表皮生长因子受体拮抗剂在肿瘤靶向治疗中的应用

第 35卷第 3期 2009年 9月 兰州大学学报 (医学版 ) ’ Journal of Lanzhou University(Medical Sciences) V_01．35 NO．3 Sep． 2009 文章编号：1000-2812(2009)03-0099-05 表皮生长因子受体拮抗剂在肿瘤 靶向治疗中的应用 杜亚利 ，李 琼 f1．兰州军 区总医院 安宁分 院老年病科，甘肃 兰州 730070； 2．兰州市第四医院 检验科 ，甘肃 兰州 730050) 摘 要：大多数人类上皮细胞癌是以生长因子及表皮生长因子受体(EGFR)家族的功能性活化为标志 的。EGFR是最先被提 出作为癌症治疗靶点的生长因子受体，现 已有4种 EGFR拮抗 剂在 临床上用 于 治疗非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、结肠癌和胰腺癌等实体肿瘤。概述了EGFR拮抗剂的结构、生 理功能、作用机制及其 临床抗癌活性，以及未来研究方 向。 关键词：表皮生长因子受体；酪氨酸激酶抑制剂；单克隆抗体；靶向治疗；肿瘤 中图分类号：R730．53 文献标识码：A Progress in application of epidermal growth factor receptor inhibitors in cancer target therapy Du Ya_li ．LI Qiong (1．Department of Geriatrics}Anning Branch ol Lanzhou General Hospital ol Lanzhou Military Command，Lanzhou 730070,China；2．Department of Clinical Laboratory, Fourth Hospital o1"Lanzhou ty,Lanzhou 730050,China) Abstract：The majority of human epithelial cancers are marked by functional activation of growth factors and the epidermal growth factor receptor(EGFR)family．EGFR WaS the first growth factor receptor to be proposed as a target for cancer therapy．Four EGFR antagonists are currently available for the treatment in clinic non-small-cell lung cancer，squamous-cell carcinoma of the head and neck，colorectal cancer，pancreatic cancer and other solid tumors．The structure， physiological function mechanisms of action，and anticancer activity of the EGFR inhibitors Was reviewed，an d considers the future directions of study． Key words：epidermal growth factor receptor；tyrosine kinase inhibitor；monoclonal antibody； target therapy；cancer 表皮生长 因子受体 fepidermal growth factor receptor，EGFR)突变、失调或过表达于许多上皮 恶性肿瘤，在肿瘤的生长和分化过程中起重要作 用。自Cohen在 1962年发现EGFR以来，经过近半 个世纪的研究，已经对EGFR的结构和功能有了 比较全面的了解【1】。特别是近年来，已有10种以上 的EGFR靶向抑制剂，在针对不同人类癌症类型 的治疗方面，取得了显著的抗肿瘤活性。 1 EGFR的结构 与生理 功能 EGFR是由1 186个氨基酸残基构成、分子量 为170kD的糖蛋白，是一种跨膜受体，属于一个 收稿 日期： 2008-12．20 ’ 作者简介：杜亚利(1963一)，女，甘肃泾川人，主任医师，研究方向为血液病及实体肿瘤的治疗， e-mail：wang-rui75064~yahoo．corn．cn。 100 兰州大学学报(医学版) 第 35卷 包括4种相关蛋白的家族，包括EGFR(erbB一11、C— erbB一2(HER-2)、C．erbB一3和 C—erbB一4。erbB一1广泛 分布于除血管组织外的上皮细胞膜上；erbB一2在 正常人体腔上皮、腺上皮及胚胎中均有普遍的微 弱表达；erbB一3在 除造 血系统外 的多数部位有 表 达；erbB一4在除肾小球及周围神经外的所有成年 组织均可检测到其表达。EGFR可分为胞外区、跨 膜区和胞内区3部分。迄今发现，EGFR共有6种配 体：表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)、 转化生长因子 A(TGFA)、amphire—guin、betacelluin (BTC)、heparin-binding EGF(HB EGF)和epiregu． 1in(EPR)。EGFR与其配体的结合具有高亲和性、 可饱和性和特异性。配体与受体结合后，引起受 体的二聚化作用，形成同型或异型二聚体。二聚 化的受体发生交联磷酸化，即一个受体和另外 一 个受体上特定酪氨酸残基磷酸化，激活胞内区 的TK亚 区，从 而激发下一级信号传 导。EGFR主 要与HER2形成二聚体。