硝苯地平给药方式评价

CHINESEJOURNALOFGERIATRICDENTISTRYJULY2008VOL.6NO.3 中华老年口腔医学杂志 2008年7月第6卷第3期 陈 新 解放军总医院口腔医学研究所 博士生 北京 100853 刘洪臣 通讯作者 解放军总医院口腔医学研究所 所长 主任医师 教授 北京 100853 硝苯地平(Nifedipine)是一种钙拮抗剂,目前 广泛应用于治疗冠心病、高血压、心绞痛等,疗效 较好。由于给药方式不同, 其药动学、药效学性 质,不良反应发生率及严重程度均不同,因此寻找 一个最佳给药途径,既可达到最大限度发挥药物治 疗作用,同时又可降低药物毒副作用,一直是科研 工作者们的研究方向。目前,临床上硝苯地平的给 药方式较多,各有其特点,现简要概述并评价之。 1.口服给药途径 1.1普通剂型 主要用于短效降压。由于硝苯 地平在水中溶解度小,故在人体内吸收缓慢,生物 利用度低。目前,国内已有厂家将其分散在PVP等 高分子材料的有机溶液中,然后去除有机溶剂,制 成高效速释片。但近年来医护人员发现,普通剂型 硝苯地平可导致严重不良反应如严重低血压、脑血 管供血不足等 [1,2]。 对此,美国医学会杂志在1996 年呼吁放弃使用口服硝苯地平治疗高血压急症[3]。 1.2缓释剂型 由于该药有反射性增加心率作 用,血液浓度高时,心率就加快,易导致猝死,因 此,国内外专家主张硝苯地平最好使用缓释制剂。 目前,多数长效硝苯地平属于此类。这类制剂采用 了先进的控制释药速率的制剂工艺,在体内药物缓 慢地释放,血液浓度维持平衡。峰谷现象减小,副 作用减轻,药效显著延长。每日仅服用一次,故患 者服药的顺应性提高。由于新制剂既保留了硝苯地 平优良的钙拮抗剂药效学性能,又明显改善了其药 代动力学特点,所以近年来为国际医疗界所推 崇 [4]。其特点是药物在体内缓慢释放,开始释放速 度较快,降压效果好,随着时间推移,释放速度逐 渐减缓,降压效果也逐渐减弱。文献报道[5]其缓释 片多用PVP、HPMC、PEG等 [6]高分子材料制备。 易以木等采用固体分散法制备了硝苯地平的固体分 散体,加入阻滞剂制成了每天一次的长效缓释片。 由于硝苯地平是一种难溶于水的药物,要制成长效 缓释片,首先要解决的问题是增加其水溶性,此法 先增溶,后加入适量阻滞剂,以防止硝苯地平产生 突释现象。以拜心同为对照组的试验结果明,该 制备法有可取之处。 目前,常用的剂型主要有明胶微球和缓释胶 丸:明胶微球是以明胶为夹心骨架,在明胶微球外 裹一层乙基纤维素,体外释放符合零级动力学, t1/2=16.6h,Cmax=36ng/ml,AUC=420!g·h/ml, 可维持最低血药浓度10h,避免心率改变等副作用, 起效更缓和[7]。缓释胶丸速释部分用水溶性高分子 材料,制成水溶性分散体;缓释部分用卵磷脂等油 性基质包裹药物,两部分混合,制成软胶丸,具有 良好的缓释效果。 1.3控释剂型 其特点与缓释剂型不同,在 硝苯地平给药方式评价 陈 新 刘洪臣 【摘要】 硝苯地平作为治疗冠心病、高血压、心绞痛等疾病的有效药物,已广泛应用于临床。由于给药方 式不同, 其药动学、药效学性质,不良反应发生率及严重程度均不同,因此,在选择合适的剂型和给药途径, 使药物达到最佳治疗效果的同时,又减少药物的毒副作用,已经成为广大患者的迫切需要。目前,临床上硝苯地 平的给药方式很多,本文综述了硝苯地平的各种给药方式及临床研究进展,并比较分析各种方式的优缺点,以期 为临床提供有益的参考。 关键词: 硝苯地平;给药方式;剂型;进展 [中国图书分类号]R781 [文献标识码]A [文章编号]1672-2973(2008)03-0183-04 ·综述· 183· · 中华老年口腔医学杂志2008年7月第6卷第3期 CHINESEJOURNALOFGERIATRICDENTISTRYJULY 2008VOL6NO.3 24h内药物释放以等速定量释放,血液浓度维持较 稳定,血压控制平稳。目前,拜心同属控释片。硝 苯地平普通剂型半衰期为2.0h,病人需4-6h服药 一次。制成控释制剂可延长其在体内的药效时间。 叶琳琳等 [8]研制了单室单层硝苯地平口服渗透泵 片,考察了片剂配方和主要参数及实验条件参数对 药物释放率的影响。结果显示,在24h内该渗透泵 制剂形态稳定,具有良好的零级释放特性。 