表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂抑制肿瘤细胞生长的机制

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(iressa，ZD1839)和erlotinib(tarceva，0SI774)等；②单克隆抗 体：EGFR的单克隆抗体如 IMCC225(cetuximab)，EGFRVⅢ 的单克隆抗体等；③双特异性抗体：一侧与 EGFR结合，另一 侧与免疫效应细胞结合；④连接免疫毒素：在 EGFR抗体上 连接一个细胞毒素 (cellulartoxin)，常用假单胞茵外毒素；⑤ EGFR或 EGFR配体 mRNA的反义核苷酸等。本文综述表 皮生长因子酪氨酸酶抑制剂(EGFR—TKI)抑制肿瘤生长的 机制。 1 EGFR简介 EGFR是受体 ErbB家族的一员，即 ErbB1(HER1)。其 配体 包括 EGF，TGF—ot，amphiregulin，hepatin—binding— EGF，heregulin和 betacellulin。EGFR是原癌基因 c—erbB1 的表达产物，其前体是含有 1 210个氨基酸残基的多肽。经 剪切加工切掉 N末端的一段序列成为含有 1 186个氨基酸 残基的成熟EGFR，在结构上可分为3个区：胞外区、跨膜区 和胞 内区。胞外区包括 L ，CR ，L2，CR2共4个结构域，L 和 L2区是富含亮氨酸重复序列的 B螺旋折叠结构。CR1和 CR2结构域富含半胱氨酸，含有 N端糖基化位点和二硫键 ， 决定了受体胞外区的三级结构。EGFR的跨膜区是由23个 氨基酸残基构成的 螺旋 结构。胞 内区包括近膜区(jax． tamembrane，JM)、酪氨酸蛋白激酶区和 C末端。EGFR是一 种分子质量为 170 KDa的酪氨酸激酶(TK)型受体，当它与 EGF结合后能促进受体内的TK激活，导致受体酪氨酸残基 自身磷酸化，提供持续分裂信号到细胞内，引起细胞增殖、分 化。这种作用在正常组织中调控细胞生长、分裂、分化等重 要生理过程，在发生异常的情况下可引起癌变 J。 2 EGFR在人类恶性肿瘤 中的表达及其对肿瘤细胞 的作用 人类许多恶性肿瘤都表现为 EGFR的异常表达。其中 EGFR在头颈鳞癌、非小细胞肺癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌 维普资讯 http://www.cqvip.com 广东医学 2008年6月 第29卷第6期 Guangdong Medjcal Journal Jun．2008，Vo1．29，No．6 等多种肿瘤中可出现过度表达，EGFR的过度表达或突变引 起的信号传导失控与乳腺、卵巢、膀胱、结肠、食道、宫颈、前 列腺、肺及头颈部肿瘤的发生、发展关系密切 ，与生存期、 淋巴结转移、化疗抗拒相关 J；一方面，细胞持续暴露于高水 平的 EGFR及其配体会造成细胞过度增殖，而增殖的失调最 终引起细胞的恶性转 变” 。另一方 面，EGFR可 以抑 制肿瘤 细胞凋亡，在多种培养的高表达 EGFR的肿瘤细胞系中EGFR 具有抑制细胞凋亡的作用，阻断 EGFR的功能可以促进肿瘤 细胞的凋亡。此外，EGFR还可以促进肿瘤细胞的运动、粘着 和侵袭，从而增加肿瘤向周边及远处侵袭转移的机会。对乳 腺癌细胞系的研究发现肿瘤细胞的EGFR接受由血管内皮细 胞产生的肝磷脂结合表皮生长因子(HB—EGF)的刺激信号， 诱导细胞黏附分子的表达增加和肿瘤细胞对血管壁粘着力增 强，从而增加了肿瘤细胞向血管外区迁移的能力 J。 3 TKI抑制肿瘤细胞生长的机制 如前所述，EGFR是单一跨膜结构，其在结构上由胞外 区、跨膜区和胞 内区组成，胞 内区分为酪氨酸激酶结构域 (TKD)和羧基末端结构域(CTD)两部分。