EGFR的活化可分为3个 步骤：(1)EGFR与配体结合后可导致受体形成同 源二聚体，也可与其他EGFR家族形成异源二聚 体；(2)二聚体的形成促使EGFR胞内区6个特异 的受体酪氨酸残基磷酸化，分别依次将外界各种 信号转导至胞内，主要通过两条途径将信号传递 至细胞核，一条是Ras—Raf MAPK途径；另一条 是PI3K—PKC—IKK途径；(3)当信号传导至细胞 核后，引起核内基因转录水平的增加，使细胞增 殖 、转化 ，EGFR表达增~12[2】。 2 EGFR与肿瘤 的关 系 EGFR属于 I型酪氨酸激酶受体亚族 fErbB1— 41，具有酪氨酸激酶的活性。EGFR稳定地表达于 许多上皮组织以及间质和神经源性组织。研究表 明，在不同器官发生的实体瘤也高表达EGFR，如 头颈部肿瘤、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌和食管癌 等。许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常 表达，EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤 侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。EGFR与肿瘤 关系的可能机制为：EGFR的高表达引起下游信 号传导的增强；突变型EGFR受体或配体表达的 增加导致EGFR的持续活化；自分泌环的作用增 强；受体下调机制的破坏；异常信号传导通路的激 活等。胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳 腺癌等组织中都有EGFR的过表达。EGFR的高表 达主要与其基因扩增有关，但有时EGFR表达水 平的调节异常也存在于翻译及翻译后。EGFR在 肿瘤中的高表达还可能与活化后降解减少有关。 许多肿瘤中存在有突变型EGFR，现已发现 许多种EGFR突变型。突变型EGFR的作用可能 包括：具有配体非依赖型受体的细胞持续活化； 由于EGFR的某些结构域缺失而导致受体下调机 制的破坏；异常信号传导通路的激活；细胞凋亡 的抑制等。突变体的产生是由于EGFR基因的缺 失、突变和重排。EGFR的配体对细胞内信号传导 有很大影响，EGFR的配体通过 自分泌形式激活 EGFR促进细胞增殖，其共表达往往预示肿瘤预 后较差。 随着对信号转导与肿瘤关系的深入研究，认 识到了针对信号转导异常环节进行肿瘤治疗的 重要性及可行性，提出了信号转导干预治疗的概 念。所谓信号转导干预治疗就是针对信号转导通 路 中发生异常 的环节来进行干预，从而达到抑制 肿瘤生长的目的。EGFR在许多肿瘤中的过表达 和／或突变，与肿瘤 的发生 发展及预后密切相关， 以EGFR为靶点的肿瘤治疗和针对EGFR信号转 导通路的信号转导干预治疗是目前肿瘤治疗研究 领域的研究热点。 3 EGFR拮抗 剂的主要 类型 肿瘤中过表达EGFR和／或EGFR突变与许多 肿瘤的发生发展及预后密切相关，使以EGFR为 靶点的肿瘤治疗和针对EGFR信号转导通路的 信号转导干预治疗成为可能。目前用于EGFR靶 向性治疗肿瘤 的药物主要有EGFR单克隆抗体 和小分子化合物酪氨酸激酶拮抗剂两类，两类 EGFR拮抗剂中均已有药物通过Ⅲ期临床试验而 应用于临床治疗【3】。 3．1 抗 EGFR单克隆抗体 EGFR单克隆抗体是与内源性配体竞争性 地结合EGFR，通过抑制配体诱导的酪氨酸激酶 激活和促进EGFR内化等作用产生抗肿瘤效应。 抗EGFR单克隆抗体类药物可单独给药或与化疗 及放疗联合应用于临床肿瘤的治疗。目前应用的 主要有西妥昔单抗、帕尼单抗和泰欣生三种，其中 泰欣生为重组人源化抗EGFR单克隆抗体，是我 国第一个人源化单克隆抗体药物，2006年4月获国 家食品药品监督管理局批准，主要与放疗联合用 于治疗EGFR阳性的11I／rV鼻咽癌。抗EGFR单克 隆抗体类药物与其他化疗药相比具有特异性强和 第3期 杜亚利等：表皮生长因子受体拮抗剂在肿瘤靶向治疗中的应用 101 副作用小的特性，在临床上取得了较好 的疗效。 抗EGFR单克隆抗体类药物的主要副作用为变态 反应 和皮肤毒性。 3．2 小分子 EGFR酪氨酸激酶抑制剂 小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂可分为两大 类，一类为非特异性酪氨酸激酶抑制剂，可抑制所 有的酪氨酸激酶；另一类为目前使用较多的选择 性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼和厄洛 替尼等。小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂能够竞 争性抑制 ATP与 EGFR胞内酪氨酸激酶结构域的 结合，进而影响酪氨酸残基磷酸化，抑制EGFR下 游的信号转导。此外不同的小分子EGFR酪氨酸 激酶抑制剂能阻滞不 同生长因子受体酪氨酸激 酶，包括其他EGFR家族成员或血管内皮生长因 子受体。小分子化合物EGFR酪氨酸激酶抑制剂 目前已在临床得到较为广泛的应用。 4 临床肿瘤靶向治疗 中的应用 4．1 非小细胞肺癌 吉非替 尼是第 一个抗 EGFR药物，它对 包括 基于铂类和多西紫杉醇在内的一种或多种化疗 方 案 无 疗 效 反 应 的非 小 细胞 肺 癌 患 者 具 有 重 要的临床抗肿瘤活性【剖，美 国食品和药物管理 局fFDA)在2003年5月批准吉非替尼作为三线治 疗药物，用于对基于铂类和多西紫杉醇化疗无效 的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。研究结 果显示吉非替尼对晚期非小细胞肺癌患者的疗效 与多西他塞相似，但耐受性更好【5】。美国国立综合 癌症 络指南修订了规范，将吉非替尼提高到二 线药物。 埃罗替尼与安慰剂相比，可增加生存期中位 数约2个月【引，在女性腺癌患者及无吸烟史患者 中，出现显著疗效的频率更高。生活质量分析支 持吉非替尼或埃罗替尼的姑息疗法可延长患者 无症 状 (咳嗽、呼吸 困难 和疼 痛)期【7]。