药品质量管理（GMP ）梁毅

null药品质量管理(GMP) 药品质量管理(GMP) 讲课教师：梁 毅 中国药科大学药事管理与法规教研室 第一章 导论 第一节 “反应停事件” 第一章 导论 第一节 “反应停事件” null 第二节 FDA的结论 第一，要求制药企业对出厂的药品提供两种证明材料：不仅要证明药品是安全的，还要证明药品是有效的。 第二，要求制药企业实行广告申请与药品不良反应(ADR)报告制度。 第三, 要求实行新药研究申请（IND）和新药申请（NDA）制度。 第四，要求制药企业实施药品生产质量管理规范（GMP）。 第二章 GMP组织与人 Organization and Personnel 第二章 GMP组织与人 Organization and Personnel 第一节 基本要求 第二节 关键人员 第三节 培训 第四节 人员卫生nullnull 第一节 基本要求 一、人员素质的基本要求 （1）企业应建立、保持良好的质量保证系统，配备足够数量并具有适当资质（Qualifications） （指有学历、培训和实践经验）的称职人员从事各项操作。 （2）用文件的形式明确规定每个部门、每个岗位和每个工作人员的职责。所有人员应明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的GMP原则，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。 null二、组织机构的基本要求 （1）药品生产企业应建立管理机构，并有组织机构图（organization chart ）。 （2）企业应设立质量管理部门，履行质量保证（QA）和质量控制（QC）的职责。根据企业的实际情况，质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。 （3）企业的各级质量管理部门均应独立于其它部门，各级质量管理部门和生产管理部门的负责人均不得互相兼任。 nullnull以上为企业和其车间组织结构图三、质量管理部门的基本要求 质量管理部门应参与所有与质量有关的活动和事务，应负责审核所有与GMP有关的文件。质量管理部门的职责不得授权委托给其它部门。 四、人员工作职责的基本要求 不同岗位的负责人员应有详细的书面工作职责，并有相应的职权，其职能可委托给资质良好的指定代理人。每个人所承担的职责不应过多，以免导致质量风险。岗位的职责不得有空缺，重叠的职责应有明确的解释。 三、质量管理部门的基本要求 质量管理部门应参与所有与质量有关的活动和事务，应负责审核所有与GMP有关的文件。质量管理部门的职责不得授权委托给其它部门。 四、人员工作职责的基本要求 不同岗位的负责人员应有详细的书面工作职责，并有相应的职权，其职能可委托给资质良好的指定代理人。每个人所承担的职责不应过多，以免导致质量风险。岗位的职责不得有空缺，重叠的职责应有明确的解释。nullnull 第二节 关键人员（Key personnel） 一、关键人员的含义 关键人员至少包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量授权人。关键人员应为企业的全职人员。 质量管理负责人和质量授权人可以兼任。质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。 二、关键人员之企业之一：企业负责人 企业负责人是药品质量的主要责任人。为确保实现质量目标，确保企业按照GMP要求生产药品，企业负责人应负责提供必要的资源配置，合理、组织和协调，不得干扰和妨碍质量管理部门独立履行其职责。null 关键人员之二：质量授权人 1.资质 质量授权人应至少具有药学或相关专业大学本科的学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），至少具有五年药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。 质量受权人应具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。质量授权人应至少接受所有相关专业基础学科（如物理学、化学或生物化学、药物化学、药物分析、制剂学、微生物学、生药学等）的理论和实践培训，并至少经过半年与药品放行有关的实践培训，并能提供足够的资料，证明其已接受了上述理论和实践的培训。null2.职责 质量授权人必须保证每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册批准或规定的要求和质量标准； 在任何情况下，质量受权人必须在产品放行前对上述职责的要求作出书面承诺，并纳入批记录。 企业应制定操作规程确保质量受权人的独立性，企业负责人和其他人员不得干扰质量受权人独立履行职责。 质量授权人职能只可委托给同一企业内其它质量授权人。 null 关键人员之三：生产管理负责人 1.资质 生产管理负责人应至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产的实践经验和至少一年的药品生产管理工作经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。 2.职责 （1）确保药品按工艺规程和操作规程生产、贮存； （2）确保严格执行工艺规程和生产操作相关各种操作规程； （3）确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门； （4）确保厂房和设备的维护保养，保持其良好的运行状态； （5）确保完成各种必要的验证工作； （6）确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。null关键人员之四：质量管理负责人 1.资质 质量管理负责人应至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年的药品生产质量管理实践经验和至少一年的药品质量管理工作经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。 2.