肿瘤内科治疗进展

null 肿瘤内科与综合治疗进展 肿瘤内科与综合治疗进展胡国清 内 容 简 介 内 容 简 介一.肿瘤内科治疗的 发展和现状 1.肿瘤的发病情况 2.内科治疗发展情况 3.内科治疗水平及进 展状况 二.内科与综合治疗的原则和策略 1.综合治疗 2.细胞增殖动力学： 分四小部分 3.剂量强度 4.根治性化疗 5.克服耐药 三.展望肿瘤内科治疗的发展和现状肿瘤内科治疗的发展和现状 肿瘤的发病情况： ●癌症发病率逐年增加，近10年来更明显 ●WHO 1998年估计： 新发病例1000万/年 死于癌症600-700万/年 预计2020年新发病例1470万/年 ●我国（90年代初）新发病例160万/年， 现有患者300万，死于癌症130万/年 肿瘤内科治疗的发展和现状肿瘤内科治疗的发展和现状 肿瘤内科治疗发展情况 ●1946年Gilman和Philips发表氮芥治疗 淋巴瘤为开端 ● 1948年MTX（抗叶酸药）治疗白血病有效 ● 1950年MTX成为治疗绒癌有效药物 ● 1956年放线菌素D（ACTD）治疗肾母细胞瘤、 绒癌有效 ● 1957年合成CTX、5-Fu 肿瘤内科治疗的发展和现状 肿瘤内科治疗的发展和现状 肿瘤内科治疗发展情况 ● 1967年分离出ADM ● 1971年DDP临床应用， 第2、3代铂类已上 市 ● 20世纪80年代后期NVB、PTX（紫杉醇） 用 于临床 ● 20世纪80年代后期开发出5-HT3和G-CSF， 使化疗的最大障碍—骨髓抑制及严重呕吐 取得突破性进展，对推动肿瘤内科治疗 起到重要的作用 肿瘤内科治疗的发展和现状 肿瘤内科治疗的发展和现状 肿瘤治疗的发展 治愈率 时间 外科治疗 放射治疗 内科治疗 1894 乳腺根治术 发现X线 20% 1920 抗生素 250KV 移植性动物肿瘤 1946 支持治疗 氮芥治疗淋巴瘤 1955 根治手术 治愈绒癌 33% 1957 微小转移灶 60Co机 1961 直线加速器 治愈白血病及 晚期霍奇金病 36% 1970 切除转移瘤 放射增敏 辅助化疗 免疫治疗 细胞杂交技术 粒子治疗 多药耐药   肿瘤内科治疗的发展和现状 肿瘤内科治疗的发展和现状  肿瘤治疗的发展 治愈率 时间 外科治疗 放射治疗 内科治疗   41% 1980 保守手术 快中子治疗 生物治疗 整形手术 应用CT 单克隆抗体 剂量强度 AMBT 49% 1985 与其他治疗 热疗 初次化疗 方法结合 解决耐药 三维放疗 生化治疗 针对靶系统 反义核苷酸制剂 1990 检测转移 监测治疗反应 测定残存肿瘤 肿瘤内科治疗的发展和现状 肿瘤内科治疗的发展和现状 美国儿童肿瘤36年间5年生存率的提高 1960年 1996年 所有部位 28% 70% 骨关节 20% 64% 神经母细胞瘤 25% 61% 脑和其他神经系统 35% 60% 肾母细胞瘤 33% 92% Hodgkin病 52% 92% 急性淋巴细胞白血病 4% 78% 急性粒细胞白血病 3% 28% 非Hodgkin淋巴瘤 18% 69% 肿瘤内科治疗的发展和现状 肿瘤内科治疗的发展和现状 内科治疗的水平 ●内科治疗取得根治性疗效的肿瘤（治愈率>30%） 淋巴瘤、睾丸肿瘤、滋养叶细胞肿瘤、某些儿童 肿瘤、急性白血病 ●术后应用一定程度提高治愈率的肿瘤：乳腺癌、 大肠癌、卵巢癌、软组织肉瘤 ●可以明显延长生存期（治愈率<30%）的晚期肿瘤： SCLC、NSCLC、大肠癌、胃癌、卵巢 癌、头颈部癌 ●有一定疗效但未证明能延长生存期的肿瘤：肾癌、 黑色素瘤、前列腺癌、子宫内膜癌 肿瘤内科治疗的发展和现状 肿瘤内科治疗的发展和现状 肿瘤内科治疗的水平 1.      