基 于这 些 结果，埃罗替尼分别在2004年 11月和2005年10月 经FDA和欧洲药品评价局批准，作为化疗耐药的 晚期非小细胞肺癌的二线或三线治疗药物。 4．2 结直肠癌 西妥昔单抗已在化疗耐药和初治的转移性结 肠癌的治疗中得到评价。一项多中心、随机的 Ⅱ期 试验评估了单用西妥昔单抗或与伊立替康联用对 单用伊立替康无疗效反应患者之疗效[8】8，西妥昔 单抗书 立替康联用与西妥昔单抗单药疗法相比， 就缓解率和无进展生存率而言明显更为有效。基 于这些结果，西妥昔单抗于2004年2月被FDA批 准用于转移性结直肠癌患者，它既可与伊立替康 联用于对伊立替康单药疗法无效者，也可作为单 药疗法用于对不能耐受伊立替康者，但欧洲共同 体药物评审委员会 (EMEA)批准西妥昔单抗仅用 于与伊立替康联合治疗。 对于应用现有的化疗疗程均不能成功的结直 肠癌患者而言，西妥昔单抗似乎是惟一有效的药 物。最近，一项随机Ⅲ期试验将西妥昔单抗和最佳 支持疗法进行比较，这些患者使用所有药物(包括 氟脲嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康)治疗均失败， 结果显示西妥昔单抗可增加无进展生存期、总生 存期和改善生活质量【9】。 帕尼单抗是一种完全的人抗EGFR单抗。一 项随机的Ⅲ期临床试验对先前使用氟脲嘧啶类、 奥沙利铂和伊立替康治疗失败的患者进行研究， 在这些患者中将帕尼单抗治疗和最好的支持疗 法进行 比较，有 10％的缓解率，同时肿瘤进展的 风险显著下降【lol。基于这些结果，帕尼单抗于 2006年9月被FDA批准作为单药疗法治疗氟脲嘧 啶类、奥沙利铂和伊立替康化疗方案治疗后病情 进展的转移性结直肠癌。 4．3 头颈部鳞状细胞癌 一 项随机的、多中心的Ⅲ期临床试验结果显 示，放疗加西妥昔单抗较接受单独放疗的患者，可 显著延长无进展生存期、局部区域控制的持续时 间和总生存期。另一项 Ⅲ期试验结果显示：在先 前未治疗的转移性头颈部鳞状细胞癌患者中，顺 铂加西妥昔单抗治疗组的缓解率显著高于安慰剂 组【11]。最近一项随机的、多中心的Ⅲ期试验结果 显示：在基于铂类或氟脲嘧啶的一线化疗中加用 西妥昔单抗，可显著延长复发或转移性头颈部鳞 状细胞癌患者的无进展生存期和总生存期。 目前对于铂类耐药的头颈部鳞状细胞癌 尚 无有效疗法，这类患者的预期寿命非常短。几个 Ⅱ期研究显示西妥昔单抗单药疗法的总缓解率 为10％,-~13％，疾病控制率约为40％ 46％【12】。2006 年2月FDA批准西妥昔单抗用于与化疗联用，治 疗局部晚期不能切除的头颈部鳞状细胞癌。该药 还获准作为单药疗法治疗对化疗无效的转移性肿 瘤。EMEA于2006年3月批准其可用于与放疗联 合治疗局部晚期癌症。 102 兰州大学学报(医学版) 第35卷 4．4 胰腺癌 一 项随机Ⅲ期试验比较埃罗替尼 (100 mg／d) 与吉西他滨联用以及单药吉西他滨的疗效，结果 显示联用 的缓解率和生存率均显著改善。FDA 和EMEA均批 准该方 案作 为胰腺癌 的一 线疗 法[13】。尽管就绝对值而言，生存期增加并不太多， 但在吉西他滨治疗转移性胰腺癌时，加用一种抗 癌药物可表现出显著的优点。 5 未来研究方向 如何适当的选择患者是EGFR拮抗剂临床应 用的一个重要 挑战。肿瘤 细胞要表 达对这类药物 产生疗效的功能性EGFR，还需要完好的EGFR活 化的细胞内信号转导装置。此外，EGFR依赖性肿 瘤细胞通过其他转化生长因子受体途径或构成 激活下游细胞内信号效应器，可逃脱EGFR靶向 治疗导致的生长抑制【14]，这表明需要设计治疗性 策略来克服对EGFR抑制剂耐药。另一个临床问 是需要确定关于EGFR抑制剂与化疗和(或)放 疗使用的最有效次序和联用方案，以获得最佳的 细胞毒增强作用。目前经验证 的治疗方案仍是 基于经验性联合用药，即标准化疗和连续应用一 种EGFR靶向药物，而不是源 自于分子药物代谢 动力学和药效学研究的结果。 参 考 文 献 l 1 I MENDELSOHN J．The epidermal growth factor recep— tor as a target for cancer therapy[J]．Endocr Realt Cancer，2001，8(1)：3-9． 12l RABEN D，BIANCO C，MILAS L，et a1．Targeted therapies and radiation for the treatment of head and neck cancer：are we making progress?[J]．Semin in Radiat Oncol，2004，14(2)：139—152． 13I NORMANNO N，BIANCO C，LUCA A，et a1．Target— based agents against ErbB receptors and their tig- ands：a novel approach to cancer treatment[J]．En— docr Realt Cancer，2003，10(1)：1-21． [4]KIRS M G，NATALE R B，HERBST R S，et a1． Efficacy of gefitinib，an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase，in symp— tomatic patients with non-small-cell lung cancer：a randomized trial[J]．Journal American Medical As- sociation，2003，290(16)：2 149—2 158． 【5]KIM E S，HIRSH V，MOK T，et a1．Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small—cell lung cancer：randomised phase llI trial[J]．