及肾脏时出现蛋白尿、镜下血尿和红细胞管型。抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性是MPA的重要诊断依据，60-80%为髓过氧化物酶（MPO）-ANCA阳性，在荧光检测法示核周型（p-ANCA）阳性，胸部X线检查在早期可发现无特征性肺部浸润影或小泡状浸润影，中晚期可出现肺间质纤维化。 2．​ 变应性肉芽肿性血管炎 (Churg-Strauss Syndrome)：有重度哮喘；肺和肺外脏器有中小动脉、静脉炎及坏死性肉芽肿；周围血嗜酸性粒细胞增高。韦格纳肉芽肿与CSS均可累及上呼吸道，但前者常有上呼吸道溃疡，胸片示肺内有破坏性病变如结节、空洞形成，而在CSS则不多见。韦格纳肉芽肿病灶中很少有嗜酸性粒细胞浸润，周围血嗜酸性粒细胞增高不明显，也无哮喘发作。 3．​ 淋巴瘤样肉芽肿病(Lymphomatoid granulomatosis)：是多形细胞浸润性血管炎和血管中心性坏死性肉芽肿病，浸润细胞为小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞及非典型淋巴细胞，病变主要累及肺、皮肤、神经系统及肾间质，但不侵犯上呼吸道。 4．​ 肺出血-肾炎综合征 (Goodpasture syndrome)：是以肺出血和急进性肾小球肾炎为特征的综合征，抗肾小球基底膜抗体阳性，由此引致的弥漫性肺泡出血及肾小球肾炎综合症，以发热、咳嗽、咯血及肾炎为突出表现，但一般无其它血管炎征象。本病多缺乏上呼吸道病变，肾病理可见基底膜有免疫复合物沉积。 5．​ 复发性多软骨炎：复发性多软骨炎是以软骨受累为主要表现，临床表现也可有鼻塌陷、听力障碍、气管狭窄，但该病一般均有耳廓受累，而无鼻窦受累，实验室检查ANCA阴性，活动期抗Ⅱ型胶原抗体阳性。 【治疗及原则】 治疗可分为3期，即诱导缓解、维持缓解以及控制复发。循证医学 (EBM) 显示糖皮质激素加环磷酰胺 (CYC) 联合治疗有显著疗效，特别是肾脏受累以及具有严重呼吸系统疾病的患者，应作为首选治疗方案。 1、糖皮质激素：活动期用泼尼松1.0 - 1.5 mg/kg/d。用4～6周，病情缓解后减量并以小剂量维持。对严重病例如中枢神经系统血管炎、呼吸道病变伴低氧血症如肺泡出血、进行性肾功能衰竭，可采用冲击疗法；甲基泼尼松龙1.0 g/d 3天，第4天改口服泼尼松1.0~1.5mg/kg/d，然后根据病情逐渐减量。 2、免疫抑制剂 （1）环磷酰胺: 通常给予口服CYC1 - 3 mg/kg/d，也可用CYC 200mg，隔日一次。对病情平稳的患者可用1mg/kg/d维持。对严重病例给予CYC 1.0g冲击治疗，每3 ~ 4周一次，同时给予每天口服CYC100mg。CYC是治疗本病的基本药物，可使用一年或数年，撤药后患者能长期缓解。用药期间注意观察不良反应，如骨髓抑制、继发感染等。循证医学显示，CYC能显著地改善韦格纳肉芽肿患者的生存期，但不能完全控制肾脏等器官损害的进展。 （2） 硫唑嘌呤：为嘌呤类似药，有抗炎和免疫抑制双重作用，有时可替代CYC。一般用量为2~2.5mg/kg/d​，总量不超过200 mg/d。，但需根据病情及个体差异而定，用药期间应监测不良反应。如CYC不能控制病情，可合并使用硫唑嘌呤或改用硫唑嘌呤。 （3） 甲氨蝶呤 (MTX)：MTX一般用量为10 ~25mg，一周一次，口服、肌注或静注疗效相同，如CYC不能控制可合并使用之。 （4） 环孢霉素：作用机理为抑制IL-2合成，抑制T淋巴细胞的激活。优点为无骨髓抑制作用。但免疫抑制作用也较弱。常用剂量为3 ~ 5mg/kg/d。 （5） 霉酚酸酯：初始用量1.5g/d，分3次口服，维持3月，维持剂量1.0g/d，分2 ~ 3次口服，维持6 ~ 9月。 （6） 丙种球蛋白：静脉用丙种球蛋白（IVIG）与补体和细胞因子网络相互作用，提供抗独特型（anti-idiotypic）抗体作用于T、B细胞。大剂量丙球还具有广谱抗病毒、细菌及中和循环性抗体的作用。一般与激素及其他免疫抑制剂合用，剂量为300 ~ 400mg/kg/d，连用5 ~ 7天。 3、其他治疗 （1）复方新诺明片：对于病变局限于上呼吸道以及已用泼尼松和CYC控制病情者，可选用复方新诺明片进行抗感染治疗( 2 ~ 6片/日)，认为有良好疗效，能预防复发，延长生存时间。在使用免疫抑制剂和激素治疗时，应注意预防卡氏肺囊虫感染所致的肺炎，约6%的韦格纳肉芽肿患者在免疫抑制治疗的过程出现卡氏肺囊虫肺炎，并可成为韦格纳肉芽肿的死亡原因。 （2）生物制剂：对泼尼松和CYC治疗无效的患者也可试用TNF-α受体阻滞剂(Infliximab，商品名Remicade和Etanercept，商品名Enbrel)。 （3）血浆置换：对活动期或危重病例，血浆置换治疗可作为临时性治疗。但仍需与激素及其他免疫抑制剂合用。 （4）急性期患者如出现肾衰则需要透析，55% - 90%的患者能恢复足够的功能。 5. 对于声门下狭窄、支气管狭窄等患者可以考虑外科治疗。 【预后】 目前认为未经治疗的韦格纳肉芽肿患者的预后很差，90%以上的患者在两年内死亡，死因通常是呼吸衰竭或／和肾功能衰竭。 韦格纳肉芽肿通过用药尤其是糖皮质激素加CYC联合治疗和严密的随诊，能诱导和维持长期的缓解。近年来，韦格纳肉芽肿的早期诊断和及时治疗，提高了治疗效果。过去，未经治疗的韦格纳肉芽肿平均生存期是5个月，82%的患者一年内死亡，90%多的患者两年内死亡。目前大部分患者在正确治疗下能维持长期缓解。影响预后的主要因素是难以控制的感染、不可逆的肾脏损害、年龄57岁以上和血肌酐升高。ANCA的类型对治疗的反应和预后似乎无关，但有PR3抗体阳性的患者若不治疗则有可能病情更活动，进展更迅速。 早期诊断、早期治疗、力争在肾功能损害之前给予积极治疗，可明显改善预后。    1  生命体征的监测及病情观察  由于患者病情进展快,预后差，随时可能有生命危险。入院后予以一级护理，并准备好各种抢救器械及药品。每30 min测量1 次血压、脉搏、呼吸、血氧饱和度、瞳孔等，心电监护，严密监测血糖波动情况，给予氧气吸入，保持呼吸道通畅，详细24 h出入量，及时准确采集送检血标本，观察病人有无出血倾向，如有异常及时汇报医生给予相应处理。     2  预防感染  由于患者长期应用激素和免疫抑制剂导致白细胞下降，抵抗力极低，因此预防感染极为重要［4］ 。积极配合医生给予足量有效的抗生素、免疫球蛋白、胸腺5 肽、惠尔血等抗感染、增强免疫、升白细胞药物治疗并观察疗效及不良反应。每日测体温4次，同时对病人采取保护性隔离，谢绝探视。(1) 保持室内空气新鲜，温度和湿度适宜。(2) 病房用紫外线空气消毒2次/d ,30 min/次。病房门口放置0.15%优氯净消毒脚垫，病房用具用0.12%优氯净消毒液擦拭。(3) 监测体温4次/d ，以观察有无感染早期征象。(4) 严格无菌操作，注意保护静脉，避免反复穿刺同一部位。(5) 加强皮肤护理，保持床单位清洁干燥，避免压疮产生。(6) 对病人及家属进行保护性隔离知识的宣教,以取得配合。     3  口腔护理  应保持患者口腔清洁，每日晨起、睡前和进餐前后用4%苏打水和2%雷夫诺尔交替漱口。溃疡局部涂抹碘甘油3次/d。合并霉菌感染时给加用大扶康静脉滴注。