2-巯基-5-甲氧基咪唑[4,5-b]并吡啶的制备新工艺

http://www.hxtb.org 化学通报 2005 年 第 68 卷 w096 2-巯基-5-甲氧基咪唑[4,5-b]并吡啶的制备新工艺 徐宝财 王 媛 辛秀兰 李建军 (北京工商大学化学与环境工程学院 北京 100037) 摘 要 以 2,6-二溴吡啶为原料，与氢氧化钠在甲醇中反应得 2-溴-6-甲氧基吡啶(Ⅰ)，收率 84%； Ⅰ与浓硫酸及硝酸钾反应，得 2-溴-6-甲氧基-3-硝基吡啶(Ⅱ)，收率 81%；Ⅱ与氨水在乙醇中反应得到 2-氨基-6-甲氧基-3-硝基吡啶(Ⅲ)，收率 71%；Ⅲ用铁粉还原制得 2,3-二氨基-6-甲氧基吡啶(Ⅳ)，再将 其与氢氧化钾、二硫化碳反应，制得 2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4, 5-b]吡啶(Ⅴ)，收率 84%。通过红外光 谱及核磁共振谱对中间体及目标产物的结构进行了表征。该合成路线的优点是原料易得，反应条件温 和，收率较高。 关键词 2,6-二溴吡啶 2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶 医药中间体 New Process for the Synthesis of 2-Mercapto-5-methoxyimidazo[4,5-b]pyridine Xu Baocai, Wang Yuan, Xin Xiulan, Li Jianjun (School of Chemical and Environmental Engineering, Beijing Technology & Business University, Beijing 100037) Abstract 2-Bromo-6-methoxypyridine(Ⅰ) was prepared by reaction of 2,6-dibromopyridine with sodium hydroxide in methyl alcohol in 84% yield, Ⅰwas nitrated with potassium nitrate in conc. sulfuric acid to give 2-bromo-6-methoxy-3-nitropyridine(Ⅱ)in 81% yield, Treatment of Ⅱ with ammonia water in ethanol afforded 2-amine-6-methoxy-3-nitropyridine(Ⅲ)in 71% yield；Ⅲ was reduced by Fe in the solution of water and ethanol to give 2,3-diamine-6-methoxypyridine(Ⅳ), By heating Ⅳ with potassium hydroxide and carbon disulfide in ethanol, 2-mercapto-5-methoxyimidazo[4,5-b]pyridine(Ⅴ) was prepared in 84% yield. The structures of the intermediates and the target product were primarily identified by IR and 1H NMR. The merits of this synthetic route include cheap raw materials, moderate reactive conditions and high yield. Key words 2,6-Dibromopyridine, 2-Mercapto-5-methoxyimidazo[4,5-b]pyridine, Pharmaceutical intermediate 2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶是合成吡啶并咪唑类化合物的重要中间体,是新型质子泵 抑制剂泰妥拉唑(tenatoprazole，商品名 TU-199)合成的关键中间体[1]。 2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶的合成，基本都是以 2-氨基-6-甲氧基-3-硝基吡啶为中间 体，经还原及环化两步制得[2]，因此合成该化合物的焦点便集中在如何制备中间体 2-氨基-6-甲氧 基-3-硝基吡啶。