可以根治的肿瘤（治愈率＞30%） 滋养叶细胞肿瘤 睾丸肿瘤 Burkitt淋巴瘤 大细胞淋巴瘤 霍奇金病 儿童急性白血病 横纹肌肉瘤 神经母细胞瘤 肾母细胞瘤 2.       可延长生存时间（治愈率＜30%) 急性粒细胞白血病 成人急性淋巴细胞白血病 小细胞肺癌 胃癌 骨肉瘤 3. 姑息疗效 乳腺癌 膀胱癌 前列腺癌 子宫内膜癌 肾癌 黑色素瘤 头颈部癌 多发性骨髓瘤 慢性粒细胞白血病 慢性淋巴细胞白血病 肿瘤内科治疗的发展和现状 肿瘤内科治疗的发展和现状 肿瘤内科治疗的水平 4.    综合治疗可提高疗效 （1）术后放化疗 乳腺癌 睾丸肿瘤 大肠癌 软组织肿瘤 （2）先化疗后手术 骨肉瘤（各期） 乳腺癌（Ⅲ期 ） 肺癌（ⅢA期） 卵巢癌 （3）不能手术的病人先化疗后手术 小细胞肺癌 睾丸肿瘤 卵巢癌 （4）放化疗同时进行（尤文瘤模式） 尤文瘤 肺癌 （5）化疗与BRM结合 NHL 胃癌 子宫颈癌 肺癌 大肠癌 肿瘤内科治疗的发展和现状 肿瘤内科治疗的发展和现状 多种肿瘤化疗疗效进展状况 ●绒癌（轻中度）：单用MTX或联合ACTD治愈率90%； 严重病例： > 60% ●儿童急淋；CR 95%，治愈率50% ●播散性HD：MOPPCR 60-80%，治愈率 40- 50%；MOPP/ABVD交替使用无病生存率75% ● NHL：CHOP方案无病生存率30-40%；M-BACOP 等方案，无病生存率50-60% ● Burkitt淋巴瘤：Ⅰ、Ⅱ期单用CTX即可治愈 ●急粒；DNR+Ara-C方案CR50% 肿瘤内科治疗的发展和现状 肿瘤内科治疗的发展和现状 多种肿瘤化疗疗效进展状况 ●睾丸癌：VBP方案CR50-70% ●肾母细胞瘤：局部手术和/或放疗+ACTD治愈率80% ●卵巢癌：ADM+DDP方案CR40% ●成骨肉瘤：术后HD-MTX+ADM+DDP无病生存率 50-70% ●小细胞肺癌（局限期）：CR40-60% ●乳腺 癌（绝经前、根治术后）：CMF辅助化疗20年 总生存率47%，单纯手术24%； Ⅱ 、 Ⅲ期术后辅助 化疗（FAC方案）10年总生存率54%，单纯手术33% 内科与综合治疗原则和策略（一）综合治疗 1、综合治疗定义 2、综合治疗原则 3、综合治疗模式 内科与综合治疗原则和策略（一）综合治疗 1、综合治疗定义 2、综合治疗原则 3、综合治疗模式 综合治疗定义综合治疗定义根据病人身体状况，肿瘤病理分类 侵犯范围（病期）和发展趋势 有、合理应用现有治疗手段 以期较大幅度提高治愈率， 改善病人生活质量 它重视病人身体和疾病两方面 不排斥任何有效方法 综合治疗原则综合治疗原则 1、目的要明确，安排顺序要符 合肿瘤细胞生物学规律 2、安排要合理 综合治疗原则综合治疗原则1、目的要明确，安排顺序要符 合肿瘤细胞生物学规律 肿瘤治疗失败的主要原因可有三方面： 局部治疗不彻底或不成功治疗后局部复发 远处播散 机体免疫功能低下，为复发创造条件 处理病人应首先明确以下三点处理病人应首先明确以下三点(1)病人的机体状况 特别是免疫、骨髓功能并将治疗过程归纳为： 第一阶段 尽可能除去肿瘤； 第二阶段 使病人体力各方面得到恢复， 尤其是免疫和骨髓功能， 以后视情况再进行强化治疗, 治疗后还需不断提高病人免疫力 (2)、局限与播散(2)、局限与播散 要抓住主要威胁或首先需解决的问题 局限而播散趋向较小的肿瘤： 如NSCLC— 手术、放疗 播散趋向较大的肿瘤： 小细胞肺癌 — 化疗、手术、放疗 (3)、治疗的益处和负担(3)、治疗的益处和负担 手术、放射、化疗、生物治疗均有一定副作用 衡量增加一种治疗给病人带来的得失 根治性治疗—应尽可能保留器官 2、安排要合理2、安排要合理要根据肿瘤类型、期别、生物学行为制定合理、有计划的综合治疗方案 NSCLC局部控制相对是主要问题， SCLC多数诊断时即为播散性， 