Lancet，2008， 372(9652)：1 809·1 818． 【6】SHEPHERD F A，RODRIGUES P J，CIULEANU T，et a1．Erloinib in previously treated non—small—cell tung cancer[J]．Engl J Med，2005，353(2)：123-132． [7】BEZJAK A，Tu D，SEYMOUR L，et a1．Symptom im- provement in lung cancer patients treated with relo- tinib：quality of life analysis of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group study[J]． J Clin Pncol，2006，24(24)：3 831—3 837． [8】CUNNINGHAM D，HUMBLER Y，SIENA S，et a1．Cet— uximab monotherapy and cetuximab plus irinote- can-refractory metastatic colorectal cancer[J]．N Engl J Med，2004，351(4)：337—345． 【9]JONKER D J，CALLAGHAN C J，KARAPETIS C S，et al_Cetuximab for the treatment of colorectal can- cer[J]．N Engl J Med，2007，357(20)：2 040-2 048． 【10]CUTSEM E，PEETERS M，SIENA S，et a1．Opend- label phase llI trial of panitumumab plus best sup- portive care alone in patients with chemotherapy— refractory metastatic colorectal cancer[J]．J Clin Oncol，2007，25(13)：1 658—1 664． [11】BURTNESS B，GOLDWASSER M A，FLOOD W， et a1．phase Ⅲ randomized trial of cisplatin plus placebo compared with cisplatin cetuximab in metastatic／recurrent head and neck cancer： an Eastern Cooperative Oncology Group study[J]．J Clin Oncol，2005，23(34)：8 646—8 654． ， [12]VERMORKEN J B，TRIGO J，HITT R，et a1．Opend- label，nucontrolled，multicenter phase Ⅲ study to evaluate the efficac y and toxicity of cetuximab as a single agent in patients with recurrent and／or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck who failed to respond to platimnum—based therapy[J]．J Clin Oncol，2007，25(16)：2 171-2 177． 【13]MOORE M J，GOLDSTEIN D，HAMM J，et a1．Er- lotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer： a phaseⅢ trial of the National Cancer Institue of Canada Clinical Trial Group[J]．J Clin Oncol，2007， 25(15)：1 960—1 966． (下转第108页) 108 兰州大学学报(医学版) 第 35卷 【15]PRICE J F，THOMAS A K，GRENIER M，et a1．B— type natriuretic peptide predicts adverse cardiovas— cular events in pediatric outpatients with chronic left ventricular systolic dysfunction[J]．Circulation， 2006．114(10)：1 063—1 069． 【16】LIN N C，LANDT M L，TRINKAUS K M，et a1．Re- lation of age，severity of illness，and hemodynamics with brain natriuretic peptide levels in patients<20 years of age with heart disease[J]．Am J Cardiol， 2005，96(6)：847-850． [17】COHEN S，SPRING C，AVITAL A，et a1．Amino- terminal pro—-brain·-type natriuretic peptide：heart or lung disease in pediatric respiratory distress[J]． Pediatrics，2005，115(5)：1 347-1 350． [18]KO H K，LEE J H，CHOI B M，et a1．