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脑显像对轻度认知障碍预后预测价值的Meta分析

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脑显像对轻度认知障碍预后预测价值的Meta分析 ·论 著· ☆ 上海市卫生局科研基金资助项目( 编号: 2008077) * 复旦大学附属华东医院核医学科,现在中国人民解放军第二军 医大学第二附属医院( 长征医院) 影像科( 上海 200003) 通讯作者 ( E-mail: guzx2222@ yahoo. com. cn) △ 复旦大学附属华东医院核医学科 △△ 复旦大学附属华东医院神经内科 脑显像对轻度认知障碍预后预测价值的 Meta分析 ☆ 袁瑛* 顾兆祥△ 魏文石△△ 杨莉芹△△ 【摘要】 目的 利用Meta分析评价和比较氟脱氧葡萄糖 -正电子发射断层...
脑显像对轻度认知障碍预后预测价值的Meta分析
·论 著· ☆ 上海市卫生局科研基金资助项目( 编号: 2008077) * 复旦大学附属华东医院核医学科,现在中国人民解放军第二军 医大学第二附属医院( 长征医院) 影像科( 上海 200003) 通讯作者 ( E-mail: guzx2222@ yahoo. com. cn) △ 复旦大学附属华东医院核医学科 △△ 复旦大学附属华东医院神经内科 脑显像对轻度认知障碍预后预测价值的 Meta分析 ☆ 袁瑛* 顾兆祥△ 魏文石△△ 杨莉芹△△ 【摘要】 目的 利用Meta分析评价和比较氟脱氧葡萄糖 -正电子发射断层显像( fluorodeoxyglucose-positron-e- mission tomography,FDG-PET) 、单光子发射计算机断层显像( single-photon emission tomography,SPECT) 及结构性磁 共振成像( magnetic resonance imaging,MRI) 这三种临床常用的神经显像方法对轻度认知障碍( mild cognitive impair- ment,MCI) 预后的预测价值。方法 在 MEDLINE数据库中检索 1990 年 1 月至 2009 年 4 月发的英文文献。制定 纳入标准对文献进行筛选以保证纳入研究的同质性。对符合标准的所有研究结果进行 Meta 分析和 Meta 回归分 析。估计和比较三种显像方法的加权灵敏度、特异性、似然比( likelihood ratios,LR) 和接受者工作特征( receiver op- erating characteristic,ROC) 曲线。利用 Meta回归和亚组分析方法探讨纳入研究间异质性的来源。结果 20 篇文献 符合全部纳入标准,含 794 例 MCI患者。三种方法的比值比( odds ratio,OR) 和阳性 LR 值的比较结果提示,FDG- PET对 MCI预后的预测能力显著高于其他两种显像方法;然而,三种预测方法的灵敏度、特异性和阴性 LR 值并无 显著性差异。FDG-PET、SPECT和 MRI的 Q* 值分别是 0. 89、0. 79 和 0. 80。Meta回归分析发现,logOR只与显像方 法的选择存在回归关系。结论 FDG-PET对 MCI患者预后的预测能力略优于 SPECT和 MRI,而后两者的预测能力 没有显著差异。 【关键词】 轻度认知障碍 Meta分析 神经显像 阿尔茨海默病 【中图分类号】 R817. 4; R749. 1 【文献标识码】 A The value of brain imaging in predicting the conversion from mild congnitive impairment to Alzheimer dis- ease: a Meta-analysis. YUAN Ying,GU Zhaoxiang,WEI Wenshi,YANG Liqin. Huadong Hospital,Fudan University,221 W Yan'an Rd,Shanghai 200040,China. Tel: 021 - 62483180. 【Abstract】 Objective To evaluate the values of different brain imaging including FDG-PET,SPECT and MRI in predicting the conversion from mild cognitive impairment ( MCI) to Alzheimer disease in patients with MCI. Methods Relevant studies were identified through MEDLINE search from January 1990 to April 2009. Meta-analysis and meta-regres- sion were conducted on brain image data from eligible studies. The weighted summary sensitivities,specificities,likelihood ratios ( LRs) ,and summary receiver operating characteristic curves of each imaging