抗感染药物研究进展

· 专 家 评 识 · 抗 感 染 药 物 研 究进 展 张致 平 (中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所 北京 100050) 临床药物治疗杂志 2003年第 1卷第 2期 中图分类号：R978 文献码 ：B 文章编号 ：1672—3384(2003)一02—0010—10 近年来抗感染药物研究获得一定进展 ：1．出现对现有抗 生素与抗菌药耐药性革兰阳性细菌有效的新药；2．发现第四 代头孢菌素与两个类型的第三代 口服头孢菌素；3．研制 出对 肾脱氢肽酶稳定和半衰期较长的碳青霉烯 ；4．第一个青霉烯 呋罗培南上市；5．B内酰胺酶抑制剂的制剂显示出优异疗效 ； 6．第三代大环内酯泰利霉素临床应用；7．其他抗生素结构修 饰取 得 进展 ；8．喹诺 酮类 抗 菌药 性 能 进一 步 优化 ；9．抗 病 毒 药物 有 明显进展 ；10．重视 系统性抗 真 菌药物 研究 。兹分 类简 述 于下 ： 1 对现 有抗 生素 与抗 菌药 耐药 性革 兰 阳性 细菌有 效 的 新 药 近 年来 ，各 类抗 生 素 与抗 菌 药 耐药 菌 发展 迅 速 ，耐 甲氧 西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、多 耐性结核杆菌尤其是耐万古霉素肠球菌(VRE)的出现 ，给临床 表 1 近年上市的抗革兰阳性耐药菌的新药 治疗造成了困难。由于现有药物尚难有效控制此等耐药菌感 染 ，研究抗耐药菌药物倍受关注。细菌接触抗菌药物可发生变 异而获得耐药性 ，其机制主要有 四：① 产生抗生素酶，灭活抗 生素；②作用靶位变异 ，不应答药物；③外膜通透性改变 ，阻断 药物进入；④增强外排 ，加速泵出进入菌体 内的药物。为了控 制耐药菌感染 ，各 国致力于筛选具有新作用机制(或新作用靶 位)、新化学结构类 型的新抗菌药 ，并在现有抗菌药物 的作用 机制 、耐药机制、构效关 系等研究成就 的指导下 ，探索克服途 径：诸如修饰化学结构 ，寻找增强与保护抗菌药物性能的物 质 ，如抗菌增强剂 、抗生素酶抑制剂 、膜通透性增强剂、外排泵 抑制 剂等 。 1．1 近年 上市 的抗革 兰 阳性耐药 菌 的新药 有两种抗 MRSA、VRE等革兰阳性耐药菌 的新药上市 ， 见表 1。 1．1．1 新链 阳菌素(streptogramin)类抗生素的研究 为 了获得抗 革 兰 阳性 耐药 菌 的新 药 ，法 国 Rhone—Poulenc Rorer 公司重新研究了早年发现的抗革兰阳性菌抗 生素一链阳菌素 (streptogramin)，经过化学修饰 ，从中演化出的 Synercid是奎奴 普丁(quinapristin)与达福普丁(dalfopristin)30：70的混合剂。奎 奴 普丁／达 福普 丁与细 菌核糖 体 50S亚 基结 合 ，抑 制细 菌蛋 白 质 合成 。后者还 能引起 核糖 体构 型改 变 ，增 强前 者与 核糖体 的 亲和力 ，两者并用有明显协 同作用 ，并能增大水溶性 ，可注射 使用。 奎奴普丁／达福普丁对革兰阳性细菌有很强抗 菌作用 。 抗 MRSA的活性 比万古 霉素 强 ，MIC为 0．13~llxg／ml。抗凝 固 酶阴性葡萄球菌作用也强于万古霉素 ，MIC为 0．25-11xg／ml。 抗屎肠球菌活性较强 ，于 l 昏／Tnl可抑制 97．8％的菌株(968／ 990株)，但抗粪肠球菌作用较差 ，于 4~g／ml仅抑制 1／3的菌 株。对部分厌氧菌如消化链球菌属、脆弱拟杆菌和个别的革兰 氏阴性菌如粘膜炎莫拉氏菌 、奈瑟氏菌属 、流感嗜血杆菌等也 有作用，但对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌无效 。两组分的药 代动力学性能相似 ，健康志愿者静脉注射 5、10、15mg／kg，奎 奴 普 丁与 达福 普 丁 的 Cmax分别 为 1．3-3．31xg／ml与 5．1～ 8．5~g／ml， 各为 l h与 0．4-0．5h。临床试验表明：对 MRSA 感染的有效率为 91％，对万古霉素治疗无效的屎肠球菌感染 一 10 一 有效率为 67％，但不宜用于粪肠球菌感染。最常见药物不良反 应有恶心(4．6％)、呕吐(2．7％)、腹泻(2．7 和皮肤发红(2．5％)。另 据 195例 可评价 的耐万古霉素肠球菌感染 ，给药 7．5mg／kg (q8h，3-21 d)，有效率为 73．8％，细菌清除率为 70．4％；有 29．1％ 病人 出现 与药物 有关 的不 良反应 ，最常见 的是关 节 痛。 链阳菌素类抗生素的研究正在继续深入 ，最近筛选出的 RPR一106972是 RPR一106950与 RPR一1 12808的55：45的混合 物 ，结 构 比 Synercid简单 ，但 抗 菌活性 更 强 ，可 1：21服 。 1．1-2 Ⅱ恶唑烷酮类 (oxawhaa~ones)抗 菌药 研究 美 国 Pharmacia—Upjohn公司以早年 Du Pont公 司发现 的 Ⅱ恶唑烷酮 DuP-721等为先导物，借鉴喹诺酮类药物结构修饰经验，合成了 利奈唑酮(1irlez0lid’U一1O0766)、埃培唑酮(epere~olid,U一100592)等 一 系列新化合物，从中遴选出利奈唑酮。抗菌作用机制与其他抗 菌药物不同，是作用于50s核糖体亚基，抑制细菌蛋白质合成中 的‘起始复合物’形成而发挥抗菌作用。 利奈唑酮抗菌作用与万古霉素相似 ，对革兰阳性球菌有 强大抗菌活性 ，MIC ( g／mJ)：金葡菌为 4．0，粪肠球菌 1．