职责 （1）确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合注册批准的要求和质量标准； （2）确保完成和监督批记录的放行审核； （3）确保完成所有必要的检验； （4）批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程； （5）审核和批准所有与质量有关的变更； （6）确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时处理； null （7）批准并监督委托检验； （8）监督厂房和设备的维护情况； （9）确保完成各种必要的验证工作，审核和批准验证和报告； （10）确保完成自检； （11）批准和评估物料的供应商； （12）确保所有与产品质量有关的投诉已经过调查，并得到及时正确的处理； （13）确保完成产品的持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据； （14）确保完成产品质量回顾分析； （15）确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。 null三、生产与质量管理负责人共同职责 （1）审核和批准操作规程和文件； （2）审核和批准产品的工艺规程； （3）监督厂区环境与卫生状况； （4）确保关键设备经过确认、仪表校准在有效期内； （5）确保完成生产工艺验证； （6）确保企业所有相关人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容； （7）批准并监督委托生产； （8）确定和监控物料和产品的贮存条件； （9）保存记录； （10）监督GMP执行状况； （11）为监控某些影响产品质量的因素而进行检查、调查和取样。 null 第三节 培训（ Training） 企业应指定部门或专人负责培训管理的工作，应有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划，培训记录应予保存。 与药品生产、质量有关的所有人员都应经过培训，培训的内容应与每个岗位的要求相适应。除进行GMP理论和实践的基础培训外，还应有相关法规、相应岗位的职责、技能培训和继续培训，继续培训的实际效果应定期评估。 高风险操作区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的工作人员应接受专门的培训。null 第四节 人员卫生（Personnel Hygiene） 一、规程与培训 所有人员都应接受卫生要求的培训，企业应建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成的污染风险。 为满足企业的各种需要，人员卫生操作规程应包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的工作人员应正确理解相关的卫生操作规程。企业应采取措施确保人员卫生操作规程的执行。 二、健康与健康档案 企业应采取措施保持人员良好的健康状况，并有健康档案。所有人员在招聘时均应接受体检。初次体检后，应根据工作需要及人员健康状况安排体检。直接接触药品的生产人员应每年至少体检一次。 null三、卫生限制措施 （1）企业应采取适当措施，避免传染病或体表有伤口的人员从事直接接触药品或对药品质量有不利影响的生产。 （2）应限制参观人员和未经培训的人员进入生产区和质量控制区；不可避免时，应事先就个人卫生、更衣等要求进行指导。 （3）任何进入生产区的人员均应按规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。 （4）进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。 （5）生产区、仓储区应禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。 （6）操作人员应避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备的表面。 nullnull洁净工作服nullnull 第三讲 厂房与设施 Premises and Facilities 第一节 基本要求 第二节 生产区 第三节 仓储区 第四节 质量控制区 第五节 辅助区 nullnullnull第一节 基本要求 一、厂区外环境要求 （1）厂房的选址、、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免污染（contamination） 、交叉污染（cross-contamination） 、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。 （2）应根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应能最大限度降低物料或药品遭受污染的风险。 nullnull二、厂区内环境 （1）企业应有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染； （2）生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍； （3）厂区和厂房内的人、物流走向应合理。 三、厂房内环境 （1）应对厂房进行适当维护，应确保维修活动不影响药品的质量。应按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。 null （2）厂房应有适当的照明、温湿度和通风，确保生产和贮存的药品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。 （3）厂房的设计和安装的设施应能有效防止昆虫或其它动物进入。应采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、中间产品、待包装产品或成品造成污染。 （4）应采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道。 （5）应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。null温湿度表与压力差计null 第二节 生产区（Production Area） 一、生产区的设计、布局与使用要求 为降低污染和交叉污染，厂房、生产设施和设备应根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求： （1）应综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备数个产品共用的可行性，并有相应评估报告； （2）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其它用活性微生物制备而成的药品）必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口；null（3）生产β-内酰胺结构类、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其它药品生产区严格分开； （4）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备； （5）用于上述第（2）、（3）、（4）中的空气净化系统，其排风应经净化处理； （6）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。 