度洛西汀合成路线图解

中国医药工业杂志 ChineseJournalofPharmaceuticals2004．35(5 ．'’’’’'’’' ’’’’’’ ’’’ 药物合成路线图解 ． ’t‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘●r 度洛西汀合成路线图解 Graphical Synthetic Routes of Duloxetine 王晓杰，潘志权 (武汉化工学院制药系，湖北武汉 430073) WANG Xiao·Jie．PAN Ztfi·Quan m hanInstitute of ChemicalTechnology,Wuhan430073) 中图分类号：R971 ．43 文献标识码：A 文章编号：1001．8255(2004)04．0251-03 度洛西汀(duloxetine，1)，化学名为( )一Ⅳ- 甲基 (1．萘氧基)．2．噻吩丙胺，是由美国EliLilly 公司研发的5．羟色胺(5．HT)和去甲肾上腺素(NE)双 重再摄取抑制剂[ 。2002年9月美国FDA批准用于 治疗重型抑郁症，临床用盐酸盐，商品名Cymbalta。 与其它西汀类药物相比，本品安全有效，副作用小， 对抑郁症的其它症状，如全身疼痛和胃肠道紊乱也 有疗效[ ，用于治疗紧张性尿失禁的III期临床实验 也已完成[ 。1的合成路线主要有以下几种(图1)： A法：以噻吩(2)为原料，与氯乙酰氯进行傅一 克反应得到3，3用NaBI-h还原后与NaCN进行取代 反应得到化合物5，5与乙酸乙烯酯反应，拆分后 得到异构体( )．5和(R)．6，后者消旋后经脂肪酶拆 分得到( )．5和(S)．6。将( )．5或(S)一6先用硼烷． 二甲硫醚还原，再与氯甲酸乙酯反应得到( )．7，用 LiAlH4还原得到( )．8，最后在NaH作用下与1．氟 萘缩合得到1。将( )．5或( )．6按照同样方法制得 ( )．8，用(Boc)20对仲胺保护后与PPh3、DIAD和 1．萘酚反应得到(S)．9，最后脱保护也可制得1[41。 收稿日期：2003．09．09 作者简介：王晓杰(I975)，女，硕士研究生，专业方向：药物 合 成 。 Tel：010—86326006 E—mail：wxj0045@sina．com B法：用2和3．氯丙酰氯进行傅．克反应得到 化合物lO，lO用NaBH 还原后经酶拆分得到( )． 1l，用NaI置换卤原子得到( )．12，继而与甲胺在 四氢呋喃中反应得到( )．8，再同A法制得1[51。 C法：用2．噻吩乙酸(17)为原料，与草酰氯 在甲苯中反应得到酰氯后，在Ⅳ'Ⅳ-二羟甲基亚丙基 脲中以两价钯为催化剂与乙烯基三丁基锡反应得到 化合物l8，与氯化氢在乙醚中加成得到 lO，lO经 手性硼烷还原得到( )．11，同B法得到1[61。 D法：2乙酰化得到2．乙酰噻吩(13)，13与低 聚甲醛和二甲胺盐酸盐经Mannich反应得到化合物 l4，l4经硼氢化钠还原、( )．(+)．扁桃酸拆分得到 ( )．15，NaH作用下在DMSO中与1．氟萘缩合得到 ( )．16，最后在氢氧化钠作用下用氯甲酸三氯乙酯 脱去N上的一个甲基得到l[7 ]。14也可经手性氢 化锂铝还原得到( )一l5，再同法得到1[7,91。 E法：l3与甲醛和Ⅳ-甲基苄胺反应得到化合物 l9，与氯甲酸乙酯反应得到2o后用硼氢化钠还原羰 基得到化合物2l，经氢氧化钠水解、( )．(+)．扁桃 酸拆分得到( )．8，最后同A法与1．氟萘缩合后得 到 1[1O1。此法与 D法类似，只是脱甲基的先后不 同。 (资料检索至CA2003年第138卷) B35-18 通过重组大肠杆菌的高细胞密度培养热诱导生产人生 长激素 Tabandeh F等[Biotechnol Lett，2004，26：245] 在高细胞密度培养期间，使人生长激素(hGH)基因在重组 大肠杆菌中通过温度诱导过量达。在不同热休克条件下测试 了hGH的产量和稳定性。在恒定pH分批补料模式下，细胞密 度在合成培养基和复合培养基中分别为25和60g／L，而发酵时 间则从41h下降到32h。在复合培养基中，hGH的产量为2g／L。 如果以甘油作为主要碳源，采用指数补料，在复合培养基中细 胞密度和hGH产量则分别提高到 100g／L和2．7g／L。 [袁 宁译 朱春宝校】 维普资讯 http://www.cqvip.com