0，屎 肠球菌 2．0，酿脓链球菌 4．0，无乳链球菌 2．0，肺炎链球茵 2．0， 单核细胞增生利斯特菌 2．0。对 MRSA、VRE和 PRSP仍然保 持 活性 。MRSA，粪 肠球 菌 与屎 肠 球 菌 的 ED 分别 为 5．6，10 与 12．5 mg／kg。 1：21服吸 收迅 速 ，单 次 给药 600mg，Tmax<2h， 维普资讯 http://www.cqvip.com 临床药物治疗杂志 20o3年第 1卷第 2期 Cmax为 15．3 Illl， 为 5～7h，约有 35％的原型药 物 由尿 中排 泄。550例临床试验表明：使用低(375ms,bid1与高(600mg,bid) 两种剂量治疗成人肺炎，有效率分别为 87％与 100％，细菌清除 率达 94o／o。治疗金葡菌 ，表葡菌，肺炎链球菌等引起的严重感染 (75o．-1 250 m#d，21d)亦显示出优异疗效。在 237例菌血症 ，心 内膜炎，腹腔脓肿，腹膜炎及骨髓炎等开放性试验中，有效率为 63．7％，细菌清除率为 75％，不 良反应发生率为 27．5％，大多为 胃肠功能紊乱。最近美国 FDA根据 4 000余例临床试验成绩， 于 2OO0年批准上市。主要用于 Ⅵ砸、MRSA感染 ，包括院内与 社区获得性肺炎 ，并发性皮肤与皮肤组织等感染。 许多国家对口恶唑烷酮类抗菌药正在进行深入研究 ，已发 现活 性更 强 和对革 兰 阴性 菌也有 一定 作 用 的化合 物 ，如 AZD 一2563、PUN一171933、PUN一172576、PUN 一176665、PUN一 176723、PUN一176968、PUN一179004、PUN一179954、VEC一3783 以及吡嗪并吲哚或口恶嗪并吲哚取代 的新嗯 唑烷 酮等 。其 中 AZD一2563抗菌活性强，PUN一171933对流感杆菌 、粘膜炎莫 拉氏菌亦有作用 ，两者 已进入临床试验。 1．2 具有新作用机制的抗生素研究 抗生素工作者致力于发现新作用机制(或新作用靶位)与 新化学结构类型的化合物 ，近年颇受关注的报道有： 1．2．1 肽脱 甲酰基 酶抑 制 剂 肽 脱 甲酰 基 酶(pe de deformylase)为细菌必要的一种金属酶 ，催化新合成细菌蛋 白的 N一甲酰甲硫氨酸脱去甲酰基 ，是原核细胞蛋 白合成的关键一 步，但对哺乳动物细胞蛋 白合成无影响。British Biotech筛选出 Actinonin、BB一3497、BB一83698等 多种 羟 肟 酸 类 (hydroxamic acids1化合物 ，并进行了深入研究。此类化合物对呼吸道革兰阳 性菌包括耐喹诺酮 、青霉素的肺炎链球菌与 MRSA等有 良好 作用 ，体 内试验显示 ：BB一38698适应于呼吸系感染 ，可 1日注 射或口服 1次，预定 2002年进行临床试验。 1．2．2 3一去氧一D一甘露糖辛酮糖酸一8一磷酸合成酶抑制 剂 3一去氧一D一甘露糖辛酮糖酸一8一磷酸合成酶 (3-deoxy— D—manno—octulosonic acid一8一phosphate synthase)是 细菌磷 脂 合成途径中重要的酶 ，筛选出的抑制剂 PD-404182显示 出良 好抑菌作用 ，并能抑制革兰阴性菌细胞膜形成 但溶解性较 差，正在进行结构修饰。 1．2．3 细菌脂肪酸合成途径酶抑制剂 细菌脂肪酸合 成途径与哺乳动物的相同 ，但合成途径中的多种酶在哺乳动 物中组成复合体而发挥作用 ，细菌则是由单独 的酶催化每一 表 3 第四代头孢菌素 · 毫 家 评 说 · 步反 应 。此 种 差 异使 相 关 的 酶 有 成 为 抗 菌 靶 位 的可 能 性 。 Thiolactomycin抑制 FabB、FabF、FabH等酶 ，在体 内外都有较 强的抗结核杆菌作用 ，分子量低 ，是一良好的药物化学先导 物 。GlaxoSmi山Kline宣称 自20o1年 中期起 ，已开始 执行 研制 计划 。 1．2．4 作用于其他新靶位的化合物筛选 近来倍加重 视新作用机制(或新作用靶位)化合物的筛选 ，仅在最近召开的 42届多学科抗微生物药物与化学治疗学术会议(ICAAC)上报 道的新靶位筛选即有 l0余种，见表 2。此外 ，近年还注意到一 些非抗菌药如镇静 、镇痛 、抗组胺等类药物的抗菌活性。 表 2 42届 ICAAC(2002)上报道的新靶位筛选 新作用靶位 新作用靶位 I．细菌组氨酸激酶 2．细菌莽草酸激酶 3．细菌泛酸激酶 4．磷酰烯醇丙酮酸：糖磷 酸转移酶(酶一1) 5．磷酸泛酰巯基乙胺腺 苷酰转移酶 队rI) 6．分支酸合成酶 7．苯丙氨酸一t—RNA合成酶 (Phe-RS) 8．氨基酰一t—RNA合成酶 9．SAH／MTA核苷酶 lO．二氢新蝶呤醛缩酶 (据 ：Abstracts 42nd ICAAC．San Diago，Sept．27-30，2oo2) 13 对革兰阳性耐药菌有较强作用的新抗生素 近年发现一些对多重耐药性金葡菌、MKSA、MKSE和 Ⅵ 等有较强抗菌作用的新抗生素：已进行 Ⅲ 期临床试验的有脂肽 da~omycm (Cideein)，寡糖 zimein和噻 唑基 肽 GE-2270等 。 diperamyein、e~momycin、kalimantaein A，katanosin B，lactomyein， moenomycin，saccharomycins，sulfomycin II，WAP一8294A2与 YM-47515等亦在进行深入研究。 1．4 对革兰阳性耐药菌有较强作用的新合成抗菌药 对 MRSA、MRSE、VRE有较强作用的新合成化合物 ：除进 一 步深入研究嗯唑烷酮类化合物(见前)之外，近年筛选出的新 合成化合物有 KY一9， SEP一32196和新二氢叶酸还原酶抑制 剂 Ro-62～6091等。