化疗为首选 个体化治疗原则个体化治疗原则具体病人的预期寿命 病人对治疗的耐受性 期望的生存质量 病人的愿望 各种肿瘤的异质性 根据以上科学设计综合治疗方案 生存率与生存质量并重原则 生存率与生存质量并重原则 病人预期寿命是否因治疗而延长 病人生存质量是否因治疗而改善 病人生活依赖性是否因治疗而改变 综合治疗实施应使病人生命得到延长、生存质量提高 综合治疗的模式综合治疗的模式放疗与化疗联合 理由： 相互补充，放疗用于局部处理，化疗用于全身 某些药物可增加放疗敏感性，如5FU、DDP、HU 放疗可减少肿瘤细胞数量，降低耐药性 化疗敏感肿瘤，如恶性淋巴瘤，常在原巨大肿块部 位复发，放疗可增加细胞毒作用 方式方式先放疗后化疗：部分乳腺癌 先化疗后放疗：恶性淋巴瘤、小细胞肺癌 放化疗同时：尤文肉瘤、非小细胞肺癌、头颈肿瘤 交替进行：头颈部肿瘤 手术、放疗、化疗联合手术、放疗、化疗联合 理由： 减少局部复发机会—术后放疗 缩小手术范围，增加手术切除机会—术前 放疗，如头颈肿瘤 降低远处转移—术后化疗 提高晚期肿瘤的切除机会—术前化疗 方式：方式：①术后放、化疗：乳腺癌、睾丸肿瘤、软组织肉瘤 ②术前化疗：骨肉瘤（各期）、乳腺癌（Ⅲ期）、肺癌（ⅢA期）、小细胞肺癌 ③术前放疗：肺鳞癌伴肺不张、肺门纵隔淋巴结肿大压迫支气管，放疗使支气管通畅再手术,直肠癌等 ④术中放疗：胰腺癌等消化道肿瘤 癌症多学科综合治疗研究趋向癌症多学科综合治疗研究趋向加强细胞分子生物学预测和预后因素研究 采用循证医学研究，临床随机对照研究方法为基本有效证据方法 疗效统计学分析强调多中心合作、样本量、中位生存期分析等指标，并引入了病理学缓解的概念 各学科自身研究的深化为综合治疗增加了更多选择，手术、化疗、放疗 （二）细胞增殖动力学（二）细胞增殖动力学 现已知细胞群中经常只有部分细胞处于增殖周期 增殖周期又分为G1、S、G2、M期 S 期—对干扰核酸合成的药物较敏感 M期—对长春碱类、鬼臼类敏感 烷化剂、抗肿瘤抗生素、金属药对整个周期中细胞 均有杀伤作用，此类药物称为周期非特异性药物 （CCNSC） 只作用于某一时期(如S、M期)的药物称为周期特异 性药 物（CCSC） G0期对各类药物均不敏感，是复发根源、化疗难题 （二）细胞增殖动力学 （二）细胞增殖动力学 两类药物特性比较 ▲CCNSC对癌细胞的作用较强而快，迅速杀死癌细胞 CCSC作用较弱而慢，需一定时间才发挥杀伤作用 ▲ CCNSC剂量反应曲线接近直线，杀伤力随剂量增加 而增加，剂量增加一倍，杀伤癌细胞的能力可增加 数倍或数十倍 CCSC剂量反应曲线是一条渐进线，小剂量时类似于 直线，达一定剂量后不再上升，出现平坡 ★ CCNSC宜一次推注，CCSC则宜慢滴、肌注或口服（二）细胞增殖动力学（二）细胞增殖动力学 细胞增殖动力学对化疗具有重要指导意义 1.数量概念： 机体肿瘤细胞数少时，化疗效果最好，化疗效果与细胞数成反比，一定剂量药物杀死一定比例肿瘤细胞。治疗开始时一个病人的瘤细胞数可有1010 -1012 （约10-1000g），能使细胞数减少2-3个对数级，就可达CR，CR时残存瘤细胞数仍可达109 - 1010 （1-10g）。诱导阶段达CR，只是根治的第一步，继续强化治疗，使残存细胞数降低到106以下、机体免疫可消灭数量十分必要（二）细胞增殖动力学（二）细胞增殖动力学 2.每个化疗周期长短设计 ▲主张应包括几个细胞增殖周期 ▲ 增殖周期短或较短的肿瘤，如绒癌、急淋、Burkitt、 SCLC、淋巴瘤、睾丸肿瘤，一般6-8周内给药 3-4次较合理，一个增殖周期内反复给药2-3次， 疗效明显增强 ▲周期时间短，肿瘤化疗大量杀伤肿瘤，正常细胞 毒性不大，可达完全缓解、甚至治愈 ▲ 增殖周期与正常细胞相近，治疗很难避免毒性， 疗效也较差（二）细胞增殖动力学（二）细胞增殖动力学3. 