null 二、生产区空间与环境要求 （1）生产区和贮存区应有足够的空间，以有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同药品或物料的混淆，避免交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。 （2）应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境。 （3）洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净度级别不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。 nullnullnull洁净车间走廊null各级别悬浮粒子标准:null各级别微生物标准： 空调净化系统： 空调净化系统： 空气过滤器分类：空气过滤器分类：null（4）口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。 （5）洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积灰，便于有效清洁和必要时进行消毒。 （6）各种管道、照明设施、风口和其它公用设施的设计和安装应避免出现不易清洁的部位，应尽可能在生产区外部对其进行维护。 null三、生产区设施和辅助间的要求 （1）排水设施应大小适宜，安装防止倒灌的装置。应尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。 （2）制剂原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行。 （3）产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应保持相对负压，应采取专门的措施防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。 （4）用于药品包装的厂房或区域应合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应有隔离措施。 （5）生产区应有适度的照明，目视操作区域的照明应满足操作要求。 （6）生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。 null专门的称量室null 第三节 仓储区（ Storage Area） 一、环境要求 （1）仓储区应有足够的空间，以有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。 null （2）仓储区的设计和建造应确保良好的仓储条件，应特别注意清洁、干燥，并有通风和照明设施。仓储区应能满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、光照）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。 二、分区与标识 （1）高活性的物料或产品以及印刷包装材料应贮存在安全的区域。 （2）接收、发放和发运区域应能保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和装备应能确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。 （3）高活性的物料或产品以及印刷包装材料应贮存在安全的区域。 nullnull（4）接收、发放和发运区域应能保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和装备应能确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。 （5）如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。 （6）不合格、退货或召回的物料或产品应隔离存放。 （7）如果采用其它方法替代物理隔离，则该方法应具有同等的安全性。 （8）通常应有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应与生产要求一致。如在其它区域或采用其它方式取样，应能防止污染或交叉污染。 nullnull 第四节 质量控制区（Quality Control Area ） （1）质检实验室、中药标本室通常应与生产区分开，尤其是生物检定、微生物和放射性同位素的实验室，还应彼此分开。 （2）实验室的设计应确保其适用于预定的用途。实验室应有足够的空间以避免混淆和交叉污染，同时应有足够的适合样品和记录保存的区域。 （3）必要时，应设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿等或其它外界因素的干扰。 （4）处理生物或放射性样品等特殊物品的实验室应符合特殊要求。 （5）实验动物房应与其它区域严格分开，其设计、建造应符合国家有关规定，并设有专供动物进入的通道以及空气处理设施。null 第五节 辅助区 Ancillary Areas （1）休息室的设置不应对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。 （2）更衣室和盥洗室应方便人员出入，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通。 （3）维修间应尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应放置在专门的房间或工具柜中。 null 第四章 设备 Equipment 第四章 设备 Equipment null 第一节 基本要求 第二节 设备的设计与安装 第三节 设备的维护与维修 第四节 设备的使用、清洁与标识 第五节 校准 第六节 工艺用水null 第一节 基本要求 （1）设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应尽可能降低发生污染、交叉污染、混淆和差错，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。 （2）应建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。 （3）应保存设备采购、安装、确认、维修和维护、使用、清洁的文件和记录。 null 第二节 设备的设计和安装 Equipment Design and Installation （1）生产设备不得对药品有任何危害，与药品直接接触的生产设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应或吸附药品，或向药品中释放物质而影响产品质量并造成危害。 （2）药品的生产和控制应配备具有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。 （3）应选择适当的清洗、清洁设备，以避免这类设备成为污染源。 null （4）设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应尽可 能使用食用级或与产品级别 相当的润滑剂。 （5）生产用模具的采购、验 收、保管、维护、发放及报废 应制定相应操作规程，设专人 专柜保管，并有相应记录。 null 第三节 设备的维护和维修 Equipment Maintenance and Repair （1）设备的维修和维护不得影响药品质量。 （2）应制订设备的预防性维护(preventative maintenance)计划和规程。设备的维修和维护应有相应的记录。 （3）经改造或重大维修的设备应重新确认，符合要求后方可用于生产。null 第四节 设备的使用、清洁及状态标识 Using 、 Cleaning and Identification 一、设备的使用与清洁 （1）主要生产操作和检验设备都应有明确的操作规程。 （2）生产设备应只在确认的范围内使用。 （3）应按详细规定的书面规程清洁生产设备： 生产设备清洁的操作规程应规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。 如需拆装设备，还应规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。还应规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。 nullnull（4）已清洁的生产设备通常应在清洁、干燥的条件下存放。 （5）用于药品生产或检验用的主要或关键设备，应有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。 二、标识 （1）生产设备应有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应标明清洁状态。 （2）应尽可能将闲置不用的设备搬出生产和质量控制区，有故障的设备应有醒目的状态标识。 （3）主要固定管道应标明内容物名称和流向。 。null 第五节 校准（Calibration） （1）应确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确可靠。 （2）应按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。应特别注意校准的量程范围涵盖实际生产和检验的使用范围。 null（3）应使用标准计量器具进行校准，且所用标准计量器具有可以溯源到国际或国家标准器具的计量合格证明。校准记录应标明所用标准计量器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。 （4）衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器应有明显的标识，标明其校准有效期。 （5）超出校准合格标准的衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器不得使用。 （6）如在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应按操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应有相应的记录。 null 第六节 工艺用水（Process Water） 一、工艺用水的标准 （1）药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用水作为工艺用水。各类药品生产选用的工艺用水应符合现行《中华人民共和国药典》的相关要求。 （2）饮用水(drinking water)应符合国家有关的质量标准，纯化水、注射用水应符合现行《中华人民共和国药典》的质量标准。 （3）水处理(water treatment)设备及其输送系统的设计、安装和维护应能确保工艺用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。制药用水设备的基本组成：制药用水设备的基本组成： 活性炭塔原水制药用水生产设备ＲＯ膜装置脱イオン装置(精製水タンク)（ＵＦ膜装置）ＵＦ水タンク注射用水タンク纯蒸气发生装置純蒸気ヘッダー纯水 生产装置纯水 供应装置纯蒸气发生装置注射用水生产装置纯蒸气供应装置注射用水供給装置原水从哪里来？ 水质如何？与剂型相符的何种水如何 生产供应？null 二、工艺用水的管理 （1）纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、盲管。 nullnullnullnullnull（2）应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。 （3）纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70℃以上保温循环。 （4）应按照书面规程消毒纯化水、注射用水管道，必要时包含其它供水管道，并有相关记录。操作规程还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度和应采取的措施。 