正常情况下，EG— FR能与相应配体 (EGF，VEGF，FGF和 IGF等)结合而发 生二聚化，形成由相同受体构成的同源二聚体以及由不同受 体构成的异源二聚体 ，引起细胞内结构的改变从而激活位于 胞内的TKD，在 ATP提供能量的情况下，c末端的酪氨酸残 基随之发生磷酸化，进而激活下游的 Ras系统、PI K／AKT系 统、PLC／PKC系统来实现信号传导的级联放大效应，将有丝 分裂信号从细胞外传入细胞核 内，最终影响细胞的增殖、分 化、凋亡等。小分子 TKI(包括可逆性 TKI和不可逆性 TKI) 可以通过结合胞 内TKD上的 ATP位点，竞争性拮抗 ATP与 TKD的结合，抑制受体酪氨酸残基的磷酸化，从 而阻断 EG— FR介导的多条信号传导通路，使信号不能下传至核内，干扰 了EGFR促进细胞增殖、分化，抑制细胞凋亡的作用 研究 表明，TKI浓度依赖性抑制肺癌、头颈癌、口腔癌、膀胱癌、前 列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和结肠癌细胞生长，促细胞凋亡"]。 TKI抑制肿瘤细胞生长目前知道主要有如下两方面的机制。 3．1 通过各信号传导系统直接抑制细胞增生 3．1．1 Ras系统 TKI通过抑制 Ras下游的 MAPK(mitogen activated protein kinase)级联 系统和磷酸肌醇激 酶 (phos— phoinositolkinase)系统的激活。阻止 MAPK级联式反应中的 最后一个蛋白 MAPK(MAPkinase)进入到细胞核，从 而抑制 特异的转录因子 (如 C—myc，ELK)的磷酸化，使得这些转 录因子无法与特异的 DNA结合，最终抑制 DNA复制，导致 细胞分裂受阻 。 3，1，2 磷酸肌醇激酶(PIK)系统 正常情况下，当PI K被 激活后 ，能够进一步磷酸化下游PKB，PKB的激活导致下游 BAD蛋白的磷酸化，从而阻止 BAD与凋亡蛋白 Bcl一2，Bcl — XL组成复合物，同时还诱导转录因子 FKHR一1磷酸化， 从而抑制原凋亡基因的表达，抑制 了细胞凋亡。PI K的激 活还可使下游 l~Bct磷酸化．从而使 NFKB移位至核 内．传递 信号入核，该途径与细胞移动性增强有关。TKI通过抑制磷 脂酰肌醇3磷酸的产生来阻断磷脂酰肌醇3磷酸激酶(phos— phatidylinositol 3 kinase，PI K)的上述作用，从而发挥其抑制 细胞生长，诱导细胞凋亡的作用 。 1053 3．1．3 通过激活磷脂酶 c(phospholipaseC，PLC)系统 在 没有抑制剂干扰的情况下，活化的 EGFR可以通过 PLC向下 游传递信号，激活蛋白激酶 c(protein kinase C，PKC)，活化 下游核内转录因子 (如 cjun，cfos)，增强AP1的转录活性，启 动基因转录，加速细胞的分裂增殖。在 TKI的作用下，上述 信号传导过程被阻断，细胞分裂增殖受到抑制 。 3 1．4 其他信号传导 除上述几种主要信号传导通路 外， TKI还可以抑制 EGFR介导的其他信号传导通路：比如 JAK — STATs信 号途径 10j、Nck—NIK—JNK信号途径 以及 上 述各种信号传导通路之间的复杂交叉作用来发挥其对肿瘤 细胞生长的抑制作用。 3．2 对细胞周期的影响 众所周知，细胞增殖是通过细胞 周期实现的。细胞周期是指增殖细胞的有丝分裂从上一次 分裂结束到下一次分裂开始的时间，正常情况下，细胞增殖 沿着G 一S—G，一M期运转，完成增殖过程。在细胞周期进 展过程中，细胞周期引擎分子周期蛋白一Cdk激酶，CKI，调 节蛋白(cyclinD ，cyclinB。)，癌基因，抑癌基因等细胞周期调 节蛋白在生长因子及其相关信号通路的作用下，相互协调， 共同操作形成了一个调控网络，维持了细胞周期正常运转和 细胞 的增殖功 能。 控制细胞循环是调节肿瘤生长的有效机制，EGFR可以 通过调控细胞循环周期影响肿瘤细胞生长，正常情况下，M 期 EGFR不对配体的刺激起反应，但在 EGFR过表达时，这 种周期依赖性被破坏。