technique were calculated and then compared. Results Twenty eligible studies were included,with a total of 794 patients. FDG-PET performed statistically better than either SPECT or MRI in terms of LR + and odds ratio ( OR) . However,there were no significant differences in sensitivity,specificity,and LR among those three brain images. The Q* indexes for FDG-PET,SPECT,and structural MR were 0. 89,0. 79,and 0. 80,respectively. Meta-regression only revealed that log OR was associated with selection of brain imaging. Conclusions The present meta-analysis suggest that FDG-PET performs slightly better than SPECT and structural MR imaging in the prediction of conversion of MCI to AD in patients with MCI. 【Key words】 Mild cognitive impairment Meta-analysis Neuroimaging Alzheimer's disease 轻度认知障碍( mild cognitive impairment,MCI) 是 介于阿尔茨海默病( Alzheimer's disease,AD) 和正常老 龄化之间的一种认知缺损状态。MCI 具有异质性: 一 部分 MCI患者将进展为 AD 或其他类型的痴呆,一部 分患者长期保持认知轻度缺损状态,还有小部分能恢 复正常[1]。已有不少研究着眼于探讨神经影像学检查 29 Chin J Nerv Ment Dis Vol. 37,No. 2 February 2011 对 MCI 预后的预测能力,但是各研究的显像方法、研 究对象的特征、随访时间存在明显差异,还有一些研究 由于样本量小而不足以进行有效估计。本研究的目的 是通过 Meta分析估计和比较 FDG-PET、SPECT和结构 MRI在预测 MCI进展中的价值。 1 资料与方法 1. 1 检索文献和提取资料 在 MEDLINE数据库中查 找相关英文文献。检索式为: ( positron-emission tomo- graphy or tomography,emission-computed,single-photon OR MR imaging) AND ( mild cognitive impairment AND Alzheimer Disease AND predict* ) 。并进一步浏览各相 关文献和综述的参考文献及引文目录,以寻找其他相 关文献。为尽量保持纳入文献的同质性,制定文献的 纳入标准为:①1990 年 1 月至 2009 年 4 月发表的经同 行评审的英文论文;②研究对象有认知功能障碍,但尚 未达到痴呆诊断; ③随访研究,回顾性比较不同结局 MCI患者( 进展为 AD 或未进展) 的基线图像的差异; ④非视觉分析;⑤AD的临床诊断标准为美国国立神经 病语言障碍卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病协 会标准[2]( NINCDS-ADRDA) ,痴呆的临床诊断标准为 《精神障碍诊断和统计手册》第 4 版[3]( DSM-IV) ;⑥根 据文中数据可以建立四格表; ⑦当两个或多个研究涉 及重复研究对象时,取最新发表的或纳入研究对象较 多的研究。 1. 2 统计学方法 用 Stata 8. 2 版( Stata,College Sta- tion,Tex) 和 Meta-DiSc ( Javier Zamora,Boston,Mass) 软件行统计分析。根据基线时影像诊断结果( 阳性或 阴性) 和随访后预后 ( 是否进展为 AD) 为每一个研究 制定四格表,分别估计及比较三种显像方法的加权灵 敏度、特异性、LR 值、OR 值和 ROC 曲线。并行 Meta 回归分析和绘制漏斗图以评价是否存在发表偏倚。检 验水准 α = 0. 05。 2 结果 2. 1 纳入文献 符合标准文献 20 篇[4 - 23]。表 1 ~ 3 列出的是所有纳入文献的一般资料,按显像方法分类 为 5 篇 FDG-PET、6 篇 SPECT 和 9 篇 MRI 研究。其中 一些文章[10,15,18,22]未采用 MCI 这一诊断名词,但是研 究对象的诊断标准与 MCI 诊断标准类似,都代表与同 年龄同教育水平正常人相比表现出明显的认知损害 ( 尤其是记忆障碍) ,但尚未达到痴呆、谵妄或器质性 遗忘诊断的人群。为了评估和解释可能由此带来的研 究间异质性,对纳入不同研究对象的研究分组,进行亚 组分析。 表 1 FDG-PET研究的一般资料[4 -8] 文献 对象 进展 基线临床特征* 年龄 男( % ) MMSE 教育 随访( 个月) 图像分析 Chételat et al,2003 17 /7 MCI→AD 69. 