对多耐性结核杆菌有作用的新化合物 ：近 年还发 现一些对多重耐药性结核杆菌有作用的新化合物 ： PA一824对耐链霉素 、卡那霉素、异烟肼 、乙胺丁醇等的结核杆 菌有效 ，且可与异烟肼合用。BM一212与苯并【C】菲啶类0~nzo [C]phenanthridine)化合物亦有较强抗结核杆菌(包括常用抗结 核药耐药菌)作用 ，正在进行结构优化研究。 2 第四代头孢菌素与第三代口服头孢菌素 2．1 第四代头孢菌素有 4种。见表 3。 一 I1 一 ． 瓢 } ≮。 ；； 维普资讯 http://www.cqvip.com · 专 家 评 说 · 第四代头孢菌素的特征是：①对青霉素结 合蛋白有高度 亲和力；②可通过革兰阴性菌外膜孑L道迅速扩散到细菌周质 并维持高浓度 ；⑧对染色体介导的和部分质粒介导的 B一内酰 胺酶稳定。第四代头孢菌素对革兰阳性菌 、阴性菌、厌氧菌显 示广谱抗菌活性 ，与以往的第三代品种相 比，增强了抗革兰阳 性菌活性 ，特别对链球菌 、肺炎链球菌等有很强的活性。头孢 匹罗 和头孢 唑兰 对一般 头孢 菌素 不敏感 的粪链 球 菌亦有 较 强 表 4 第三代 口服头孢菌素 临床药物治疗杂志 2003年第 1卷第 2期 作 用 ，头孢 瑟 利还 有 较 强 的抗 耐 甲 氧 西林 金黄 色 葡 萄球 菌 (MRSA)活性。抗绿脓杆菌作用可与头孢他定匹敌 。静注或肌注 均形成较高的血药浓度 ，用于治疗重度细菌感染。 2．2 第三代口服头孢菌素 继 头 孢 克 肟 (cefixime)与 头 孢 拉 姆 酯 (cefteram pivoxi)之 后 ，有下列两个类型(原药型与前药型)6种第三代 口服头孢菌 素上市 。见表 4。 头孢地尼与头孢布烯为原药型 口服药，前者抗革兰阳性 菌活性优于头孢克洛，对肠球菌亦有中等程度 的抗菌作用。两 者抗革兰阴性菌活性均与头孢克肟相似。口服吸收率高于头 孢克洛 ，但受进食影响。头孢帕肟酯 、头孢他美酯、头孢托仑酯 与头孢卡品酯为酯型前药，口服后在体内迅速水解成原药 ，餐 后 吸 收优 于空腹 口服 。 2．3 开 发研究 中的头孢 菌 素 有① 对革兰 阳性 与阴性菌都有 良好活性的新头孢菌素 有 头孢 丽 丁(cefolidin，E—lO4O)，头孢 露 棱 (ceflurenam，E一 1077)．CP一6679。DO一2556。FK一041，FK一5l8，Ro 25—6833， YM一0221，YM-40220等。②抗革兰阳性菌(包括耐甲氧西林 金葡菌与肠球菌)活性有所增强的有 BMC一2306、MC-2331、Ro 63—9141、RWJ一333442(MC一046991、TOC一39等 在向头孢菌素 分子中导入适当的亲脂性取代基 ，探索既增强 PBP2a亲和力， 又不过分增大血清蛋白结合率 的物质中发现 ：新头孢菌素 MC一02479(RWJ一54428)对革 兰阳性菌具有很强抗菌活性 ，抗 MRSA、粪肠球 菌与肺炎链球菌的 MIC分别为 0．25-4、0．06～ 0．5与 0．008~1p．g／ml。BMS一247243对 MRSA 的 MIC90为 41xg／ 表 5 近年上市的碳青霉烯 ml。NB一2001抗 MRSA活性 比万古霉素强 ，S一3578对 MRSA 疗 效 与 万 古 霉 素 相 似 。 2一氧 杂 异 头 孢 烯 OPC一20011对 MRSA、MRSE、PRSP与粪肠 球菌有 较 强活性 。⑧ 抗绿脓 杆 菌活 性 有所 增 强 的有 BL一19517、BRL-4 189r7A、GR一69153、Ro 09— 1428、RU一59683与 AM一1732、CP一6162、KP一736、MT一0703一S 等侧链上带有儿茶酚和羟基吡啶酮结构 的化合物；④可 El服 头孢 菌 素 有 E一1010、FK一04 1、LB一10827、S一1090和前 药 型 的 HR一916、KY一020、ME一12o7、MY一22561、SC一004、SPD一135、Ro 41—3399等 。 3 对肾脱氢肽酶稳定的和半衰期长的碳青霉烯 碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广的一类 B内酰胺 ，抗菌 活性强 ，最低抑菌浓度与最低杀菌浓度非常接近，对多数 B内 酰胺酶稳定。上世纪 80年代开始应用 的亚胺培南(imipenem) 是临床评价最高的抗生素之一 ，但在体内易受肾脱氢肽酶 (DHP一1)降解 ，需与该酶 的抑制剂西司他汀(cilastatin)合用 ，半 衰期短(0．9h)，并有一定中枢神经毒性(治疗小儿脑膜炎 21例 ， 有 7例发生痉挛)。近年上市的新碳青霉烯有 3种，见表 5。完 成 临床评 价待 批 的有 1种 。 帕 尼培南 与亚胺 培南 同样 ，对革 兰 阳性 菌与 阴性 菌 、需 氧菌与厌氧菌都有强力抗菌作用 ，抗金葡菌与 MRSA活性优 于亚胺培南 ；对大肠杆菌 、肺炎杆菌等革 兰阴性菌与沙雷 氏 菌 、类杆 菌 的作用 与亚胺 培南 相 同 或 稍 强 ；抗 绿 脓 杆 菌 活性 稍逊于亚胺培南。对 B内酰胺酶稳定，并有抑酶作用。对家兔 的肾毒性低于头孢噻啶 ，为了进一步提高安全性 ，制成与有 机离子运送抑制剂 B一苯甲酰氨基丙酸(betamipron)l：1的复合 制剂 ，治疗各科感染的有效率为 81．1％。美洛培南为甲基碳青 霉烯 ，对 肾脱氢肽酶稳定 ，不需合用酶抑制剂 ，抗菌谱 、抗菌 作用均与亚胺培南相似 ，并有一定的抗生素后效应。