eyclinD 是细胞 周期 G 期 的必需蛋 白，EGF与其受体 EGFR结合通过几个信号传导通路影响 eyelinD 的表达 ，这些通路 包括：STAT3介导通路，MAPK介 导通路和直接结合并激活 cyclinD。启动子，促进 cyclinD．与 Cdk ／Cdk 结合形成具有激酶活性的复合物，通过使抑癌基 因Rb产物 pRb磷酸化，释放被结合的转录因子 E2F，导致与 S期启动有关的基因转录，促使细胞通过 R点(细胞周期检 验点之一)，并从 G 期向S期转移，从而促进细胞进入分裂 增殖期 12j。EGF对肿瘤细胞周期的影响具有浓度依赖性和 时间依赖性，将不同浓度的 EGF加入体外培养的乳腺癌细 胞(MCF一7)中作用一段 时间后，发现随着 EGF浓度 的增 大，G。～G．期细胞逐渐减少，S期细胞逐渐增多，呈明显剂量 效应关系。随着EGF作用时间的延长，人乳腺癌细胞周期 中G。～G。期细胞逐渐减少，S期细胞逐渐增多，呈时间效应 相关关系。相反的，加入 EGFR—TKI后由于其阻断了EGF 和 EGFR结合后触发的一系列酪氨酸激酶通路介导的信号 传导，促进 P27表达及下调 cyclinD 蛋白表达量，使细胞不 能顺利由G 期进入 S期，细胞不能进行分裂、增殖。PETTY 等 用埃罗替尼(edotinib)作用于体外培养的多种品系的 非小细胞肺癌(NSCLC)细胞，发现对埃罗替尼敏感的细胞株 中由EGFR介导的 cyclinD 的蛋 白表达以及在转录水平的 活化被明显地抑制，而在埃罗替尼抵抗性细胞株 中则没有发 现这一效应。临床研究中，在用埃罗替尼治疗有效的病例 中，cyclinD 蛋白的表达受到明显的抑制，治疗无效的患者中 则没有到 cycllnD 的明显变化，提示：埃 罗替尼很可能 是通过其对 cyclinD，的影响进而影响细胞周期的进展来发 挥其对肿瘤细胞的生长抑制作用。在细胞周期循环中，细胞 周期素依赖性蛋白激酶(CDK，主要包括 ：Cdk2，Cdk ，Cdk6) 维普资讯 http://www.cqvip.com ． 1054． 广东医学 2008年6月 第29卷第6期 Guangdong Medical Journal Jun．2008，Vo1．29，No．6 负责调节细胞从 G，期进入 S期，而它们的表达又受其他一 些因子的调控 ，比如：细胞周期蛋白P27，cyclinD，等。BISH 0P等” 的研究中发现zD 1 839能以时间、浓度依赖的方式 诱导细胞周期蛋白P27的表达，后者能抑制周期素依赖性蛋 白激酶 Cdk2的表达，从而使细胞不能顺利由 G，期进入 S 期，即发生 G，期阻滞。 以上研 究证 明：TKI可以通过下调 cyclinD，和上调 P27， 干扰 CDK的作用，使细胞不能正常进入分裂增殖期而发挥 其抑制细胞生长的作用。 4 抑制机制在 TKI与化疗药联合应用中的指导作用 随着 TKI对肿瘤细胞的选择性抑制机制的日渐清晰，越 来越多的 T 被应用于临床治疗。许多研究发现肿瘤细胞 EGFR的高表达肿瘤对化疗、放疗耐受有关。因此，TKI和其 他治疗方法的联合应用也就成为临床肿瘤治疗的重要手段 之一。理论上，针对 EGFR的靶向治疗和化疗联合应用，在 发挥自身作用的同时，可以增进传统化疗药的疗效，即有协 同性，然而，事实上TKI与标准化疗药的联合应用在临床上 却是两种情形：一方面，在一些肿瘤(如胰腺癌)的治疗中与 化疗联合应用，可以发挥协同治疗作用：在 MOORE等” 进 行的Ⅲ期临床实验中用标准剂量的吉西他滨联合埃罗替尼 作实验组，用标准剂量吉西他滨加安慰剂作对照组，结果发 现实验组比对照组的总体生存率明显延长(P=0．038)，中 位生存期从 5．91个月延长至 6．24个月，1年生存率也 由 17％增加至23％(P=0．023)，无进展生存期也显著延长(P = 0．004)。