9 ( 6. 7) 47. 1 27. 2 ( 1. 3) NA 18 SPM Anchisi et al,2005 48 /14 aMCI→AD 67. 7 ( 8. 3) 50. 7 27. 7 ( 1. 7) 11. 0( 4. 7) 12 SPM Arnaiz et al,2001 20 /11 MCI→AD 62. 7 ( 8. 5) 60. 0 26. 9 ( 2. 3) 11. 6( 2. 1) 36. 8 rCMRGlu Mosconi et al,2004 37 /8 aMCI→AD 67. 1 ( 7. 7) 45. 9 28. 0 ( 1. 5) 9. 6( 4. 7) 12. 0 SPM Drzezga et al,2005 30 /12 MCI→AD 70. 4 ( 7. 8) 46. 7 26. 9 ( 1. 9) 11. 6( 3. 4) 15 NEUROSTAT Dementia,D( 痴呆) ; NA,not available( 未知) ; Neurological Statistical Image Analysis Software,NEUROSTAT( 神经学统计图像分析软件) ; Regional Cerebral Glucose Metabolic Rates,rCMRGlu( 局部脑葡萄糖代谢率) ; Statistical Parametric Mapping,SPM( 统计参数图) * Each cell was listed as mean value ( SD) 数据格式为平均值( 标准差) 表 2 SPECT研究的一般资料[9 -14] 文献 对象 进展 基线临床特征* 年龄 男( % ) MMSE 教育 随访( 个月) 示踪剂 Borroni et al,2006 27 /18 MCI→AD 69. 4 ( 7. 1) 22. 2 27. 5 ( 1. 9) NA 24 ECD 1110 MBq Johnson et al,1998 45 /18 QA→AD 72. 5 NA NA 14. 8 ≥24 HMPAO 20 mCi Encinas et al,2003 42 /21 MCI→AD 76. 5 ( 4. 2) 35. 7 NA NA 12 ~ 36 ECD 750 MBq O'Mahony et al,1994 15 /11 MCI→AD 72. 6 33. 3 23. 3 NA 6 HMPAO 740 MBq Hirao et al,2005 76 /52 aMCI→AD 69. 0 ( 8. 6) 48. 7 26. 5 ( 1. 6) 12. 2( 2. 9) 36 ECD 600 MBq Huang et al,2002 54 /17 MCI→AD 61. 3 ( 8. 2) 38. 9 26. 7 ( 2. 2) NA 28. 9 HMPAO 1000 MBq Ethyl Cysteinate Dimer,ECD( 双半胱乙酯) ; Iodoamphetamine,IMP( 碘代安菲他命) ; Hexamethyl Propyleneamine Oxime,HMPAO( 六甲基丙烯胺 肟) ; Questionable AD,QA( 可疑 AD) 39中国神经精神疾病杂志 2011 年 第 37 卷 第 2 期 表 3 MRI研究的一般资料[15 -23] 文献 对象 进展 基线临床特征* 年龄 男( % ) MMSE 教育 随访( 个月) ROI 场强 Galton et al,2005 29 /11 QD→AD 63. 7 ( 9. 9) 48. 2 27. 4 ( 2. 4) NA 24. 2 HIP NA Convit et al,2000 46 /14 MCI→AD 74. 0 ( 7. 0) 47. 8 27. 8 ( 2. 4) 14. 8 ( 3. 0) 38. 4 MTL 1. 5 Devanand et al,2007 114 /31 MCI→AD 66. 8 ( 9. 8) 43. 9 27. 5 ( 2. 2) 15. 2 ( 4. 2) 60 HIP ENT 1. 5 Visser et al,1999 13 /9 MD→AD 78. 8 ( 4. 8) 30. 0 22. 6 ( 2. 0) 7. 7 ( 2. 1) 36 MTL 0. 6 Visser et al,2002 26 /7 MCI→AD 64. 9 ( 9. 5) 58. 1 27. 7 ( 1. 8) 10. 7 ( 3. 2) 22. 8 HIP 1. 5 Dickerson et al,2001 23 /12 MCI→AD 68. 6 ( 8. 6) 67. 9 27. 0 ( 2. 2) 15. 2 ( 3. 1) 15 ENT 1. 5 Teipel et al,2007 22 /7 aMCI→AD 69. 7 ( 8. 5) 45. 8 27. 0 ( 1. 8) NA 27. 0 MTL AA 1. 5 Killiany et al,2000 79 /19 QA→AD 72. 0 40. 0 29. 1 NA 36 STS AC NA Duchesne et al,2010 31 /20 aMCI→AD 76. 6( 4. 7) 66. 7 27. 1( 1. 3) NA 67. 2 HIP MTL 1. 