null 第五章 物料和产品 Materials and Products 第一节 基本要求 第二节 原辅料 第三节 中间产品与待包装产品 第四节 包装材料 第五节 成品 第六节 特殊药品 第七节 不合格、返工、重新加工等产品 nullnull 第一节 基本要求 一、标准与管理规程 （1）应确保药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料符合相应的药品注册的质量标准，并不得对药品质量有不利影响。 （2）应建立明确的物料和产品的处理和管理规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，应采取措施防止污染、交叉污染、混淆和差错。 （3）所有物料和产品的处理，如接收、待验、取样、贮存、发放及发运均应按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。 null二、审计与储运 （1）物料和产品的运输应能满足质量保证需要，对储运条件有特殊要求的物料和产品，其运输条件应予确认。 （2）物料应从质量管理部门批准的供应商处采购，应对主要物料供应商进行质量审计或评估。 （3）改变物料供应商应对新的供应商进行质量审计或评估，改变主要物料供应商还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。 null三、接收 （1）应有原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料接收的操作规程，所有到货物料均应检查，以确保与订单一致，并来自于质量管理部门批准的供应商处。 （2）物料的外包装应有标签注明规定的信息，必要时，还应进行清洁，发现外包装损坏或其它可能影响物料质量的问，应向质量管理部门报告并进行调查和记录。每次接收均应有记录，记录包括： null交货单和包装容器上所注物料名称； 企业内部所用物料名称和（或）代码； 接收日期； 供应商和生产商（如不同）的名称； 供应商和生产商（如不同）的批号； 接收总量和包装容器数量； 接收后企业指定的批号或流水号； 有关说明（如包装状况）。 null四、储存与放行 （1）到货物料和成品在接收或生产后应及时按待验管理，直至放行。 （2）物料和产品应在企业规定的合适条件下，根据物料和产品性质有序分批贮存和周转，防止污染、交叉污染、混淆和差错。 （3）物料和产品的发放及发运应符合先进先出和近效期先出的原则。 （4）使用计算机化仓储管理的，应有相应的操作规程防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。 null 第二节 原辅料（Starting materials） 一、标准与验收 （1）进口原辅料应符合药品相关的进口管理规定。 （2）药品上直接印字所用油墨应符合食用标准要求。 （3）由数个批次构成的一次收货的物料，应按批取样、检验、放行后使用。 （4）仓储区内的原辅料应有适当的标识，应至少标明下述内容： 指定的物料名称和企业内部的物料代码； 企业接收时设定的批号； 物料质量状态（如待验、合格、不合格、已取样）； 有效期或复验期。 （5）使用完全计算机化的仓储管理系统进行识别的，则不必以可读的方式在标签上标出上述信息。 nullnull（6）应有适当的操作规程或措施，确保每一包装内的原辅料正确无误。 （7）只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。 （8）原辅料应按有效期或复验期贮存。贮存期内，如有对质量有不良影响的特殊情况时，应进行复验。 二、配料 （1）应由指定的人员按照操作规程进行配料，确保合格的物料经精确称量或计量，并作好适当标识。 （2）配制的每一物料及其重量或体积应由他人独立进行复核，并有复核记录。 （3）用于同一批药品生产的所有配料应集中存放，并作好相应的明显标识。 null 第三节 中间产品与待包装产品 Intermediate and Bulk Products （1）中间产品和待包装产品应在适当的条件下贮存。 （2）中间产品和待包装产品应有明确的标识，至少标明下述内容： 产品名称和企业内部的产品代码； 产品批号； 数量（如：毛重、净重、皮重）； 生产工序（必要时）； 产品质量状态（必要时，如：待验、合格、不合格、已取样） （3）使用完全计算机化的仓储管理系统进行识别的，则不必以可读的方式在标签上标出上述信息。 nullnull 第四节 包装材料（Packaging Materials） （1）与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的采购、管理和控制要求与原辅料相同。 （2）包装材料应由专人按照操作规程发放，应采取措施避免混淆和差错，确保用于药品生产的包装材料正确无误。 （3）应有印刷包装材料设计、审核、批准的操作规程。企业应确保印刷包装材料必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致，并建立专门的文档，保存经签名批准的印刷包装材料原版实样。 （4）印刷包装材料的版本变更时，应特别注意采取措施，确保产品印刷包装材料的版本正确无误。宜收回作废的旧版印刷模版并予以销毁。nullnull（5）印刷包装材料应存放在足够安全的区域内，以免未经批准人员进入。切割式标签或其它散装印刷包装材料应分别置于密闭容器内储运，以防混淆。 （6）印刷包装材料应由专人保管，并按照操作规程和需求量发放。 （7）每批或每次发放的印刷包装材料或与药品直接接触的包装材料，均应有识别标志，标明所用产品的名称和批号。 （8）过期或废弃的印刷包装材料或与药品直接接触的包装材料，应予以销毁并有相应记录。 null 第五节 成品（Finished Products ） （1）在按企业所制订的标准最终放行前，成品应待验贮存。 （2）成品的贮存和运输条件应符合注册批准的要求。 第六节 特殊药品（particular medicine） 麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品（包括药材）、放射性药品及易燃、易爆和其它危险品的验收、贮存、管理应执行国家有关的规定。 null 第七节 其它 一、不合格物料（Rejected Materials） （1）不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应有清晰醒目的标志，并存放在足够安全的隔离区内。 （2）不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的任何处理均应经质量受权人的批准并有相应记录。 二、回收 只有经预先批准，方可将以前生产的所有或部分批次合格的中间产品、待包装产品和成品，在某一确定的生产工序合并到同一产品的一个批次中予以回收。应对相关的质量风险进行充分评估后，方可按预定的操作规程进行回收处理。