嘱患者不要使用牙刷,用棉签轻轻擦洗口腔牙齿即可。对合并感染者应结合药敏试验调整抗生素的使用。鼻腔可用棉签蘸生理盐水清洁局部。尽量减少探视人员,家属最好戴口罩。     4  眼部的护理  此病眼部受累较常见，应注意眼部清洁。及时用消毒棉签清除内眦分泌物，眼球突出者应注意避免角膜干燥受损和感染，可用人工泪液点双眼并根据眼部感染情况选用抗生素眼液。室外活动需戴防护眼镜，避免风沙刺激。睡前应涂眼膏戴眼套防护。无论有无受累，患者都应定期查视力以了解眼的受累情况。     5  饮食护理  根据病情选择饮食多给予流食或半流食。食物应清洁卫生。韦格纳肉芽肿的多数患者贫血,应给予含铁丰富的食物,同时给予富含维生素C及叶酸的蔬菜水果,以利铁的吸收改善贫血症状。如吃水果有困难,可用食品加工机将其制成泥状,这样可连同纤维素一同饮下。肾功能有损害者给予低蛋白饮食。肝功能有损害者应限制脂肪摄入。维K含量较多：甘蓝菜、菠菜、芦笋、绿叶莴苣、大豆油、橄榄油和蕃茄。维他命C橘子、绿色甜椒、草莓、芥蓝、甜瓜、蕃茄、白萝卜、白薯,秋葵酸奶酪,蛋黄,红花油,大豆油,鱼肝油,海藻类,猪肝,椰菜花,稞麦等等。女子每天需65毫克。 白细胞含有丰富的VC，当机体感染时白细胞内的VC急剧减少。VC可增强中性粒细胞的趋化性和变形能力，提高杀菌能力。促进淋巴母细胞的生成，提高机体对外来和恶变细胞的识别和杀灭。参与免疫球蛋白的合成。提高CI补体酯酶活性，增加补体CI的产生。促进干扰素的产生，干扰病毒mRNA的转录，抑制病毒的增生。 1、容易疲倦的人。 2、在污染环境工作的人。体内维生素C高的人，几乎不会再吸收铅、镉、铬等有害元素。 3、坏血病患者。此病是因饮食中缺乏维生素C，使结蹄组织形成不良，毛细血管壁脆性增加所致，应多食含维生素C丰富的食物。 4、脸上有色素斑的人。维生素C有抗氧化作用，补充维生素C可抑制色素斑的生成，促进其消退。 5、长期服药的人。服用阿司匹林、安眠药、抗癌变药、四环素、钙制品、避孕药、降压药等，都会使人体维生素C减少，并可引起其它不良反应，应及时补充维生素C。 6、白内障患者。维生素C是眼内晶状体的营养要素，维生素C的摄入量不足，是导致白内障的因素之一，患者应多补充维生素C。 中、晚期孕妇及乳母维生素C的推荐摄入量为130mg/d。 注意：每个人对于VC的需求量个体化差异是很大的。 有的人补充少量既可满足，有的人可以达到每天10克甚至更高。维生素c的主要作用是提高免疫力，预防癌症、心脏病、中风，保护牙齿和牙龈等。另外，坚持按时服用维生素c还可以使皮肤黑色素沉着减少，从而减少黑斑和雀斑，使皮肤白皙。富含维生素c的食物有花菜、青辣椒、橙子、葡萄汁、西红柿等，可以说，在所有的蔬菜、水果中，维生素c含量都不少。美国专家认为，每人每天维生素c的最佳用量应为200～300毫克，最低不少于60毫克，半杯新鲜橙汁便可满足这个最低量。 您的Vc可能需求量较大不必满足最低量     6  心理护理  心理护理对患者生活质量的提高具有非常重要的意义。韦格纳肉芽肿患者由于形象的改变(如突眼、鞍鼻等) ,加之脓液会使口、鼻产生难闻的异味，疾病迁延难愈以及经济负担的增加容易使患者产生自卑、忧郁、消极的心理，及时掌握患者心理活动,为患者提供心理社会支持。并使患者家属配合,逐渐消除了患者焦虑、恐惧的心理,使患者积极配合治疗和护理。     出院指导     日常生活注意劳逸结合，生活有规律，戒烟酒。注意定期查视力、血、尿、便常规及肝、肾功能。遵医嘱调整激素用量，切忌随意停药使病情反复。注意预防感冒，并注意观察药物不良反应，如遇病情变化及时来医院就诊。 目前您肾功能未达到需要控制蛋白摄入的标准，不需要控制蛋白摄入。