5 Neocortical Association Areas,AA( 新皮质联合区) ; Anterior Cingulate,AC( 前扣带) ; Entorhinal Cortex,ENT( 内嗅皮质) ; Hippocampus,HIP( 海 马) ; Medial Temporal Lobe,MTL( 内侧颞叶) ; Superior Temporal Sulcus,STS( 颞上沟) 表 4 各显像方法的Meta分析结果 灵敏度 特异性 LR + LR - OR PET pooled value 84. 6% 90. 0% 6. 694 0. 147 58. 912 95% CIs 71. 9 ~ 93. 1% 82. 4 ~ 95. 1% 3. 74 ~ 11. 87 0. 03 ~ 0. 74 17. 91 ~ 193. 78 P value* P = 0. 010 P = 0. 215 P = 0. 805 P < 0. 001 P = 0. 770 SPECT pooled value 88. 3% 66. 4% 2. 398 0. 240 11. 509 95% CIs 81. 7 ~ 93. 2% 57. 3 ~ 74. 7% 1. 59 ~ 3. 62 0. 15 ~ 0. 38 5. 13 ~ 25. 81 P value* P = 0. 075 P = 0. 007 P = 0. 061 P = 0. 505 P = 0. 252 MRI pooled value 76. 6% 82. 6% 3. 739 0. 348 14. 855 95% CIs 68. 2 ~ 83. 7% 77. 5 ~ 87. 0% 2. 81 ~ 4. 97 0. 26 ~ 0. 47 8. 39 ~ 26. 30 P value* P = 0. 068 P = 0. 117 P = 0. 415 P = 0. 544 P = 0. 696 Likelihood Ratio,LR( 似然比) ; LR + ( 阳性似然比) ; LR - ( 阴性似 然比) ; Odds Ratio,OR( 比值比) 。 * P value for heterogeneity 异质性检验的 P值。 2. 2 统计分析 各显像方法的统计参数值详见表 4。 所有 LR值、OR值和它们的 95% CIs均没有包括 1,证 实了三种显像方法在预测诊断方面的价值。FDG-PET 的 OR值和 LR +值显著高于其他两种显像方法( P < 0. 05) 。SPECT和 MRI的各项统计结果的差异均没有 显著性。各显像方法的 ROC 曲线、Q* 值和 AUC 值见 图 1。FDG-PET、SPECT 和 MRI 的 Q* 值分别为 0. 89、 0. 79 和 0. 80。Q* 点是 ROC 曲线与对角线相交的点, 是诊断效能的全面性衡量标准,与曲线下面积( AUC) 的意义相似。三种显像方法的 AUC 值相比,PET 与 SPECT( P = 0. 0761) 、SPECT 与 MRI( P = 0. 8687 ) 之间 无统计学差异,而 PET 与 MRI 方法的 AUC 值差异有 统计学意义( P < 0. 05) 。 为了解释异质性的可能来源,首先对文章发表年 份、研究对象男女比例、平均年龄、受教育年限、随访时 间和基线时 MMSE平均分进行单因素 Meta回归分析, 结果发现 log OR 仅与显像方法存在回归关系 ( P < 0. 05) 。随后,对基线阶段采用不同诊断名称的文献进 行亚组分析。结果显示,采用不同诊断名称的亚组间 不存在统计学差异 ( P > 0. 05 ) 。另外,三种显像方法 的漏斗图均表现为显著不对称,提示可能存在发表偏 图 1 PET、SPECT和结构 MRI的汇总 ROC曲线图。各图中的 3 条曲线分别代表 sROC曲线及 95%区间 49 Chin J Nerv Ment Dis Vol. 37,No. 2 February 2011 倚。有理由认为造成这种发表偏倚的原因是阴性结果 的研究( OR值接近 1 或 OR值的 95% CI跨越数值 1) 没有发表[24]。 3 讨论 通过对 20 篇相关文献进行 Meta 分析后认为, FDG-PET预测 MCI 进展为 AD 的价值略优于 SPECT 和结构 MRI。虽然异质性检验证实组内研究间存在高 度异质性;然而,Meta 回归显示 log OR 仅与显像方法 存在回归关系。但是,应该注意到的是,文献数量的有 限可能会影响异质性分析结果的准确性。同时,也存 在因为研究间差异过于细微而导致 Meta 回归分析不 能识别的可能性。 只有少数文章中交代了可能的影响因素,如受教 育年限、临床用药、基因型、失访率和确定临床诊断与 行显像检查的时间间隔,导致无法估计这些变量对异 质性的影响。另一可能的异质性来源为图像分析技术 的差异。虽然在文献纳入标准中限定图像分析技术为 非视觉分析,但是各研究具体的分析处理参数和分析 方法却存在差异。同样的情况还出现在扫描方法和采 集方式的选择。为了保证纳入研究的同质性,必须严 格制定文献的纳入标准,这样就不可避免的造成了合 格文献数量的显著减少。有限的文献数量对统计分析 的进行、统计方法的选择产生了限制。另一方面,为了 得到足够数量的文献,在纳入文献时适当地放宽了标 准。比如,没有对研究的随访时间进行限定。可以理 解的是,随访时间越长,同一批 MCI 患者进展为痴呆 的人数就越多,在不改变基线图像的诊断标准的前提 下,基线显像的预测价值将不可避免的发生改变。