回收应有相应记录。回收批次的有效期应根据参与回收的最早批次产品的生产日期来确定。 null 三、返工与重新加工 （1）制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应有相应记录。 （2）对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。 四、退货 （1）企业应建立药品退货的操作规程，并有相应的记录，内容应至少包括：产品名称、批号、规格、数量、退货单位及地址、退货原因及日期、最终处理意见。 null（2）同一产品同一批号不同渠道的退货应分别记录、存放和处理。 （3）不符合贮存和运输要求的退货产品应在质量管理部门监督下予以销毁。只有经检查、检验和调查，有证据证明退货产品质量未受影响，且经质量管理部门根据操作规程严格评价后，方可考虑将退货产品重新包装、重新发运销售。评价考虑的因素应至少包括药品的性质、所需的贮存条件、药品的现状、历史，以及发运与退货之间的间隔时间等因素。如对药品质量存有任何怀疑时，退货产品不得重新发运。 （4）如对退货产品进行回收处理，回收后的产品应符合预定的质量标准和“本节二”的要求。任何退货处理均应有相应记录。 null 第六章 确认与验证 Validation 第一节 基本要求 第二节 验证的范围 第三节 首次、变更、清洁和再验证 第四节 验证的管理null 第一节 基本要求 （1）企业应确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能得到有效控制。确认或验证的范围和程度应经过风险评估来确定。 （2）企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认或验证，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。null 第二节 验证的基本范围 应建立确认和验证的文件和记录，并能以文件和记录 证明达到以下预定的目标： 设计确认应证明厂房、辅助设施、设备的设计符合预 定用途和本规范要求； 安装确认应证明厂房、辅助设施和设备的建造和安装 符合设计标准； 运行确认应证明厂房、辅助设施和设备的运行符合设 计标准 ； 性能确认应证明厂房、辅助设施和设备在正常操作方 法和工艺条件下能持续有效地符合标准要求； 工艺验证应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能 持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准 或规定的要求和质量标准的产品。null 第三节 首次、变更、清洁与再验证 （1）采用新的生产处方或生产工艺前，应验证 其对常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原 辅料和设备条件下，应能始终生产出符合预定的用 途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的 产品。 （2）当影响产品质量的主要因素，如原辅料、 与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境 （或厂房）、生产工艺、检验方法及其它因素发生 变更时，应进行确认或验证，必要时，还应经过药 品监督管理部门的批准。 null （3）清洁方法应经过验证，证实其清洁的 效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验 证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁 剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取 样回收率、残留物的性质和限度、残留物检 验方法的灵敏度等因素。 （4）确认和验证不应视为一次性的行为， 首次确认和验证后应根据产品质量回顾分析 情况进行再验证。关键的生产工艺和操作规 程应定期进行再验证，确保其能够达到预期 结果。 null 第四节 验证工作的管理 （1）企业确认和验证工作的关键信息应在验证总计划中 以文件形式清晰说明。 （2）企业应在验证总计划或其它相关文件中作出相应的 规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作 规程和检验方法等能保持持续的验证状态。 （3）应根据验证对象制定验证方案，并经过审核、批准 。验证方案应明确实施验证的职责。 （4）验证应按照预先确定和批准的方案实施；验证工作 完成后，应写出验证报告，并经审核、批准。验证结果和结 论（包括评价和建议）应有记录并存档。 （5）应根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。null第七章 文件管理 Documentation Management null 第一节 基本要求 第二节 质量标准 第三节 工艺规程 第四节 批生产记录 第五节 批包装记录 第六节 操作规程与记录 null 第一节 基本要求 一、文件的范围 （1）良好的文件是质量保证系统的基本要素。GMP所指的文件包括质量标准、生产处方和工艺规程、规程、记录、报告等。 （2）应精心设计、制订、审核和发放文件，文件的内容应与药品生产许可、药品注册批准的相关要求一致，与GMP有关的文件应经过质量管理部门的审核。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、规程以及记录。 （3）文件的内容应清晰、易懂，并有助于追溯每批产品的历史情况。应按照书面规程管理文件。null 二、文件的建立 (1)应建立文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等管理制度，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁的记录。 （2）文件的起草、修订、审核、批准均应由适当并经授权的人员签名并注明日期。 （3）文件内容应确切，不能模棱两可；文件应标明题目、种类、目的以及文件编号（document reference code）和版本号。 文件不应手工书写。 （4）文件应分类存放、条理分明，便于查阅。 null （5）以原版文件复制工作文件时，不得产生任何差错；复制的文件应清晰可辨。 （6）文件应定期审核、修订；文件修订后，应按规定管理，防止因疏忽造成旧版文件的误用。