治疗各 一 12 一 科感染的有效率为 86．2％。益他培南的抗菌作用与亚胺培南 相似 ，特点是既对肾脱氢肽酶稳定，消除半衰期又长 ，1日 1 次给药 1g，治疗各种社 区、重度与混合感染都获得 良好疗效。 已完成临床评价的 比阿培南(biapenem)对肾脱氢肽酶稳 定 ．抗革兰阳性菌活性稍低于亚胺培南 ，抗革兰阴性菌、厌氧 菌 的 活性 与亚胺 培 南 相 似 ，对 B 内酰 胺 酶稳 定 ，并 有 抑 制 作 用 。治疗 1 255例各科感染 ，有效率 87．7％，细 菌清除率 85．6％，副作用 占2．2％，未出现 中枢神经症状 。正在开发研究 的碳青霉烯 有 ：① 抗绿脓杆菌活性有所增强 的 DX一8739、 BO一2502、E—IOIO(ER一35785)。②抗 MRSA活性有所增强的 i穗 骚 维普资讯 http://www.cqvip.com 临床药物治疗杂志 2003年第 1卷第 2期 BO一3482、CP一5O68、J一111225、L一695256、L一786392等 ，L一 785392对 MRSA、VRE有作 用 ，J一111225不仅 有 良好 的抗 MRSA活性 ，而且有较强的抗绿脓杆菌作用 ，但抗屎肠球菌活 性较差。③半衰期有所延长的 B0—2727(1．2h1、BO一25o2(1．5h)、 R-115685 (2．3h)等 ；④ 可 口服 的品种 CS一834、DZ一2640、 sanfetrinem hexetil(GV-1 18819)与 tebipenem(L-084)等。 4 青霉烯类抗生素 青霉烯与碳 青霉烯相似 ，但化学性质不如碳青霉烯稳 定 ，且在体 内易被代谢。经过长时间探索，1997年始有呋罗培 南(faroprnen，商品名 Farron~)在 日本上市。该药抗菌谱广，特 别对金葡菌 、粪链球菌等革兰阳性菌与脆弱类杆菌等厌氧菌 的抗菌作用明显优于头孢特仑酯 、头孢克肟与头孢克罗等口 服头孢菌素，抗革兰阴性菌活性与其他头孢菌素相似 ，对一般 头孢菌素耐药的阴沟杆菌、弗氏枸橼酸杆菌等也有良好作用 ， 但对绿脓 杆菌无 作用。治疗 1 506例各科感染 ，有效率为 8O．3％，不 良反应 占5．9％。另据报告 ：对其他抗菌药治疗无效 的呼吸系感染的有效率为 81．8％，细菌清除率为 86I3％，对青 霉素与头孢菌素治疗无效病例的有效率为 100％与 82．1％，对 喹诺酮治疗无效例的有效率为 87．3％。 正在进行深入研究的品种有已完成临床评价利替培南酯 (ritipenem acexil，FC／TA一891)、TMA一230，和 MEN一10700以 及可注射使用 的沙洛培南(sulopenem，CP-70429)等。 5 13内酰胺酶抑制剂的复合剂 B内酰胺类抗生素耐药性主要是因细菌产生 p内酰胺 酶，水解抗生素的 B内酰胺环所致。寻找 p内酰胺酶抑制剂， 与抗 生素合 用是 解决 耐药性 的重要途 径之 一。克拉 维 酸 (clavulanic acid)、舒 巴坦(~dbactam)与多种青霉素或头孢菌素 的复合 制剂 ：安 灭 菌(augumentin)、特美 汀(timentin)、优立 新 (unasyn)、舒他西林(sutamicillin)、舒 噻肟(sulotaxime)等在 临床 上 已显 示 良好疗 效 。 近 年 上市 的他唑 西 林 是新 B内 酰胺 酶 抑 制 剂他 唑 巴坦 (tazobactam)与哌拉西林 1：8组成的制剂，对临床上重要的金葡 菌产生的青霉素酶 、革兰阴性杆菌产生的 TEM、SHV等质粒 介导和染色体介导 的B内酰胺酶均有强力的抑制作用。治疗 复杂性 尿路 感染 的有 效率 为 81．4％；单 用哌拉 西林 仅 为 61．1％；又 以亚胺培南一西司他汀(泰能@)作随机对照治疗腹腔 感染 ，他唑西林 的有效率为 92．7％，明显高于泰能的69％。 6 第三代 大环 内酯 大环内酯类抗生素由第一代发展到第三代 ，罗红霉素 、 阿奇霉素、克拉霉素与地红霉素等第二代大环 内酯已相继上 市 。大环内酯类抗生素作用于细菌核糖体，抑制蛋 白合成 。细 菌耐药机制主要有三 ：①作用靶位变异 ，降低大环 内酯对核糖 体的亲和性。②细菌细胞膜渗透性障碍，③主动外排进入菌体 内的药物 ，④产生分解大内酯环与修饰特定基 团的酶：如红霉 · 专 家 评 说 · 素酯酶、2’一磷酸转移酶 、糖基化酶 、醛还原酶、脱酰酶等。在克 服耐药性探索中发现： 6．1 酮 内酯(ketolides) 3位为酮基的新 十四元大环 内酯 ，有两个 以上的作用 点。Aventis公司开发的泰利霉素(telithromycin，Ketek，HMR一 3647，RU-66647)特点是对大环内酯耐药菌尤其对肺炎链球 菌有很强抗菌作用 ，见表 6，是第 一个第 三代大环内酯 ，已临 床 应用 。 表6 泰利霉素的抗菌活性 单次 口服 800,．g，Cmax 1．9@gLg／ml，Tmax 1．6h， 10．64+_253h， Cr 13．07+1．95L／h。2 485例肺炎链球菌(大环内酯或青霉素耐药 菌)社区急性呼吸器官感染有效率高达 87．4％ 。 研 究 开 发 中 的 还 有 ABT_773、HMR一3004、HMR一3562、 HMR一3787、TE一802、TE一8 10、1'EA一0769、RU一004等。 6．2 酰内酯(acylides) 3位脱去糖后羟基被酰化的大环内酯。TEA-0769抗粪链 球菌活性 比克拉霉素强 16倍 ，对耐红霉素金葡菌、链球菌亦有 作用。FMA-122、刚 A一199与刚 A—481对耐红霉素的肺炎链球菌具 有优异抗菌活性。 