渗透泵药制剂是一种新型的控释剂型,它是以 药片内外的高渗透压差为推动力使药物以零级速率 释放的体系;具有不受释药环境(如pH、搅拌、进 食状况等)影响,体内外相关性好,可按不同速率 同时控释多种药物释放等突出的优点。 张彦等[9]采用混合粉末直接压片,滚转包衣锅 法分别双层包衣,制备了硝苯地平脉冲片,通过测 定释放度研究脉冲片制剂生物学特征,结果显示: 双层包衣片以脉冲形式释放,释药时滞随释放衣层 厚度增加而延长,而释放速率减少,通过调整释放 衣厚度和组成,可获得理想的脉冲释药行为。脉冲 给药系统是根据时辰药理学和时辰治疗学的原理设 计的给药系统。心血管等疾病的症状常常在凌晨加 剧,如果患者在睡前服用口服脉冲制剂,药物经预 定的滞后时间,在疾病发作前释放,可以有效地预 防和治疗疾病并减少药物可能引发的副作用。 2.口腔黏膜给药途径 黏膜给药是近10年来发展较快的非胃肠道给药 方式,包括直肠、阴道、鼻腔、口腔等给药形式, 其中口腔黏膜给药途径具有较好的依从性而越来越 受到重视,包括舌下黏膜和颊黏膜给药。目前,临 床上硝苯地平口腔黏膜给药主要是通过舌下含服给 药的。 在欧洲和亚洲许多国家,对突发性和暂时性血 压增高(如不稳定性高血压,心绞痛或术后高血 压),特别是高血压引起的昏迷、神志不清,临床 通常通过舌下含服硝苯地平,达到迅速降压效果。 Kubota等[10]采用4种不同给药方式,进行硝苯地平 药动学研究,观察不同给药途径硝苯地平体内处置 过程的影响。结果显示,舌下给药,硝苯地平吸收 迅速,5min血清硝苯地平达11.46ug/l,20-30min 血药浓度高于30ug/l,且可持续6h,达峰时(tmax) 约 为2h, 较 口 服 给 药 提 前 。 峰 浓 度(Cmax)为 61.80ug/l,低于口服给药,但AUC远大于口服给 药。消除半衰期(t1/2)为5h,与口服给药相比,差异 无显著性。因此,认为硝苯地平舌下给药,血药浓 度较口服给药吸收更迅速、完全。 硝苯地平舌下给药无首过效应,吸收快,且释 放缓慢,血药浓度平稳,初期降压效果好,维持时 间长,特别对突发性、一过性高血压和心绞痛有良 好疗效。但由于硝苯地平的强扩张血管效应,近年 来,国内外杂志陆续刊登了含服或口服硝苯地平导 致严重不良反应[1,2,11,12], 如脑血管缺血、卒中、低 血压、急性心肌梗死等。故硝苯地平增效剂禁用于 不稳定性心绞痛患者以及冠状动脉疾患,尤其是急 性冠状综合征的患者。 3.鼻腔给药系统 经鼻黏膜吸收而发挥药物治疗作用的制剂,称 鼻腔给药系统(nasaldurgdeliverysystem,NDDS)。 鼻腔给药不仅可以做鼻腔局部治疗,而且还可以起 到治疗和预防全身疾病的作用,是一些易受肠胃道 和肝脏破坏药物的给药途径之一。近年来,随着新 辅料和治疗新技术的应用,发挥全身治疗作用的鼻 腔给药制剂的研究,越来越受到广泛关注。目前, 硝苯地平鼻腔给药系统主要有喷雾剂和滴鼻剂。硝 苯地平喷雾剂具有比滴鼻剂吸收快、生物利用度 高等优点。滴鼻剂使药液沉积在鼻腔后部的鼻咽 外,而喷雾给药则使药液沉积在鼻腔的前部,以 小滴分散。其清除速率比纤毛运动慢,有时还逆 向转运。喷雾剂给药比滴鼻剂局部刺激小,如反 复使用,喷雾剂较滴鼻剂对黏膜引起的病理变化 少。Kubota等[10]采用4种不同给药方式,进行硝苯 地平药动学研究发现:经鼻粘膜给药峰度(Cmax)为 42.90ug/l,低于舌下给药(61.80ug/l),AUC也低 于舌下给药。 鼻腔给药与舌下给药均为黏膜给药,吸收后 直接进入体循环,免受胃肠道酶的破坏和肝脏对药 物的首过效应,有利于提高生物利用度。但鼻腔给 药对黏膜刺激较大,主要是纤毛毒性作用[13],包括 药物、附加剂、渗透促进剂和防腐剂对纤毛活动的 作用。此外,鼻腔给药的剂量受限,药物在黏膜上 停留时间短,这对药物的鼻黏膜吸收有影响。 184· · CHINESEJOURNALOFGERIATRICDENTISTRYJULY2008VOL.6NO.3 中华老年口腔医学杂志 2008年7月第6卷第3期 4.注射给药途径 硝苯地平注射给药主要用于高血压危象。硝苯 地平注射液是国家药品监督管理局1998年批准上市 的四类新药,该药静脉滴注后1min即可起效, 20min达高峰。周茂金等[14]采用反相高效液相色谱 法,研究硝苯地平注射液在常用输液中光解动力 学,结果显示,硝苯地平在钠光条件下稳定,在日 光灯和散射光条件下易分解。