另一方面，对 于另一些肿瘤如非小细胞肺 癌 (NSCLC)，T 与标准化疗药的联合应用却没能取得预期的 协同效果。分别在英 国和 美国进行的两个关于吉非替尼 (Gefitinib)联合化疗的Ⅲ期 临床 试验 INTACT 1 和 IN． TACT 2 7 J发现：gefltlnlb+铂类联合对 NSCLC患者的生 存益处不优于单独的铂类联合方案，而且联合 gefitinib组皮 疹和腹泻发生率较高。PIPERDI等” 分别用 Ic 浓度的埃 罗替尼和紫杉醇作用于两种体外培养的非小细胞肺癌细胞： H322和A549，进行实验：第一组，预先给予埃罗替尼而后给 予紫杉醇；第二组，埃罗替尼与紫杉醇同时或者晚于紫杉醇 加入，测定细胞生长情况发现第一组比第二组细胞存活率增 加和凋亡率降低 ，研究对细胞周期的影响，提示第二组处理 的细胞聚集在 G 期和 G2／M期，而在第一组中预先给予的 埃罗替尼则引起细胞周期阻滞在G，期，并有效阻止了其他 药物针对 G2／M期的作用。在其他肿瘤的研究中也有相似 现象，毛中萍等” 对体外培养的鼻咽癌细胞 CNE—I的研究 发现：用Iressa(EGFR—TKI)处理24 h使细胞周期中的G ～ G，期比例升高，G 一M期和 S期 比例下降，同时凋亡率升 高。于是推测：临床上 EGFR—TKI和其他标准化疗药的联 合治疗失败可能是预先加入并持续作用的 TKI可以阻止细 胞从 G。向 S期的过渡，引起细胞发生 G，期阻滞，影响了对 分裂期(G2～M期 )细胞最为敏感的化疗药的治疗效果；而 如果预先给予标准化疗药，在化疗诱导起效后，序贯持续给予 Iressa，因为 Iressa能抑制化疗诱导的DNA损伤修复，维持化 疗诱导的凋亡。进一步研究发现 Iressa能维持化疗药物的细 胞内浓度，调节 EGFR的表达活性及其下游分子表达，与化疗 的联合存在最合适的剂量比率 j。TKI与化疗药是否具有协 同作用在不同肿瘤中表现不同，其详细机制不明，可能与 TKI 降低细胞凋亡阈值、抑制 DAN修复、诱导细胞凋亡等因素有 关，与细胞周期的关系则有待于进一步研究。 随着对肿瘤分子靶向治疗研究的深入，越来越多的靶点 被人们发现和认识。以 EGFR为靶点的靶向治疗与其他分子 靶向治疗一样，通过对抗细胞内特定分子来达到其作用，特异 性强，不良反应小，相对于传统化疗药具有更大的优势。虽然 目前关于作用于EGFR靶点的EGFR—TKI仍有很多研究在 进行中，比如进一步确定患者对该类药物治疗的敏感性，该类 药物与细胞毒药物合用对晚期癌症的对抗作用及其与放疗、 激素疗法合用在临床上是否仍然具有协同作用等。但是，伴 随着EGFR—TKI对肿瘤细胞的抑制作用及机制的逐步清晰， 此类药物必将在肿瘤患者的治疗中发挥重要作用。 参考文献 [1] 王惠杰，张湘茹、EGFR抑制剂治疗非小细胞肺癌新进展[J]． 癌症进展杂志，2005，3(1)：8O一84． [2] YADEN Y，SLIWKOWSKI M X、Untangling the ErbB signaling network[J]．Nat Rev Mol Cell Biol，2001，2(2)：127—137． [3] RSYMOND E，FAIVRE S，ARMAND J P，et a1．Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase as a target for anficancer ther- apy[J]．Drugs，2001，20(11)：1 388． [4] FORTUNATO C，GIAMPALOL T．A novel approach in the treat- ment of cancer：targeting the epidermal growth factor receptor[J]． Clin CancerRes，2001，7(10)：2 958—2 970． [5] HUNCHAREK M，KUPELNICK B．