Utility of the rapid B—type natriuretic peptide assay for detection of cardiovascular problems in newborn infants with respiratory difficulties[J]．Neonatology，2007，94(1)： 16。21． [19]TAKEUCHI D，SAJI T，TAKATSUKI S，et a1．Abhor- mal tissue doppler images are associated with el- evated plasma brain natriuretic peptide and inin— creased oxidative stress in acute kawasaki disease[J]． Circ J，2007，71(3)：357-362． [20】张清友，杜军保，陈永红，等．N末端脑利钠肽原在 JII崎病患儿中的变化及其意义[J]．中华儿科杂志， ’2006，44(12)：886—890． [21]FLYNN P A，GRACA R L，AULD P A，et a1．The use of a bedside assay for plasma B—type natriuretic peptide as a biomarker in the management of patent ductus arteriosus in premature neonates[J]．Pediatr， 2005，147(1)：38—42． [22】武育蓉，陈树宝，孙锟，等，现有儿科心力衰竭诊断 标准及脑利钠肽对先天性心脏病合并心力衰竭的 诊断价值[J]．中华儿科杂志，2006，44(10)：728．732． 123I SUDA K，MATSUMURA M，MATSUMOTO M．Clinical implication of brain natriuretic peptides in children with ventricular septal defect[J]．Pediatr Int，2003， 45(3)：249—254． [24]REYNOLDS E W，ELLINGTON J G，VRANICAR M， et a1．Brain—type natriuretic peptide in the diagno- sis and management of persistent pulmonary hyper- tension of the newborn[J]．Pediatrics，2004，114(5)： 1 297—1 304． 【25]CANNESSON M，BIONDA C，GOSTOLI B，et a1．Time course and prognostic value of plasma B-．type natri—- uretic peptide concentration in neonates undergoing the arterial switch operation[J]．Pediatric Anesthe- sia，2007，104(5)：1 059—1 065． f26]HAYAKAWA H，KOMADA Y，HIRAYAMA M，et a1． Plasma levles of natriu ． retic peptide in relation to doxorubicin—induced cardiotoxicity and cardiac function in children with cancer[J]．Med Pediatr On— col，2001，37(1)：4-9． [27]SOKER M，KERVANCIOGLU M．Plasma concentra- tions of NT--proBNP and cardiac troponin--I in re- lation to doxorubicin-induced cardiomyopathy and function in childhood malignancy[J]．Saudi Med J， 2005，26(8)：1 197-1 202． 【28]RAUCHENHACKL M，HABERLANDT E，FOERSTER S， et a1．Brain natriuretic peptide secretion following febrile and afebrile seizures-- a new marker in child_ hood epilepsy[J]．Epilepsia，2007，48(1)：101—106． [29]KADITIS A G，ALEXOPOULOS E I，HATZI F，et a1． Overnight change in brain natriuretic peptide lev- els in children with sleep—disordered breathing[J】 Chest，2006，130(5)：1 37 1 384． [30]HALSE K G，LINDEGAARD M L，GOETZE J P，et a1．Increased plasma pro-B—type natriuretic peptide in infants of women with type 1 diabetes[J]．Clin Chem，2005，51(12)：2 296—2 3．02． (本文编辑：吕吉臣) (上接第102页) [14]BIANCO R，SHIN I，RITTER C，et a1．Loss of PTEN／MMAC1／TEP in EGF receptor—expressing tumor cells counteracts the antitumor action of EGFR tyrosine kinase inhibitors[J]．Oncogene， 2003，22(18)：2 812—2 822． (本文编辑：吕吉臣)