横纹肌溶解症的病因探讨

横纹肌溶解症的病因探讨 严志琼¹ 徐文哲¹ ¹ 浙江省玉环县人民医院 (玉环 317600) 横纹肌溶解综合征 (RM)是横纹肌损伤释放大量肌红 蛋白,肌酸磷酸激酶和乳酸脱氢酶进入外周血的一组临床 和实验室综合征[ 1]。其主要临床特征是:血清磷酸肌酶升 高,血和尿中的肌红蛋白阳性, 伴肌痛, 肌紧张和注水感。 黑色尿,肌肉触痛和肿胀, 并可出现皮肤压迫性坏死。由于 导致横纹肌溶解的病因很多,此病发病率低, 临床医生对此 病认识不足,往往使患者由于并发急性肾衰竭及多脏器功 能障碍综合征而危及生命。我们对 RM病因进行探讨, 目 的是为了提高临床医生对此病病因的认识, 减少误诊和漏 诊,增加早期确诊率。导致 RM 的病因如下。 1 急性重度一氧化碳中毒 我国郭伟报道,在寒冷的北方一氧化碳中毒高发地区, 非创伤性 RM致急性肾衰竭各种病因中, 一氧化碳中毒昏 迷占 52. 4%。重度一氧化碳中毒后患者处于缺氧昏迷状 态,人体的诱导运动机制等生理反射消失,翻身运动停止, 受压一侧受到持续压迫,血运不良, 加之在严重缺氧状态下 受压部位组织损害更为严重, 进而造成受压部位横纹肌组 织的坏死、溶解, 大量肌红蛋白释放入血,释放入血的肌红 蛋白极易栓塞肾小管,发生急性肾衰竭, 若同时合并溶血则 更为严重。另一方面, 因横纹肌的坏死、溶解, 患肢炎性反 应明显,高度肿胀 ,又加重了血运不良。同时昏迷较久, 治 疗不及时的患者, 可有不同程度的失水, 使血液黏稠度升 高[ 2]。年龄较大者如合并老年病, 则更易于在患者的下肢 形成血栓。 2 过量运动 过量体育锻炼或军事训练,尤其在闷热潮湿的环境下, 容易导致横纹肌溶解。炎热夏季进行剧烈运动, 特殊军事 训练致非外伤性 RM 的发病机制目前尚未完全明了, 认为 可能与以下因素有关: ( 1)肌肉缺血:肌肉部分或完全缺血 导致横纹肌溶解症,虽然骨骼肌可以耐受1. 5 h 的缺血仍可 完全恢复[ 3] , 但短时间内高强度的局部缺血较慢性完全缺 血更不利于细胞恢复; ( 2)缺血再灌注损伤:再灌注后出现 肌肉组织 ATP水平耗竭, 肌酸磷酸水平下降, 糖原储存减 少,加重肌肉损伤; ( 3)毛细血管渗透性增强; ( 4)肌细胞内 外Ca2+ 浓度的变化, 肌细胞膜受损时, Ca2+ 内流, Na2+ 内 流,细胞内 Ca2+ 失常继发细胞功能失调, 磷酸化酶、蛋白酶 等激活,加剧细胞死亡。以上因素可能导致大运动后使肌 细胞缺血、坏死, 导致 RM。其引起急性肾衰竭的机制为: ( 1)有效循环血量不足, 肾脏血管收缩, 造成缺血性急性肾 衰竭; ( 2)肌红蛋白管型的形成,造成了肾小管腔阻塞; ( 3)肌 红蛋白可以通过细胞能量代谢, 产生大量自由基引起肾小管 上皮细胞的脂质过氧化, 使肾小管上皮细胞内 Ca2+ 负荷加 重,这样均会对肾小管上皮细胞组成损伤,加剧缺血的肾小 管上皮已经存在的能量危机, 最终导致急性肾小管坏死。 3 药物 3. 1 引起横纹肌溶解的药物 分成 6 大类: ( 1)抗精 神病药和抗抑郁药:阿米替林、苯乙肼、阿沙林、奋乃静、多 塞平、三氟拉嗪、锂、丙嗪、异丙嗪、氟西汀、氟哌啶醇、洛沙 平、氯丙嗪、氟奋乃静。( 2)镇静催眠药:巴比妥盐类、硝西 泮、三唑仑、劳拉西泮、氟硝西泮、苯二氮类、地西泮。