分发、使用的文件应为批准的现行文本，已撤销和过时的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。 null 三、记录文件 （1）记录应留有数据填写的足够空格。记录填写应做到内容真实，字迹清晰、易读，不易擦掉。 （2）应尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应签注姓名和日期。 （3）记录应保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写的任何更改都应签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应说明更改的理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，而应作为重新誊写记录的附件保存。 null（4）与GMP有关的每项活动均应有记录，以便追溯品生产、质量控制和质量保证等活动。所有记录至少应保存至药品有效期后一年，确认和验证、稳定性考察的记录和报告等重要文件应长期保存。 （5）每批药品应有批档案，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录、批销售记录等与本批产品有关的记录和文件。批档案应由质量管理部门负责存放、归档。 （6）如使用电子数据处理系统、照相技术或其它可靠方式记录数据资料，应有所用系统的详细规程；记录的准确性应经过核对。如果使用电子数据处理系统，只有受权人员方可通过计算机输入或更改数据，更改和删除情况应有记录；应使用密码或其它方式来限制数据系统的登录；关键数据输入后，应由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其它方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内应便于查阅。 null 第二节 质量标准（ Specifications） 物料和成品应有经过批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应有质量标准。 一、物料的质量标准 原辅料、与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料的质量标准一般应包括： 1、对物料的描述，包括： （1）企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码； （2）药典各论的名称（如有）； （3）经批准的供应商（最好是原始生产商）； （4）印刷包装材料的实样。 2、取样、检验方法或相关操作规程编号； 3、定性和定量的限度要求； 4、贮存条件和注意事项； 5、有效期或贮存期。 null二、中间产品和待包装产品的质量标准 外购或外销的中间产品和待包装产品应有质量标准；如果中间产品的检验结果用于成品的质量评价，则也应制订与成品质量标准相对应的中间产品质量标准。 三、成品的质量标准 成品的质量标准应包括： 1、产品名称以及产品代码（必要时）； 2、对应的产品处方及编号； 3、对产品规格和包装的详细说明； 4、取样、检验方法或相关操作规程编号； 5、定性和定量的限度要求； 6、贮存条件和注意事项； 7、有效期。 null 第三节 工艺规程 Master Production Instruction 一、工艺规程的建立 1、每种药品的每种生产批量均应有相应的经正式批准的生产处方和生产工艺，每种药品的每种规格和每种包装类型均应有各自的包装操作要求。 2、工艺规程不得任意更改。如需更改，应按制订的操作规程修订、审核、批准。 null二、工艺规程的格式 制剂的工艺规程的内容应包括： 1、生产处方（ Manufacturing Formula ） （1）产品名称和产品代码； （2）产品剂型、规格和批量； （3）所用原辅料清单（包括生产过程中可能消失、不在成品中出现的物料），阐明每一物料的指定名称、唯一的代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应说明计算（calculation）方法； null2、生产操作要求 （1）对生产场所和所用主要设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）； （2）关键设备的准备所采用的方法（如清洗、组装、校准、灭菌等）或相应操作规程编号； （3）详细的生产步骤说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）； （4）所有中间控制方法及评判标准； （5）预期的最终产量限度，必要时，还应说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度； （6）待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件； （7）需要说明的特别注意事项。 null3、包装操作要求 （1）以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装规格； （2）所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码； （3）印刷包装材料的实样或复制品，以及标明产品批号、有效期打印位置的实样； （4）需要说明的特别注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等； （5）包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作条件和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对； （6）中间控制的详细操作，包括取样方法及合格标准； （7）待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。 null 第四节 批生产记录 Batch Production Record 一、批生产记录的建立 1、每批药品均应有相应的批生产记录，可追溯该批药品的生产历史以及与质量有关的情况。 2、批生产记录应依据现行批准的工艺规程的相关内容制订。记录的设计应避免抄录差错。批生产记录的每一页应标注药品的名称、规格和生产批号。 3、原版空白的批生产记录应经过生产管理负责人和质量管理负责人的审核和批准。批生产记录的复制和发放均应按照批准的书面程序进行控制并有记录，每批药品的生产只能发放一份空白批生产记录的复制件。 