Epidermal growth factor ceptor gene amplification as a prognostic marker in g]ioblastoma multiforme：resuhs of a meta—analysis[J]．Oncol Res，2000，12 (2)：107—102． [6] WANGX J，LIAOH J，cHATrOPADHYAYA，eta1．EGF—de- pendent translocation of green fluorescent protein—-tagged PLC —· gamma]to the plasma membrane and endosom~[J]．Exp Cell Res，2001，267(1)：28—36． [7] MENDELSOHN J，BASELGA J．The EGF receptor family as tar- getsfor 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SBC的有效治疗在很大程度上决定 了膀胱癌患者的复发率 及预后。目前治疗 SBC仍以手术为主，辅以膀胱内灌注化 疗及生物制剂治疗。近年来 SBC的外科治疗方法也取得 了 很大的进展，传统的开放性手术、经尿道电切、激光疗法为手 术提供了更多的选择。膀胱 内灌注化疗也在不断的临床实 践 中积累了大量的经验，对如何提高疗效及降低术后复发 率，国内外许多学者都做 了研 究和报道。现对 SBC的治疗 方法综述如 下。 l 手术治疗 1．1 开放手术 目前开放性手术治疗已不作为 SBC的常规 治疗方法，但仍不失为其他手术方法的有益补充。其针对直 径比较大的浅表性膀胱肿瘤、位于经尿道切除不能达到及激 光光纤不能照到的浅表性膀胱肿瘤以及难以计数的多发性 乳头状浅表性膀胱肿瘤的治疗仍具有不可替代的优势。鉴 于我国部分地区经济落后的现状，开放性手术仍广泛应用于 一 些缺乏腔内手术设备的基层医院。 1．2 腔内手术 膀胱肿瘤临床常见，易复发，既往采用开放 性手术治疗。但是反复开放性手术治疗，不但增加患者痛苦， 也增加了手术难度，同时还增加了腹壁种植的机会 。腔 内 治疗具有损伤轻、患者痛苦小、住院时间短、并发症少、病死 率低、可重复施行、且对膀胱功能无影响等特点，目前 已广泛 应用于临床．作为浅表性膀胱癌早期诊断和治疗的金标准。 其治疗方法的研究日新月异，将诸多的新技术新科技融入其 中．经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)及激光的广泛应用使 腔内泌尿外科踏上了新的台阶。 · 1055 · small—cell lung cancer：a phase m trial——IN rAcT 2[J]．J Clin Onco1．2004，22(5)：785—794． [18]P~ERDI B，LINGYH，KROOGG，eta1．Schedule—dependent interaction between epidermal growth factor inhibitors(EGFRI) and G2／M blocking chemotherapeutic agents(G2／M)on human NSCLC cell in vitro[J]．J Clin Oncol，2004，22(Supp1)：640s． [19]毛中萍，周翔，冯建国，等．吉非替尼(Iressa)对鼻咽癌 CNE — 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的安全性和可靠性。常用的有以下几种。 1．2．3．1 钬激光 其采用稀有元素钬 同YAG水晶结合，激 发产生脉冲式近红外线激光，波长2 100 nm，可被水吸收。 川 rL [ [ [ 维普资讯 http://www.cqvip.com