6．3 去氢内酯(Anhydrolides) 在内酯环的 C2-C 间具有双键的大环内酯 ，A-185685与 A一197800抗菌活性高于 RU 004，且对大环内酯耐药菌有效。 6．4 大环内酯-4’一氨碳酸酯(4’一CarblⅡnate maerolides) 14与 l5元环大环内酯 4’氨碳酸酯对呼吸道革兰 阳性 与阴性细菌包括耐大环内酯 的肺炎球 菌有较强 活性。CP- 544372抗革兰阳性耐药菌活性与泰利霉素相同，动物试验优 于后者，血药浓度高 ， 长(6．5h)。 7 其他抗生素的结构修饰 7．1 氨基糖苷类抗生素 氨基糖苷类抗生素的耐药机制是细菌产生磷酸转移酶、 乙酰转移酶、核苷转移酶等氨基糖苷类抗生素修饰酶，使特定 的羟基或氨基发生磷酸化 、乙酰化或腺苷化而失效。选择地消 去氨基糖苷分子中的某些羟基、烷化氨基或以羟基氨基酸酰 化特定的氨基可有效地克服耐药性 。阿贝卡星(arbekacin)是地 贝卡星的 1位氨基被 (S)-4一氨基-2-羟基丁酰化 的新衍生物， 抗活性比阿米卡星强，特别对 MRSA有强大的抗菌力，MIC 与 MIC∞分别为0-39与 1．56 IrIl，是一抗 MRSA的氨基糖苷。 7．2 四环素类抗生素 一 】3 一 维普资讯 http://www.cqvip.com · 苣 家 评 说 · 四环素类抗生素与核糖体 30S亚基结合，阻断细菌蛋 白 质合成。耐药机制主要有二 ：即外排机制与核糖体保护。在结构 修饰中发现 ：四环素的 9位上连有二甲基甘氨酰(DMG)氨基 的 甘氨酰 四环 素(glycylcycline)，如 DMG-MINO、DMG-DMDOT对 起源于核糖体保护与外排机制的耐药菌都有作用。叔丁基甘氨 酰米诺环素(tigilcycline，GRA-936)对临床分离 的重要致病菌(包 括四环素、糖肽与氟喹诺酮类的耐药性革兰阳性菌)有广泛的 活 性 ，对 MRSA、PRsP与 Ⅵ也 的 M 分 别 为 o5、Q03与 0．121．tg／ml，优于万古霉素、Synercid与利奈唑酮。在~>0．12p．g／ml 的低浓度下，即可抑制四环素的高耐药菌 C≤128vLg／m1)。口服 ，Cmax 2~rw,／ml，AUC 17．glag,k／ml， 长达 36h， 已进入 临 床试验。 7．3 糖肽类 抗 生素 万古霉素 、去 甲万古霉素与替考拉宁是控制 MRSA等重 症感染的特效药。目前 尚未分离到耐万古霉素的 MRSA，但 已 出现耐万古霉素的肠球菌(VRE)。糖肽类抗生素的作用机制是 与粘肽合成中的 D一丙氨酰一D一丙氨酸结合 ，生成复合物 ，阻 断细菌细胞壁粘肽合成。细菌耐药机制是使 D一丙氨酰一D一丙 氨酸中的 D一丙氨酸变异成 D一乳酸或 D一丝氨酸 ，不与万古霉 素结合。为了克服耐药性 、改善安全性 ，在结构修饰研究中发 现 ：MDL一63246对耐万古霉素 、替考拉宁肠球菌有中等程度 的抗菌作用，MIC∞为 O．3～1。0~g／ml， 长达 70h。消去替考拉 宁 的糖 ，置换上两个氨基酸的 MDL一63166增 大了水溶性 。 oritavancin (LY一333328)的 较 长 ，AUC比万 古霉 素 大 1O 倍 ，对 VRE与 PRSP有 较 强 的抗 菌活 性 。 B1-397 (、，一 ycopeptide)已通过 I期临床试验，消除半衰期长达 174h。 7．4 其他老抗生素 在 其 他 老抗 生 素再 开 发 研 究 中发 现 ：截 短 侧 耳 素 (pleuomutilin)的结构修饰物 SB一264128对耐药性革 兰阳性菌 有 很 强抗 菌活性 。 8 喹诺酮 类抗 菌药 喹诺酮类抗菌药已由第一代发展到第三代 ，抗菌谱陆续扩 展，抗菌活性不断加强。上世纪 8o年代上市的诺氟沙星、培氟沙 星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星等 5种第三代喹诺酮中，环丙 沙星的抗菌活性最好 ，药物动力学性能以氧氟沙星为最佳。近年 上市 的 13种 新喹诺 酮根据 临床应 用反馈 ，可 分为下列 3组 ： 8．1 与过去的第三代品种相 比，或在抗菌作用或在药代 动力学性能等方面有所改善者 有 5种 ：洛美沙星 (1omefloxacin， Bareon@)、托氟沙星 (tosufloxacin，Ozex~)、芦氟沙星(rufloxacin，Tebraxin@)、氟罗沙 ~(fleroxacin，Magaloein0)与那氟沙~(nadifloxacin，Acuatim@ o 洛美沙星的体内抗菌活性 比环丙沙星强，托氟沙星抗革兰氏 阳性菌与厌氧菌的活性优于以往的品种。芦氟沙星的消除半 衰期长达 35h，在前列腺中浓度较高 。氟罗沙星的血药浓度较 一 14 一 床药物治疗杂志 2003年第 1卷第 2期 高且不影响茶碱代谢。那氟沙星对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧 菌等都有效 ，而且对 口内酰胺酶产生菌与 MRSA同样有效 ，对 皮肤感染主要致病 菌疮疱丙酸杆菌 的 MIC为 0。78~g／ml，目 前使 用其 1％软 膏 治疗痤 疮与 脓疱 。 8．2 与过去的第三代品种相比，性能明显改善者 有 4种 ：司帕 沙星(sparfloxacin，Spara0)、左氧氟 沙星 (1 e、r0noxacin，Cravit~)、莫西沙星(moxifloxaein，Avelox0)与加 替沙星(gatifloxacin，Tequin0 o左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋 体 ，作用 比氧氟沙星强一倍 ，不 良反应少。