同 时,部分纳入文献给出了随访区间而非确切的随访时 间,给统计造成难度。最后需要说明的是,基线 PET、 SPECT或结构 MRI 对不同预后 MCI 的诊断并没有统 一标准。感兴趣区法的应用在一定程度上增加了显像 结果的可信度,但是感兴趣区的选择却会影响最后的 判断。 参 考 文 献 [1] Petersen RC,Stevens JC,Ganguli M,et al. Practice parameter: early detection of dementia-mild cognitive impairment ( an evi- dence-based review) . Report of the Quality Standards Subcommit- tee of the American Academy of Neurology[J]. Neurology,2001, 56( 9) : 1133 - 1142. [2] McKhann G,Drachman D,Folstein M,et al. Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease[J]. Neurology,1984,34( 7) : 939 - 944. [3] American Psychiatric Association. American Psychiatric Associa- tion Committee on Nomenclature and Statistics. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders[M]. 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1994,143 - 147. [4] Chételat G,Desgranges B,de la Sayette V,et al. Mild cognitive impairment: can FDG-PET predict who is to rapidly convert to Alzheimer's disease? [J]. Neurology,2003,60 ( 8 ) : 1374 - 1377. [5] Anchisi D,Borroni B,Franceschi M,et al. Heterogeneity of brain glucose metabolism in mild cognitive impairment and clinical pro- gression to Alzheimer disease[J]. Arch Neurol,2005,62 ( 11 ) : 1728 - 1733. [6] Arnaiz E,Jelic V,Almkvist O,et al. Impaired cerebral glucose metabolism and cognitive functioning predict deterioration in mild cognitive impairment[J]. Neuroreport,2001,12 ( 4 ) : 851 - 855. [7] Mosconi L,Perani D,Sorbi S,et al. MCI conversion to dementia and the APOE genotype: a prediction study with FDG-PET[J]. Neurology 2004,63( 12) : 2332 - 2340. [8] Drzezga A,Grimmer T,Riemenschneider M,et al. Prediction of individual clinical outcome in MCI by means of genetic assessment and ( 18) F-FDG PET[J]. J Nucl Med,2005,46( 10 ) : 1625 - 1632. [9] Borroni B,Anchisi D,Paghera B,et al. Combined 99mTc-ECD SPECT and neuropsychological studies in MCI for the assessment of conversion to AD[J]. Neurobiol Aging,2006,27( 1) : 24 - 31. [10] Johnson KA,Jones K,Holman BL,et al. 