因此,临床输液时应 避光或在红光条件下操作。应用该品后,静脉穿刺 部位可能疼痛,大剂量使用时,个别病例出现肌 痛,手指颤动,以及轻微短暂的视力改变。一般重 复使用不宜超过3天。 5.透皮给药系统 透 皮 给 药 系 统 (transdermaldrugdelivery systems,TDDS)是指经皮肤贴敷方式用药,药物由 皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血液浓度, 实现疾病治疗或预防的一类制剂。该系统可避免肝 脏首过效应和药物在胃肠道的灭活,维持恒定有效 血液浓度,延长作用时间,避免多剂量给药,使用 方便。目前,硝苯地平的透皮给药剂型正处研发阶 段。聂朝宏等[15]采用可生物降解的鲸蜡棕榈酸酯为 载体材料,经高层孚均技术制备了硝苯地平固体脂 质粒能被快速吸收,在短时间内到达血浆峰浓度。 目前,透皮可乐定贴片已经成功上市,实现了透皮 给药治疗高血压的新飞跃。 6.植入型给药系统 植入型给药系统(ImplantableDrugDelivery System,IDDS)为一类经手术植入或经针头导入皮 下或其他靶部位的控制释药系统,是一种长期给药 体系。硝苯地平的植入型给药系统还在研发初期。 早在100多年前,就有人将药物制成皮下植入小丸 达到长期、连续给药的目的,与其他常规给药方法 相比,IDDS有其独特的优点。它不像经皮给药那 样受到表皮角质层的吸收屏障限制,又不像口服给 药那样,由于胃肠道吸收和肝脏的“首过”代谢作 用而造成利用度方面的差异性大,也不像静脉给药 那样由于作用时间短而需要频繁注射。皮下植入方 式给药,很容易达到体循环,因而其生物利用度 高。另外,应用控释给药方式,给药剂量较小,释 药速率均匀缓慢,因而造成血药水平比较平稳。但 这种给药系统也有不足之处,在药物释放终了时, 仍需二次手术取出植入体。刘洪臣教授提出了2种 新的给药途径设计,即人工种植体全身给药系统和 牙根管全身给药系统[16,17],这2种设计无需取出植入 体,药物分别经牙种植体骨组织或天然牙周组织吸 收到达全身,达到治疗疾病的目的。吴霞等[18-20]的 研究结果显示,体外培养的人牙周膜成纤维细胞、 大鼠下颌骨成骨细胞可以跨膜转运各种抗生素类药 物,初步验证了根管局部及全身给药系统的可行 性。刘洪臣等[21]的研究证明,去甲肾上腺素、胰岛 素在兔前牙根管内能通过根尖牙周组织吸收、转运 到血液,进一步验证了根管局部及全身给药系统的 可行性,为IDDS的应用开辟了新的空间。 综上所述,硝苯地平作为治疗高血压、冠心病 和心律失常等疾病的常用药物,已广泛应用于临 床。选择合适的剂型和给药途径,使药物达到最佳 治疗效果的同时,又减少药物的毒副作用,已经成 为广大患者的迫切需要。目前,硝苯地平口服给药 有明显的首过消除现象,经皮或黏膜给药对剂型要 求较高,还需要加入增加药物通透性的添加剂,静 脉给药持续时间短而且需频繁注射。正在研发的人 工种植体给药系统和根管全身给药系统,避免了上 述给药系统的缺陷,为硝苯地平全身给药展示了广 阔而良好的应用前景。 参 考 文 献 [1] YanturaliS,AkayS,AyrikC,etal.Adverseeventsass ociatedwithaggressivetreatmentofincreasedbloodpressure [J].IntJClinPract,2004,58:517-519 [2] IshibashiY,ShimadaT,YoshitomiH,etal.Sublingual nifedipineinelderlypatients:evenalow doseinduces myocardialischaemia[J].clin, Exp PharmacolPhysilo, 1999,26:404-410 [3] GrossmanE,MesserliFH,GrodzickiT,etal.Shoulda moratoriumbeplacedonsublingualnifidipinecapsulesgiven forhypertersiveemergenciesandpseudoemergencies[J]. 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