( 3)抗 组胺剂:苯海拉明、多西拉敏(吡苯甲醇胺)。( 4)降血脂药: 氯贝特、苯托贝特、环丙贝特、西立伐他汀、洛伐他汀、普伐 他汀、辛伐他汀。( 5)成瘾药:可卡因、阿片、安非他明、美沙 酮、二醋吗啡、海洛因。( 6)其他:环胞素 A、水杨酸类、苯妥 英钠、两性霉素 B、苯丙醇胺、硫唑嘌呤、奎尼丁、士的宁、他 克莫司、氟烷、特布他命、丁酰苯、琥珀胆碱、催吐药、氨茶 碱、6- 氨基己酸、塞嗪类利尿药、秋水仙碱、复方新诺明、缓 泻剂, 加压素、拉样氧头孢、西米替丁、麻醉药类、泰利必妥、 对乙酰氨基酚、视黄醛类、青酶胺、单胺氧化酶抑制剂、大环 内酯类抗生素、苯环利定、喷他脒。 3. 2 引起横纹肌溶解症的主要几种药物发病机制 3. 2. 1 降脂药物 他汀类药物引起的 RM 发病率在 0. 1% ~ 0. 2% , 可以在药物的治疗范围内出现, 以服药后 36 h~ 24 个月间发生, 但大部分发生在用药 3 个月以后。 目前由于各家所研究的着眼点不同对其发病机制提出不同 的论点: ( 1)辅酶 Q10缺乏所引起的线粒体功能紊乱,导致细 胞能量耗竭而最终死亡; ( 2)他汀类药物在早期引起细胞内 Ca2 + 储池释放 Ca2+ 至胞浆中, 在晚期增加细胞外 Ca2+ 内 流, 两者共同引起细胞内 Ca2+ 浓度增加, 以至细胞内钙超 载, 导致细胞死亡[ 4] ; ( 3) 较大量的辛伐他汀直接对细胞的 生长、分化有毒性作用而影响肌再生; ( 4)他汀类药物使胆 固醇合成减少, 则胆固醇池供给细胞膜的胆固醇减少, 致细 胞膜的通透性及不稳定性增加; ( 5)抑制肌细胞的发育生长。 3. 2. 2 B2 受体激动剂 特布他林等B2 激动剂可引起 横纹肌溶解症和急性肾衰竭, 可能与他的高动力作用如震 颤和激动等致横纹肌损害有关。 3. 2. 3 苯丙胺 苯丙胺(安非他明)致神经末梢释放 去甲肾上腺素, 有明显的A- 肾上腺能介导的血管痉挛作 用, 是引起横纹肌溶解症的发病机制之一。 3. 2. 4 引起低钾血症的药物 如两性霉素 B、强利尿 剂、轻泻剂类,许多引起低钾血症的药物可引起肌肉损害, 特别是有其他易感因素同时存在时, 更易发生。低血钾影 响糖原合成, 导致肌肉在持续收缩过程中的能量生成减少。 #308# 中国中西医结合肾病杂志 2006年 5月第 7卷第 5期 CJITWN,May 2006, Vol. 7, No. 5 在低血钾时,收缩的肌肉不释放出钾,持续的肌肉收缩可致 缺血和肌肉坏死。证明低血钾降低了肌细胞膜转运电位而 致肌肉损伤[ 5]。 3. 2. 5 神经镇静剂 如氟哌利多醇、氯丙嗪、氟哌噻 吨和利培酮可引起非创伤性横纹肌溶解, 与中枢神经系统 多巴胺功能迅速降低有关[ 6]。 3. 2. 6 全身麻醉剂、精神和中枢神经系统抑制剂 如 三环类抗抑郁药、苯二氮类、抗组胺药和巴比妥盐等过量, 可因镇静时间过长引起缺血而致横纹肌溶解。 3. 2. 7 其他 阿片、二醋吗啡、海洛因和美沙酮过量 致昏迷肌肉受压可发生横纹肌溶解症和急性肾衰竭。 4 急性有机磷农药中毒 急性有机磷中毒后并发 RM主要发生在重度中毒的患 者,发生率约 25% [ 7] , 轻中度的中毒患者未有 RM的报道。 其中以 1605 农药者最多,甲胺磷次之。有报道[ 7]急性有机 磷中毒并发 RM患者除了具有有机磷中毒的一般临床表现 外,还常伴有严重肺水肿并呼吸衰竭、呼吸肌麻痹、心脏骤 停及急性肾衰竭。