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Medial temporal lobe atrophy predicts Alzheimer's disease in patients with minor cognitive impairment[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry,2002, 72( 4) : 491 - 497. [20] Dickerson BC,Goncharova I,Sullivan MP,et al. MRI derived entorhinal and hippocampal atrophy in incipient and very mild Alzheimer's disease[J]. Neurobiol Aging,2001,22 ( 5 ) : 747 - 754. [21] Teipel SJ,Born C,Ewers M,et al. Multivariate deformation- based analysis of brain atrophy to predict Alzheimer's disease in mild cognitive impairment[J]. Neuroimage,2007,38( 1 ) : 13 - 24. [22] Killiany RJ,Gomez-Isla T,Moss M,et al. Use of structural mag- netic resonance imaging to predict who will get Alzheimer's disease [J]. Ann Neurol,2000,47( 4) : 430 - 439. [23] Duchesne S,Bocti C,De Sousa K,et al. Amnestic MCI future clinical status prediction using baseline MRI features. Neurobiol Aging,2010,31( 9) : 1606 - 1617. [24] Gould MK,Maclean CC,Kuschner WG,et al. Accuracy of posi- tron emission tomography for diagnosis of pulmonary nodules and mass lesions: a metaanalysis[J]. JAMA,2001,285 ( 7 ) : 914 - 924. ( 收稿日期: 2010 - 06 - 09) ( 责任编辑:李 立 櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆櫆 ) ( 上接第 91页) 2 讨论 本例为年轻男性,无家族史,以急性双眼视力下降为首发表 现,神经科检查提示可能存在脊髓横贯性病变。考虑到存在中枢 神经系统脱髓鞘病变可能性,我们进行了相关实验室及影像学检 查以支持我们的判断,同时进行了激素治疗。患者双眼视力得到 部分改善,临床似乎支持中枢神经系统脱髓鞘疾病的诊断,但是 图 3 线粒体突变位点测序图 表 1 检测 LHON突变位点的引物序列及 PCR产物长度 突变位点 引物序列 产物长度 11778 5'-AACAAGCTCCATCTGCCTAC-3'( 11572 - 12129) 557 5'-AACCCGGTAATGATGTCGG-3' 14484 5'-ACGCCCATAATCATACAAAGC-3'( 14224 - 14707) 483 5'-ATCATTGGTCGTGGTTGTAG-3' 3460 5'-CACACCCACCCAAGAACAGGG-3'( 3206 - 3728) 482 5'-GAGATTGTTTGGGCTACTGCT-3' 脑脊液及影像学检查并没有发现支持中枢神经系统脱髓鞘疾病 的阳性结果。通过文献复习,我们发现 LHON患者多为青少年男 性,以急性或亚急性视力丧失为典型特征[1]。LHON也可累及中 枢神经系统其他部分而出现锥体束征、感觉障碍、震颤、小脑性共 济失调等表现[2],影像检查可出现脊髓或脑白质脱髓鞘病变[3]。 这导致 LHON极易与 NMO等中枢神经系统脱髓鞘疾病相混淆。 由于该病系线粒体 DNA 突变所致,其中 80% ~ 90% LHON 是 11778、3460、14484这 3个位点突变引起[2],通过基因诊断,我们 发现了线粒体 11778位点突变,明确了该病人诊断。因此,我们 建议临床医生处理伴随视神经受累的神经科疾病的时候,尤其是 青少年患者,应警惕 LHON的可能,将基因检测列为 LHON 病及 病因不明的视神经病变的常规检查项目,以便较快地明确诊断或 排除,从而做出正确的处治和预后评价。 参 考 文 献 [1] Mulliez E,Blanckacrt M,Blanckacrt J. Acute manifestation of LH0N and coincidental finding of a pituitary adenoma: a case re- port[J]. Bull Soc Belge Ophtalmo1,2000,277: 35 - 42. [2] 赖春涛,杨凌,尚军,等. Leber 遗传性视神经病的线粒体基因 突变及临床特征[J].中国神经精神疾病杂志,2005,31 ( 1 ) : 8 - 11. [3] Man PY,Turnbull DM,Chinnery PF. Leber hereditary optic ner- ropathy[J]. J Med Genet,2002,39 ( 2) : 162. 【中图分类号】 R744. 6 ( 收稿日期: 2010 - 07 - 16) 【文献标识码】 A ( 责任编辑:李 立) 69 Chin J Nerv Ment Dis Vol. 37,No. 2 February 2011
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