文献报道的 2-氨基-6-甲氧基-3-硝基吡啶的合成方法主要有以下三种：方法一， 以 2-氯-3-硝基吡啶为原料，先与甲氧基胺(CH3ONH2)反应，制得 2-氨基-3-硝基吡啶(收率约 徐宝财 男，41 岁，博士，教授，主要从事医药中间体、表面活性剂等精细化学品的教学和科研工作。E-mail: xubaoc@btbu.edu.cn 北京市教委科技发展计划资助项目(KM200310011043) 2004-11-17 收稿，2005-04-13 接受 http://www.hxtb.org 化学通报 2005 年 第 68 卷 w096 2 15%)[3]。再用甲醇钠进行甲氧基化，以甲氧基取代氯。其中甲氧基胺沸点低，试剂价格昂贵，甲 氧基化反应的位置不固定，易发生副反应；方法二，同样以 2-氯-5-硝基吡啶为原料，先用甲醇 钠进行甲氧基化，以甲氧基取代氯，再与液氨发生氨化反应(收率约 75%)[4]，此反应须在-33℃下 进行，操作比较困难；方法三，以 6-甲氧基-3-硝基吡啶为原料，直接氨基化(收率约 87%)[5]。方 法三流程看似简单，但要使用价格昂贵的甲氧基胺及 6-甲氧基-3-硝基吡啶，因使用叔丁醇钾， 需无水条件，反应原料处理及后处理操作都较复杂，重复性差，不适宜大规模生产。 本文探讨以 2,6-二溴吡啶为起始原料，经甲氧基取代、硝化、氨基取代、还原、环化等反应 制备 2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶的新工艺。其中，甲氧基取代，文献多采用钠与甲醇生成 甲醇钠的方法，笔者探讨用氢氧化钠/甲醇的方法，反应条件温和，操作简单。氨基的取代，文 献多采用液氨或甲氧基胺进行反应，笔者用氨水反应。由 2-氨基-6-甲氧基-3-硝基吡啶还原成 2,3- 二氨基-6-甲氧基吡啶，文献多采用高压催化加氢[6]的方法，笔者选用铁粉/浓盐酸的化学还原方 法[7]，发现效果也很好。合成路线如图 1 所示。 NBr Br NCH3O Br NCH3O Br NO2NaOH CH3OH KNO3 H2SO4 (Ⅰ) (Ⅱ) NCH3O NH2 NO2 NCH3O NH2 NH2 NCH3O N H N SH NH3 H2O Fe/HCl KOH/CS2 (Ⅲ) (Ⅳ) (Ⅴ) 图 1 2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶的合成路线 Fig.1 The synthesis of 2-mercapto-5-methoxyimidazo[4,5-b]pyridine 1实验 1.1仪器与试剂 所有试剂均为市售 CP 或 AR。2,6-二溴吡啶为市售工业品(98%)。 X-4型显微熔点测定仪(温度计未校正)；Avater370型傅立叶变换红外光谱仪；Avance 400MHz 核磁共振仪。 1.2合成方法 1.2.1 2-溴-6-甲氧基吡啶(Ⅰ)的合成 在装有回流装置的三口烧瓶中加入 5.0g 2,6-二溴吡啶 (21mmol)、5.0g 氢氧化钠(125mmol)、75mL 无水甲醇，回流反应 2h。冷至室温后，用石油醚萃 取 3 次，合并油相，水洗，用无水硫酸镁干燥。过滤，减压旋蒸除溶剂，得黄色油状物 3.33g， 收率 84%(b.p.文献值[8]：206℃)。IR(KBr)，υ/cm-1：1584(吡啶环骨架)，1380，1269(Ar－O－CH3)； 1153，1012(C－Br)。 1.2.2 2-溴-6-甲氧基-3-硝基吡啶(Ⅱ)的合成 于反应瓶中加入 1.0g 2-溴-6-甲氧基吡啶(5mmol)及 20mL 浓硫酸(98%)，搅拌下分批加入 1.4g 硝酸钾(14mmol)，缓慢升温至 75℃，反应 2h。冷至室 温，倒入装有碎冰的烧杯中，待冰融化后抽滤，滤饼水洗至中性，干燥得浅黄色固体 1.0g，收率 81%，m.p.87～89℃(文献值[9]：84～85℃)。IR(KBr)，υ/cm-1：1590，1566(吡啶环骨架)；1475， http://www.hxtb.org 化学通报 2005 年 第 68 卷 w096 3 1345，1316(－NO2)；1276(Ar－O－CH3)；1036，1008(C－Br)。 1.2.3 2-氨基-6-甲氧基-3-硝基吡啶(Ⅲ)的合成 在装有回流装置的三口烧瓶中加入 2.3g 2-溴-6-甲 氧基-3-硝基吡啶(10mmol)、50mL 无水乙醇，搅拌下滴加 7mL 氨水。升温至回流后，每隔 1h 补 加氨水 7mL，反应 12h 停止。冷至室温，抽滤，滤饼用水洗 3 次，干燥后得黄色固体 1.2g，收 率约 71%，m.p.167～169℃(文献值[9]：165～167℃)。