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盐酸氟西汀的合成改进研究

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盐酸氟西汀的合成改进研究 2005年全国药物化学会议论文 盐酸氟西汀的合成改进研究 奚悼勋 。张俊 陈国美 吕厚军 吴范宏 (华东理工大学化学与制药学院,上海 200237) 盐酸氟西汀(Fluoxetine Hydrochloride),化学名为N-甲基一3-[4-(三氟甲基)一苯氧基]一苯基 丙胺盐酸盐,商品名百忧解,Prozac是由美国礼莱公司开发,1988年1月在美国上市,随后又在英 国、法国等许多西方国家相继上市,1995年首次获准进入我国市场。盐酸氟西汀是选择性5-轻色胺 再摄取抑制剂(SSRI)中的一种,它通过对中枢神经5...
盐酸氟西汀的合成改进研究
2005年全国药物化学会议论文 盐酸氟西汀的合成改进研究 奚悼勋 。张俊 陈国美 吕厚军 吴范宏 (华东理工大学化学与制药学院,上海 200237) 盐酸氟西汀(Fluoxetine Hydrochloride),化学名为N-甲基一3-[4-(三氟甲基)一苯氧基]一苯基 丙胺盐酸盐,商品名百忧解,Prozac是由美国礼莱公司开发,1988年1月在美国上市,随后又在英 国、法国等许多西方国家相继上市,1995年首次获准进入我国市场。盐酸氟西汀是选择性5-轻色胺 再摄取抑制剂(SSRI)中的一种,它通过对中枢神经5-轻色胺再摄取的抑制,强化中枢5-经色胺的 功能,用于治疗多种抑郁性精神障碍,包括轻度或重度抑郁症,双相情感性精神障碍抑郁症,心因 性抑郁症及抑郁性神经症等多种疾病。 文献报道了多种合成路线〔1,一[(51,本文在参考文献的基础上,通过大量实验,得出了一条适合工 业化生产的合成路线 (见图1)。以苯乙酮 (1)为起始原料,经Mannich反应得到甲胺基苯丙酮盐 酸盐(2),然后以NaBH4还原得到甲胺基苯丙醇(3),再与对三氟甲基氯苯进行缩合得到氟西汀游离 碱 (4),最后滴加浓盐酸成盐,用乙酸乙酷重结晶得到盐酸氟西汀 (5),总收率 21.2%。此合成工 艺反应简单,操作方便,适合于工业化生产。 N/ H 图1 反应试剂及条件:a. (CH20) 室温,4.5小时,80%; c. KOH, n, H2NCHs. HCl, 盐酸氟西汀的合成 CH30H,回流,24小时, 对三氟甲基氯苯,DMSO, 901C, 2小时, 42%; b. NaOH, NaBH4, C2H50H, 63%; d.浓盐酸,CH3C02C2H5 0 参考文献: [1]Gao 丫 Sharpless K. Asymmetric synthesis of both enantiomers of Tomoxetine and Fluoxetine[刀. J Org. Chem.,1988,53(17):4081-4084 [2] Magnone, Grato, Milan. Process for the preparation of fluoxetine hydrochloride(P].EP:0380924, 1990-01-08 [3] Kevin J, Theriot, Baton. Preparation and use of 2-methyl-5phenylisoxazolidine[P].US:5917091,1999-06-29 [4]James W, Windsor, Alex R. Fluoxetine process from benzoylacenitrile[P].US:6025517, 2000-02-15 [5]Alexander, Antonio. Synthesis of 3-aminomethyl-l-propanol a fluoxetine precursor[P].US:2004/0102651,2004-3-27
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