司帕沙星抗革兰阴 性菌活性与环丙沙星相似 ，而抗葡萄球菌、肺炎链球菌与分枝 杆菌等革兰阳性菌的活性较强 ，并有抗厌 氧菌 、支原体 、衣原 体作用 ， 约 16h。莫西沙星与加替沙星抗革兰阳性菌的活 性约比环丙沙星强 4倍 ，抗革兰阴性菌活性与环丙沙星相似 ， 也有抗厌氧菌 、支原体、衣原体等作用 ，光敏反应低。 8-3 因不良反应撤出市场或限制使用者 有 4种 ：替马沙星(temafloxacin，Temac~)因溶血性贫血、 低血糖 、肾衰与肝毒性等撤 出市场 ；格帕沙星(grepafloxacin, Vaxar~)， 因心血管事故退出销售 ；曲伐沙星 (trovafloxacin， Trovan~)与阿拉沙星(alatrafloxacin 1ImvanⅣ0)因肝毒性限制 使 用 。 完成与进行 II、IⅡ期临床试验和颇有开发前景的新喹诺 酮有 ：巴洛沙星(balofloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、欧拉 沙 星 (olamufloxacin)、帕 珠 沙 星 (pazufloxacin)、鲁 丽 沙 星 1Jli— floxacin)和西他沙星(sitafloxacin)等 。其 中吉米沙星 、欧拉沙星 与西他沙星等既保 留了抗革兰阴性菌的高活性 ，又明显增强 了抗革兰阳性菌活性 ，并对厌氧菌 、支原体 、衣原体等也有作 用。克林沙星(clinafloxacin) 完成临床评价 ，开发单位(因故?) 决定不申请上市。 当前研究侧重于 ：①在增强安全性 的基础上 ，改善抗菌 性能 ，②探索克服耐药性途径。 作用机制与耐药机制 、构效关系与构毒关系的研究表明： 8位无 卤素取代有益于安全性 ，平衡喹诺酮作用的两个靶位 (DNA促旋酶与拓扑异构酶 Iv)有利于改善抗菌活性与减少耐 药性 。例如若干抗菌谱广、抗菌活性强的 8一甲氧基喹诺酮明 显优于先前的喹诺酮。 细菌对喹诺酮的耐药性各国都有发展 ，我 国尤甚。喹诺 酮类抗菌药 的作用机制是抑制细菌 DNA促旋酶(DNA gyr~O 与 DNA拓扑异构酶 IV(topoisomerase Iv)。耐药机制主要有 ： ① DNA促 旋 酶 A亚 基 中的 Ser一84或 Glu一88改 变 (如 MRSA)，② ser791 r，Ser79Phe或 Asp83Gyl变化(如肺炎链球 菌)，③外膜通透性下降，④外排体系活性的增强(如多种临床 分离 菌)。近 年上 市 的莫西 沙星 (moxifloxacin)、加替 沙 星 (gatifloxacin)和正在开发研究中的西他沙星(sitafloxacin)、吉米 沙星(gemifloxacin1、BMS一284756、DC一756、HSR一903等 比较平 一 疆 ⋯ 一一 维普资讯 http://www.cqvip.com 临床药物治疗杂志 2003年第 1卷第 2期 衡地作用于 DNA促旋酶与 DNA拓扑异构酶 IV两个靶位，抗 菌性能优于主要作用于 DNA促旋酶的早期品种 ，但对耐喹诺 酮与 甲氧西林的金葡菌 、粪链球菌和耐环丙沙星的铜绿假单 胞菌 的活性依然 欠佳。近年发 现 ：若干 6一非 氟喹诺酮 如 garenoxacin(BMS一284756，T一3811ME)抗肺炎链球菌 、溶血性 链球菌 、MRSA、CNSA等活性 比环丙沙星 、莫西沙星、哌拉西 林／他唑巴坦 、氨苄西林／舒 巴坦 、亚胺 培南 强 ，PGE一9262932 等对环丙沙星耐药菌有较强作用 ，2一吡酮类(2-Pyridone)化合 物如 ABT一719(A一86719)对 MRSA、耐环丙沙星的金葡菌 、表 葡菌和肠球菌等有很强活性 ：金葡菌的 MIC90为 0．015~g／ml， PRSP为 0．03~g／ml，耐 环 丙 沙星 的金 葡菌 为 0．25~g／ml，耐 环 丙沙星的铜绿假单胞菌为 2 g／Ⅱll，耐万古霉素的屎肠球菌为 0．5 g／rnl，脆弱拟杆菌为 0．006O~g／ml。正常小鼠口服对金葡 表 7 ~ (1991-2001)各国上市的抗 人免疫缺陷病毒(HIV)09药物 · 专 家 评 说 · 菌 、肺炎链球菌与酿脓链球菌等感染疗效比环丙沙星强 4-10 倍 ，而对铜绿假单胞菌 、大肠杆菌等革兰阴性菌感染疗效则与 环丙沙 星相 同 。对免 疫缺 陷小 鼠的金 葡菌 、粪肠 球菌 与屎肠球 菌感 染也有 很好疗 效 。正在研 究 中的 A-165753和 A-170568 抗菌谱广 ，对需氧菌与厌氧菌包括脆弱拟杆菌都有较强活性 ， A一170568对金葡菌与肺炎链球菌感染的 ED 分别为 5．0mg／ kg与 20mg／kg。 9 抗病 毒药 物 多种病毒性疾病 ，严重危害人类健康，如艾滋病 、流行性 感冒、病毒性肝炎 、肺炎、心内膜炎以及出血热等倍受关注 ，迈 入 20世纪 90年代以来 ，抗病毒药物发展尤为迅速 ，近年来各 国批准上市的抗病毒药物见表 7。 9．1 抗人免疫缺陷病毒(HIV)的药物 抗人免疫缺陷病毒(HIV)用于治疗艾滋病及其相关综合 征的药物 可分为 3类 ：① 核苷类 HIV逆转录酶(HIV-RT)抑 制剂 、② 非核苷类 HIV逆转 录酶抑制剂和⑧HIV 蛋白酶抑 制剂 (HIV—PR)。近年来 ，HIV整合酶抑制 剂 (HIV-integrase inhibitors)的研究也有进展。 9．1．1 核 苷 类 HIV 逆 转 录 酶 抑 制 剂 齐 多 夫 定 (zidovudine，AZ33为胸苷的叠氮衍生物 ，是第一个临床应用的 HIV逆转录酶抑制剂 ，1978年上市。