IR(KBr)，υ/cm-1：3476，3358(－NH2)； 1618，1576(吡啶环骨架)；1467 和 1414(C－NO2)；1253(Ar－O－CH3)。1H NMR(CDCl3)，δ：3.93(s, 3H, OCH3)，6.14(d, 1H, 吡啶环上 H)，7.26(s, 2H, NH2)，8.30(d, 1H, 吡啶环上 H)。1H NMR 谱解 析见表 1。 表 1 2-氨基-6-甲氧基-3-硝基吡啶 1H NMR谱解析表 Tab.1 1H NMR data of 2-amine-6-methoxy-3-nitropyridine δ 氢原子数 归属 结构式 8.30 1 4 7.26 2 3 6.14 1 2 3.93 3 1 NCH3O NH2 NO2 1 2 3 4 1.2.4 2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶(Ⅴ)的合成 在装有回流装置的三口烧瓶中加入 4.0g 2- 氨基-6-甲氧基-3-硝基吡啶(24mmol)、5.4g 铁粉、6mL 水、60mL 乙醇，搅拌下滴入 1.2mL 浓盐 酸，回流 2h。稍冷却，用 15%氢氧化钠溶液调 pH≥8。趁热抽滤，滤液倒入另一装有回流装置 的三口烧瓶中，加入 1.8g 氢氧化钾及 4mL 二硫化碳，搅拌升温，78℃下反应 4.5h。再加入活性 炭，回流 10min 后过滤。滤液用冰醋酸调 pH≤6。减压旋蒸除部分溶剂，静置析出晶体。乙醇重 结晶得到 3.6g 白色固体，收率 84%，m.p.238～240℃(文献值[10]：234～236℃)。IR(KBr)，υ/cm-1： 3046(N－H)；2925(C—H)；1623，1586(吡啶环骨架)；1259(Ar－O－CH3)。1H NMR(DMSO)，δ： 3.82(s, 3H, OCH3)，6.57(d, 1H, 吡啶环上 H)，7.45(d, 1H, 吡啶环上 H)，12.53(s, 1H, NH)，12.98(s, 1H, SH)。1H NMR 谱解析见表 2。 表 2 2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶 1HNMR谱解析表 Tab.2 1H NMR data of 2-mercapto-5-methoxyimidazo[4,5-b]pyridine δ 氢原子数 归属 结构式 12.98 1 5 12.53 1 4 7.45 1 3 6.57 1 2 3.82 3 1 N N N SH CH3O H 1 2 3 4 5 2结论 研究探讨了以 2,6-二溴吡啶为原料，经过甲氧基取代、硝化、氨基取代、还原、二硫化碳环 化等 5 步反应，制备 2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶的工艺，总收率约 40%。通过红外光谱、 核磁共振氢谱对部分中间体及最终产品的结构进行了表征。起始原料 2,6-二溴吡啶廉价易得，工 艺条件温和，是一条值得重点开发的新工艺。 http://www.hxtb.org 化学通报 2005 年 第 68 卷 w096 4 参考文献 [1] K Uchiyama, D Wakatsuki, B Kakinoki et al. Jpn. Pharm. Pharmacol., 1999, 51(4): 457~464. [2] N Takahiro, Y Setsuo. JP: 9241259, 1997. [3] S Seko, N Kawamura. J. Org. Chem., 1996, 61: 442~443. [4] W Marian, H C van der Plas. Acta. Chem. Scand., 1993, 47: 95~101. [5] S Seko, K Miyake. USP: 5648496, 1997. [6] P Barraclough, J W Black, D Cambridge et al. J. Med. Chem., 1990, 33: 2231~2239. [7] 徐宝财，肖志伟，董军义 等. 精细化工, 2000, 17(5), 295~296. [8] L Testaferri, M Tiecco, M Tingoli et al. Tetrahedron, 1985, 41(7): 1373~1384. [9] L W Deady, O L Korytsky, J E Rowe. Aust. J. Chem., 1982, 35: 2025~2034. [10] U Minoru, M Seiji, C Masatoshi et al. USP: 4738970, 1988.