说明严重有机磷中毒是发生 RM 的直接 原因, 这些病例多有昏迷史, 由于长时间的自身压迫, 肌肉 松驰导致缺血性坏死。 5 酒后 目前认为乙醇本身对肌肉有直接损害作用, 加上饥饿、 低血钾等更易造成能量合成障碍, 同时由于醉酒后长时间 昏睡造成肌肉的直接压迫,导致肌肉缺血、水肿、筋膜腔压 力升高、肌肉坏死溶解。长期饮酒后所产生的肌病, 在急性 期表现为肌肉水肿、无力、并有严重的肌肉疼痛, 重者发生 肌肉坏死。肌肉损伤能引起肌红蛋白尿、骨筋膜室综合征、 低钙血症、低蛋白血症、血尿酸过多、血钾增高、血磷酸盐过 多和弥散性血管内凝血等。肌红蛋白尿能导致急性肾小管 坏死,早期诊断、治疗的重要性可预防急性肾衰竭或挽救不 可逆性肌肉的丧失[ 8]。 6 昏厥 有昏厥病史的患者面临着间隙综合征, 对该病的处理 千差万别, 大多数主张筋膜压高于 4. 00 kPa 实施筋膜切开 术,横纹肌溶解被认为是筋膜术后潜在的并发症, 因为当筋 膜术后对受伤的肌肉细胞进行再灌注时, 肌红蛋白就会从 被损失的肌肉细胞中分解出来, 而横纹肌溶解又极易导致 严重的肾衰竭。对服用酒精或药物而失去意识或意识水平 下降的患者要格外注意其对疼痛的反应程度, 以免因忽视 或延误治疗而造成永久性损害。如果间隙综合征被误诊, 患者可能会出现一些并发症,如麻痹、挛缩,甚至死亡[ 9]。 7 癫痫持续状态 文献报道[ 10] , 18 岁男性患者, 出现继发性全身强直性 癫痫,静注安定、口含心痛定治高血压,经 2 h 意识及血压逐 渐恢复,但尿改变无好转, 尿量减少, 并出现红褐色尿, 第 4 病日血尿素氮及肌酐呈高值,第 5 病日血肌酸激酶及血肌 球蛋白亦呈高值, 之后 3 日血清醛缩酶升高, 尿中发现肌球 蛋白。因强烈抽搐, 使骨筋膜室内内容物体积骤减,肌肉和 神经急性缺血, 甚至肌水肿、坏死而产生一系列症状, 即出 现了骨筋膜室综合征。进而出现 RM。 8 重症患者低磷血症 AT P几乎是生物组织细胞能够直接利用的惟一能源。 血清磷下降后, 组织细胞氧化磷酸化受阻, 影响三羧酸循 环, 血细胞内 2、3- 二磷酸腺苷含量下降,细胞内 ATP 产生 减少, 横纹肌 ATP 供能严重不足, 致使横纹肌溶解。用光 学显微镜检查法观察到肌肉坏死, 白细胞和巨噬细胞侵入 受损肌肉纤维以及超微结构改变(包括肌原纤维和其他细 胞成分的明显分离)。 9 甲状腺功能低下 原发性甲状腺功能减退症, 为临床常见疾病, 常合并多 系统功能障碍, 但合并组织学上有特色的横纹肌溶解症, 临 床表现假性肌肥大的病例,罕见报道。Kocher 在 1892 年首 次描述甲减性肌病, 肌肉无力和肌肥大最具特征, 触之硬, 可有压痛。假性肌强直可为本病另一特点,血清肌酶增高, 临床易被忽略, 有被误诊为皮肌炎的报告。文献报道, 因甲 状腺激素缺乏, 全身肌肉不论骨骼肌、平滑肌或心肌均产生 以上肌损特点, 导致外周肌肉的无力, 收缩与松弛均迟缓, 严重者出现心力衰竭[ 11]。一位甲状腺功能低下致横纹肌 溶解症患者, 经肌细胞活检发现,因甲状腺激素缺乏, 肌细 胞间黏蛋白、黏多糖沉积,间质水肿, 肌纤维肿胀变性、断裂 坏死, 导致肌红蛋白和肌酸磷酸激酶外溢。经甲状腺片治 疗, 临床治愈。 