在细胞内被逐步磷酸化 成胸苷三磷酸 ，与 HIV逆转录酶有高度亲和力 ，可口服 ，可透 过血脑屏 障，血浆半衰期为 3~4h，在肝脏 内与葡萄糖醛酸结 合 而 由尿中排 出。地丹诺辛 (didanocine，ddI1和扎西 他宾 (zalcitabine， ddC)作 用 与齐 多夫定 基本 相 同 。司他 夫定 (stavudine，d4 生物利用度较高(80％1,2上)，用于齐多夫定、地 丹诺 辛 等 不 能 耐 受 的 或 治 疗 无 效 的患 者 。 拉 米 夫 定 (1amivudine，3TC卜一般耐受 良好 ，阿巴卡韦(abacavir)与其他核 苷类药物有相加或协同作用，常与其他抗病毒药物联合治疗 HIV感染。最近上市的泰诺福韦(tenofovir)作用与阿巴卡韦相 仿。这类药物主要用于治疗艾滋病及其相关综合症 ，减少机会 性感染，可降低死亡率 ，但极易产生耐药性，不能治愈 ，且有较 严重 的不 良反应 。 9．1．2 非核苷类 HIV逆转录酶抑制剂 1996年以后陆 续有奈 韦拉平(nevirapine)、地拉韦定(dilavirdine)和依法韦茨 (efavirenz)等非核苷类逆转录酶抑制剂上市 ，不良反应较核苷 类化合物低 ，且具有较高的生物利用度与较长的半衰期。奈韦 一 l5 一 霍 维普资讯 http://www.cqvip.com · 毫 家 评 说 · 拉平生物利用度高于 90％，半衰期为 45h。依法韦茨半衰期长 达 52~76h，可睡 前 口服 ，地拉 韦定 口服几不 受进 食影 响 。 9．1．3 HIV蛋 白酶抑制 剂 HIV蛋 白酶抑制 剂阻 断 HIV在生 长复制 过程 所必需 的蛋 白质 。经 临床试 验 1995年 肯 定沙奎那韦(saquinavir)疗效 ，近年陆续有茚地那韦(indinavir)、 利托那韦(fitonavi~、奈非那韦(nelfinavi~、安普那韦(amprenavir) 和洛匹尼韦／利托那韦(1opinivir／ritonavir)等临床应用。这类药 物 与核 苷 类 似物 联 用 ，可 有 效 地抑 制 HIV复 制 ，并 减少 不 良 反 应 ，但 可诱 发糖 尿病或 加重 已有糖 尿病 症状 。 9．1．4 HIV整合酶抑制剂 整合酶是 HIV病毒 复制 表 8 近年(1991~2001)各国上市的抗其他病毒的药物 临床药物治疗杂志 2003年第 1卷第 2期 所必须的酶 ，主要功能是将病毒 DNA整合入宿主细胞染色体 中，抑制其活性 当可阻断 HIV复制过程。近年发现多种具有 HIV整 合酶抑 制作 用 的先导 化 合物 ，如 T一30923等 寡核 苷酸 类 、L-731988等 二酮 类 、噻 唑并 硫 氮 杂 革(thiazolothiazepine1、 咖啡 酰与 没食 子酰衍 生物 、苯乙烯 喹 啉 、水杨 酰 肼等 类化 合 物 以及微生物代谢产物 equisetin与整合酸(integric acid)等，现 正在修饰结构 ，进一步进行研究。 9．2 抗 其他 病毒 的药 物 见表 8。 9．2．1 抗疱疹病毒药物 过去各国应用的抗疱疹病毒 的药 物 主 要 有 碘 苷(idoxuridine)、三 氟 胸苷 (trifluridin)、阿糖 腺 苷(vidarabine)与 其单 磷 酸 、阿昔 洛韦 (aciclovir)和 更息 洛韦 (ganciclovir)等 6种，都是核苷类化合物。其中阿昔洛韦是无环 鸟苷类化合物 ，为治疗疱疹病毒感染的首选药物 ，用于治疗疱 疹性角膜炎、生殖器疱疹 、全身性带状疱疹与疱疹性脑炎。更 息洛韦抑制巨细胞病毒活性 比阿昔洛韦强，但毒性也较大，用 于严重巨细胞病毒感染。 膦甲酸钠抑制病毒 DNA聚合酶和逆转录酶 ，口服生物 利用度很低 ，需静脉给药 ，用于艾滋病患者并发的巨细胞病毒 视网膜炎与耐更息洛韦、阿昔洛韦的单纯疱疹与水痘带状疱 疹病毒感染。喷昔洛韦的 1％软膏用于治疗 口唇单纯疱疹 。法 昔洛韦为喷昔洛韦的乙酰化前药 ，提高了生物利用度(77％)， 缬昔 洛 韦和最 近上市 的缬 更洛 韦为 阿昔 洛 韦和 更息洛 韦 分别 与 L一缬氨酸结合而成的前药 ，提高了生物利用度(50％以上)， 吸收后在体内迅速完全地水解成原药。息多福韦与福米韦生 用于艾 滋病 患者 的视 网膜炎 和巨细胞 病 毒视 网膜炎 。 9．2．2 抗流感病毒的药物 金刚烷胺(amantadine)与金 刚乙胺(rimantadine)仅抑制 甲型流感病毒 ，疗效相似 ，有 一定 神经毒性 ，用于流感流行期间高危人群的预防与轻症患者的 一 16 一 早期 治疗 。 扎那米韦(zanamivir)是 Biota公 司研制 ，Glaxo—Wellcome 开发，于 1999年 7月在美国上市 的新药。能选择地抑制流感 病毒表面的神经氨酸酶 ，阻断甲型与乙型流感病毒的复制 ，适 用于流感症状出现不到 2d的成人或 12岁以上的人群的甲型 与乙型流感病毒引起的无并发症的急性感染 ，需喷雾吸入，连 用 5d。气喘与慢性阻塞性肺疾病患者慎用。 奥斯米韦(osehamivir)为 Roche公 司开发 ，1999年在瑞士 首先上市的另一种神经氨酸酶抑制剂，适应症亦为甲型与乙 型流感 ，可 口服给药 ，需于感染后 48h内用药，连服 5d。 研究开发中的抗流感病毒药物还有神经氨酸酶抑制剂 RWJ一270201(BCX-1822)、血细胞凝集素抑制剂 BMY一27709、 芳脂脲类化合物与核苷 内切酶抑制剂 flutimide等。 9．2．