4、生产开始前应进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查情况应有记录。 null二、批生产记录的格式 在生产过程中，每项操作进行时应即时记录，操作结束后，应由生产操作负责人确认并签注姓名和日期。 批生产记录的内容应包括： 产品名称、规格、生产批号； 生产以及中间工序开始、结束的日期和时间； 每一生产工序的负责人签名； 生产工序操作人员的签名；必要时，还应有操作（如称量）复核人员的签名； 每一原辅料的批号和（或）检验控制号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）； 所有相关生产操作或活动，以及所用主要生产设备的编号； 中间控制结果的记录以及操作人员的签名； 不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算； 特殊问题的记录，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。 nullnull 第五节 批包装记录 Batch Packaging Record 一、批包装记录的建立 1、每批产品或每批中部分产品的包装，都应有批包装记录，可追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。 2、批包装记录应依据工艺规程中与包装相关的内容制订。记录的设计应注意避免抄录差错。批包装记录的每一页均应标注所包装药品的名称、规格、包装形式和批号。 3、批包装记录应有待包装产品的生产批号、数量以及成品的生产批号和计划数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求同原版空白的批生产记录。 4、包装开始前应进行检查，确保设备和工作场所无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料，设备应处于已清洁及待用状态，还应检查所领用的包装材料正确无误。检查情况应有记录。 null 二、批包装记录的格式 在包装过程中，每项操作进行时应即时记录，操作结束后，应由包装操作负责人确认并签注姓名和日期。 批包装记录的内容包括： 产品名称、包装规格、生产批号； 包装操作日期和时间； 包装操作负责人签名； 包装工序的操作人员签名； 每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量； 根据生产工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果； 包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号； 所用印刷包装材料的实样或复制件，包括印有批号、有效期及其它打印内容的印刷包装材料的实样； 对特殊问题及异常事件的注释，包括对偏离生产工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。 所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。 null 第六节 操作规程和记录 Procedure and records 1、操作规程的内容应包括：题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制订人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题及正文。收料 2、下述活动应有相应的操作规程、所采取的措施或所得结果的相关记录： 验证；设备的装配和校准；厂房和设备的维护、清洁和消毒；培训、着装及卫生等与人员相关的事宜；环境监测；虫害控制；变更控制；偏差处理；投诉；药品召回；退货。 null 第八章 生产管理 Production Management 第一节 基本要求 第二节 防止生产过程中污染和交叉污染 第三节 生产操作 第四节 包装操作 nullnull 第一节 基本要求 一、严格执行规程 1、必须严格按照明确的操作规程进行生产操作，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和药品注册批准的要求。 2、应由称职的人员从事药品的生产操作和管理。 3、所有药品的生产和包装均应按照工艺规程和操作规程执行，并有相关记录。 null二、批管理 1、应建立产品划分生产批次的规定，生产批次的划分应能确保同一批次产品质量和特性的均一性。 2、应建立编制药品生产批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应编制唯一的生产批号。生产日期应至少以产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作日期为生产日期，不得以产品包装日期作为生产日期。 3、每批产品应检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，在得出合理解释、确认无潜在质量风险后，方可按正常产品处理。 4、不同品种和规格的药品生产操作不得在同一生产操作间同时进行。 null三、标识管理 1、在生产的每一阶段，应保护产品和物料免受微生物和其它污染。 2、在干燥物料或产品，尤其是高活性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。 3、为防止混淆和差错，生产期间所有使用的物料、中间产品或待包装产品的容器、主要设备及必要的操作室均应贴签标识或以其它方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应标明生产工序。 4、容器、设备或设施所用标识应清晰明了，其格式应经过批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如：待验、合格、不合格或已清洁等）。 5、应检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其它设备连接，确保连接正确无误。 null四、清场管理 1、每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、品名、生产批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应纳入批生产记录。 2、应尽可能避免出现任何偏离生产工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差（Deviation） ，