10 皮肌炎 皮肌炎并横纹肌溶解罕见报道, 容易误认为横纹肌溶 解症、急性病毒感染所致肌无力、药物诱发的肌病[ 12]。皮 肌炎属自身免疫性结缔组织疾病,是一种主要累及横纹肌, 曾以淋巴细胞浸润为主的非化脓性炎症病变。重症患者 (合并横纹肌溶解 ) 可因呼吸衰竭或心力衰竭而死亡。 Sekamova等[ 13]报道 6 例患者骨骼肌的超微病理结构, 认为 病情相对稳定者, 仅有灶性肌溶解, 而病变活动者呈弥漫性 肌溶解。说明肌纤维的溶解程度代表了病变的活动程度。 11 感染 11. 1 病毒感染 流感病毒 A 和 B感染后最易导致 RM[ 14]。柯萨奇病毒感染后发生 RM的病例也有报道[ 15]。 11. 2 细菌感染 以肺炎球菌和军团菌感染后所致的 细菌性肺炎更易发生 RM由肺炎球菌引起的 RM的病死率 为 25% [ 16]。 12 代谢异常 糖尿病酮症酸中毒, 糖尿病非酮症高渗昏迷, 低钾血 症, 低钠血症。 13 遗传缺陷 肌肉磷酸化酶缺乏症, 磷酸果糖激酶缺乏症, 肉毒碱卵 #309#中国中西医结合肾病杂志 2006年 5月第 7卷第 5期 CJITWN,May 2006, Vol . 7, No. 5 酰基转移酶缺乏症,肉毒碱缺乏症, 乳酸脱氢酶 A 缺乏症, 镰状细胞贫血。 14 其他 挤压综合征、外伤、高压电电击伤、烧伤, 高热、热休克、 低温。此外,蜂叮蛇咬、误服有毒蘑菇后亦可导致 RM。 参 考 文 献 1. 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(收稿: 2005- 11- 05 修回: 2006- 01- 10) #简讯# 第十届全国中西医结合肿瘤学术研讨会征文通知 根据中国中西医结合学会 2006 年学术活动安排, 中国中西医结合学会肿瘤专业委员会定于 2006 年 8 月在沈阳 召开第十届全国中西医结合肿瘤学术研讨会。现将征文事宜通知如下: 1 征文内容 ( 1)近年来中西医结合、中医肿瘤防治工作的新理论、新学说、新进展。 ( 2)近年来中西医结合、中医肿瘤学的发展与展望。 ( 3)中西医结合、中医肿瘤化治疗与疗效的探索与研究。 ( 4)循证医学在中西医结合、中医肿瘤学的应用。 ( 5)其他相关的临床研究与经验。 2 征文要求 ( 1)来稿应实事求是, 科学性强,并附单位介绍信与单位盖章 ; ( 2)寄全文( 4 000 字以内) 1 份,中英文摘要( 800 字)各 1 份, 摘要应以目的、、结果、结论顺序表达, 必须使用Wrod 电子文档编辑,附软盘一张。无摘要者恕不录用; ( 3)来稿务必写清作者、单位、邮编, 字迹工整。来稿一律不退,请自留底稿; ( 4)截稿日期: 2006 年 6 月 30 日(以邮戳为准)。 ( 5)邮寄地址:中国辽宁省沈阳市皇姑区北陵大街 33 号,辽宁中医药大学附属医院肿瘤科殷东风(收) , 邮编: 110032; 或北京市宣武区北线阁 5 号,中国中医科学院广安门医院肿瘤科花宝金(收) , 邮编: 100053。信封上请注明/ 肿瘤会议征 文0字样。 ( 6)电子信箱: yinwe@online. ln. cn,或 huabaojin@sohu. com. 中国中西医结合学会 #310# 中国中西医结合肾病杂志 2006年 5月第 7卷第 5期 CJITWN,May 2006, Vol. 7, No. 5