联合化疗应遵循以下原则： ●选单药应用有效的药物 ●应包括两类以上作用机制不同的药物，常用CCNSC 和CCSC配合 ●尽量选毒性不相重复的药物，提高正常细胞耐受性 ●药物数量多主张3-4个最好，太多并不提高疗效 ●序贯用药较合理 CCNSC使G0期细胞进入增殖周期，有利CCSC发挥 作用，CCSC杀灭敏感时相细胞的同时，阻止细胞从 某一时相进入下一时相，导致细胞暂时性蓄积，如 VCR阻滞细胞于M期（二）细胞增殖动力学（二）细胞增殖动力学4. 给药途径与治疗时限 CCNSC瞬时浓度十分重要，迅速与细胞DNA结合起作用；CCSC多数则一定时间更重要，以抑制、阻断DNA合成 肾母细胞瘤：手术、放疗后给6周期，疗效同12周期 乳腺癌（腋窝LN1-3+）：术后CMF6疗程同12疗程 HD：MOPP或MOPP/ABVD交替6-8周期足够 ★打破过去辅助化疗或巩固治疗需间断给药2年的，6周期足够杀灭敏感肿瘤细胞，不敏感的再多周期亦无用（三.）剂量强度（dose intensity，DI）（三.）剂量强度（dose intensity，DI）剂量强度：指一定时间内抗肿瘤药物的剂量，定义为每 周药物按体表面积每平方米的剂量（mg/m2 /w），而不 计较给药途径 是由于发现某些肿瘤疗效与化疗在单位时间内的剂量相 关得出的，基础是剂量-反应曲线为线性关系：剂量愈高 疗效愈大。只见于多数化疗敏感肿瘤：淋巴瘤、睾丸肿 瘤、乳腺癌、SCLC。但不敏感肿瘤如大肠癌、NSCLC， DI与疗效并无线性关系 DI概念也是临床应用高剂量化疗的基础（四.）根治性化疗（四.）根治性化疗 肿瘤细胞数与化疗的关系 ●1个体细胞恶变后，经30次倍增，需数月至数年，细 胞数达109可形成直径为1cm的肿块，达临床可诊断 程度 ●不治疗，再倍增10 次，细胞数1012 、肿瘤重达1Kg， 可致死 ●经治疗，细胞被杀灭99.999%，即5个对数杀灭，体 内仍残存104细胞，但达临床CR ●停止治疗加有利于肿瘤细胞生长的条件，继续增殖， 超过109达临床复发（四.）根治性化疗（四.）根治性化疗 分2个阶段 ▲ 诱导缓解化疗，取得疗效，细胞数降至109 以下，即CR ▲ CR后继续巩固化疗，继续杀灭肿瘤细 胞直 至全部杀灭，达真正治愈。亦有认为，根 治性化疗大量杀灭瘤细胞，残存少量（106 以下），可经生物治疗或自身免疫机制彻 底清除而获治愈。（五）克服耐药（五）克服耐药● 肿瘤不同时期，特别是既往有无治疗明显影响疗效 ● 发现多药耐药（MDR）现象、多药耐药基因（mdr-1，mdr-p）、p-糖蛋白，促使研究、寻找克服耐药的各种途径。 ● 实验研究已发现很多改善耐药的药物，临床取得成功少 ● 新作用机制药物对复发卵巢癌（紫杉类）、乳腺癌（紫杉类、新芳香化酶抑制剂）、大肠癌（Top-1抑制剂）有效 ● 新的联合化疗方案对复发耐药肿瘤也有相当疗效。 展望—提高内科治疗效果的策略 展望—提高内科治疗效果的策略 1.       寻找新作用机制的新药：紫杉类、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 2.       发展已知药物高效低毒的衍生物 3.       克服耐药基因（使mdr逆转） 4.       增高剂量强度（Dose intensity， DI） 5.       针对新的靶点：癌基因、抑癌基因、细胞增殖周期中的蛋白 质等 6.       改进给药途径提高局部药物浓度 7.       通过生物反应调节剂重建病人的免疫功能 8.       通过造血干细胞移植重建正常的骨髓功能 9.       基因治疗 10.   化疗增敏剂