3 抗肝炎病毒药物 拉米夫定 口服吸收迅速 ，生物 利用度较高(86％)，在肝细胞中转化成活性三磷酸盐，Cmax可 达 6．51~mol／L， 为 5~7h。临床试验表明：慢性乙型肝炎患者 用药 52周 ，可改善肝脏功能和肝组织病理学变化 ，HBVDNA 转 阴 率 70％ 以 上 ，ALT持 续 正 常 率 68％ 一71％ ，HBeAg／抗 HBe血清转换率 15％～27％。肝活检表明拉米夫定可减轻肝组 织损 害程 度 ，阻止 或延缓 肝纤维 化 与肝 硬化进程 。1998年批准 _ 蟊鼯一⋯ 维普资讯 http://www.cqvip.com 临床药物治疗杂志 2003年第 1卷第 2期 用于治 疗慢性 乙型 肝炎 。停 药可 复发 ，需长期 服药 。 研 究 中 的 抗 肝 炎 病 毒 药 物 还 有 ：adefovir dipivoxil、 clevudine、emtricitabine、entecavir、L-脱氧胸腺嘧啶(L—dr)、B—L一 氟__4一脱氧胞嘧啶(13一LFd4C)等。法昔洛韦、缬昔洛韦也有抗肝 炎病毒作用。目前正在试用所谓“鸡尾酒 ”疗法，以期增强疗效。 l0 抗真菌药物 真菌病分为浅部与深部感染两类。近年来，随着广谱抗 生素、抗癌药物 、免疫抑制剂的频繁应用与艾滋病的流行 ，深 部真菌感染的发病率与死亡率逐年增加。浅部真菌病除泛发、 顽固难治与甲真菌病之外，一般都采用外用药物治疗。深部感 染则必需使用系统性抗真菌药。由于临床迫切需要 ，近年进行 了大量研究 ，在天然物与合成药方面都获得一定进展。 10．1 抗 真菌抗 生 素 表 9 近年发现的抗真菌抗生素 · 毫 家 评 说 · 两性霉素 B抗真菌谱广 ，对隐球菌 、念珠菌 、芽生菌、球 孢子菌 、荚膜组 织胞 浆菌 、孢 子 丝菌 、曲霉 、毛霉 等 引起 的 内脏 或全身感染有确切疗效，缺点是毒副反应较强 ，但至今依然是 治疗全身性真菌病的最有效的药物。为了降低毒副反应 ，近年 开发出脂质体包裹的两性霉素 B (AmBisome0)’脂质体交织 的两性霉素 B复合物 (Alzl~~)和两性霉素 B胶体分散剂 (Amph0cil@，Amphotee~ o制霉菌素主要用于念珠菌消化道感染， 制霉菌素脂质体制剂(m0n01日ye姒l liposomal nym~yE在进行 Ⅲ期 临床试验 。 为了探索具有杀菌作用 ，安全性 高的抗真菌药物 ，近年 来进行了大量筛选 ，发现数以百计的具有多种作用机制的新 化合物 ，按化学结构类型可将这些化合物规纳成下列 14个系 列 ，见表 9。 1．多烯大环内酯(faefiefungins、pratricin A等) 2．大环内酯(amycin、azalomycin F、copiamycin等) 3．氨基酸(cispentacin、oxalysine、pyadazomycin等) 4．环肽(FR一901379、FR—l31535等) 5．脂肽(cilofungin、echinocandin、muhndocandin、papulacadins、 pneumocadin等) 6．环状酯肽(aureobasidin A、cryptophycin、15G256) 7．糖脂肽(alisamycin、fumifungin、squalestatins等) 8．核苷肽(nikkomycins、arginomycin、SF-2494等) 9．单酰甘油酯(AKD-2A、2B、2C、2D等) l0．糖脂(papulacandin B，M、PF-IOI5、PF一1016A等) l 1．烷基酚(asperfuran、chrysodin、culpin、smilin等) l2．萜类(aleurodiseal、calbistfin、ergokonin等) l3．稠芳环类Ctmnanomici、nanaomycin、pradimicin) l 4．卤代吡咯类(neopyrrolomycin、pyrrolomycin等) l5．其他(1actimidomycin、BE一31405、GR-135402等) 上述多种抗真菌抗生素或因抗真菌谱过窄，体内活性微 弱 ，或 因细胞毒性较强 ，抗生素本身与其结构修饰物 ，具有发 展 前 景 的 不 多 。 近 年 上 市 的 抗 真 菌 抗 生 素 有 1种 ， caspofungin(MK一0991，商品名 Cancidas~)，是 由真菌细胞壁 合成抑制剂 pnenumocandin Bo出发制得的半合成抗生素 ，对 B一1，3一葡聚糖合成酶的抑制活性 比原抗生素强 70-100倍 。 2001年美国批准上市 ，适应证为侵入性 曲霉菌病与念珠菌 病。 此外，值得关注的研究中的品种有 ： 10．1．1 抑制真菌细胞膜的抗生素 KY一62为两性霉素 B的六聚乙二醇甲醚酰胺 ，抗念珠菌活性与两性霉素 B相似 ， 抑念珠菌素 A(partricin A1的 N，N-Z．甲基甘氨酰衍生物 SPA- s_643抗念珠菌、隐球菌与酵母菌作用可与两性霉素 B匹敌 ， 两者水溶性好 ，毒性低。 10．1．2 抑制真菌细胞壁合成的抗生素 B一1，3一葡聚糖 合成酶抑制剂 echinocadin的结构修饰物 micafungin(FK-463) 对念珠菌与曲霉菌属活性强 ，但不抗新生隐球菌。西洛芬净 (cilofungin)的衍生物 LY一303366抗烟曲霉菌活性强 ，可 口服 ， 已进行 II期临床试验。Mu—lundocandin主要抗念珠菌 ，对新生 隐球菌、曲霉菌属 、发癣菌属无效。 3-1，3一葡聚糖合成酶抑制 剂还有贝那霉素(benamycin)、短梗菌 素(aureolmsidins)和普拉