伏立康唑合成路线图解

中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2005，36(10) — ’’ ’’ ’ ’’ ’’ ’’ ’’ ’’ ’ ’ ’， ‘ ；药物合成路线图解 ’ ‘ ‘‘ ‘‘ ‘ ‘‘ ‘‘ ‘‘ ‘‘ ‘ ‘‘ ‘’ 伏立康唑合成路线图解 Graphical Synthetic Routes of Voriconazole 王思袭，贺宝元 ，周伟澄 (上海医药 ] 业研究院，上海 200437) WANG Si—Xi，HE Bao—Yuan，ZHOU W ei—Cheng (Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry，Shanghai 200437) 中图分类号：R972 ．6 文献标识码：A 文章编号 ：1001．8255(2005)10．0653．03 伏立康唑(voriconazole，1)，化学名为(2R， 3 )一2一(2,4．二氟苯基)一3一(5一氟嘧啶一4一基)一1一(IH— l，2．4．三唑一1一基)一2一丁醇，是由美国Pfizer公司研 发的广谱抗真菌药，2002年8月首次在美国上市，商 品名Vfend。本品可用于治疗侵袭性曲霉病，以及由 耐氟康唑的念珠菌、足放线菌属(Scedosporium Sp．)、 镰7]菌属(Fusarium Sp．)和新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)等引起的严重真菌感染[ 。 1可由(2R，3S)／(2S，3R)一11混合物经( )一l0一樟 脑磺酸拆分得到。ll的合成主要有以下4种(图1)。 A法：Ot一氟代丙酰乙酸乙酯 (5)在甲醇钠作用 下与甲脒乙酸盐环合得到4一羟基一5一氟一6一乙基嘧啶 L6)，用P0Cl3氯代得到7 ，再由NBS进行 Ot一溴 代得到8，8与锌粉作用形成的有机锌试剂与9缩合 得10[含两对非对映异构体(2R，3S)，(2S，3R)／(2R， 3R)，(2S，3S)，比例为9：1]，经 Pd／C催化氢化 脱氯后重结晶得到 ll 。化合物7也可不经溴代， 直接于低温在二异丙基胺锂(LDA)作用下与9缩合 得到 10[非对映异构体比例约为 1．1：1] ，柱色 谱分离得到(2R，3S)，(2S，3R)一10后经Pd／C催化氢 化脱氯得到 ll[=；]。 原料5可由Ot一氯代丙酰乙酸乙酯(3)经KF氟代 得到 ，或用N：稀释的F2对丙酰乙酸乙酯(2)的Ot一 位进行氟化得到b 此外还可以用Ot一氟代乙酸乙酯 收稿 日期：2004—1 1—09 基金项目：上海市科学技术委员会资助项 目(04JC14068，04DZ05902) 作者简介：王思袭 (1978)，女，硕士研究生，专业方向：抗真 菌药物。 Tel：021—55514600 × 220 E—mail：dream — area@ etang corn (4)在乙醇钠作用下与丙酰氯缩合得到[ 。中间体9 可由间二氟苯和氯乙酰氯进行付 一克反应得到的25 再和 IH一1，2,4一三唑缩合得到 8l。 B法：5一氟尿嘧啶(12)经POC13对 2,4一二羟基 进行氯代得到13，经格氏反应在嘧啶环6一位引入乙 基得到 14，高锰酸钾氧化脱氢得 15[ 或者 13先 经格氏反应再与三乙胺和碘作用直接得到15[3]，最 后同A法经溴代得 16、缩合得 17(缩合产生的两对 非对映异构体比例为5．5：1)、脱氯得到ll粗品(含 两对异构体)，直接用于下一步拆分_3]。 15也可经不同途径的水解得到相应的22或23， 再经Pd／C催化氢化脱氯得6 E2t ，6同A法操作得到n。 C法：13在Nail作用下用 Ot一甲基丙二酸二乙 酯取代 4一氯得到18，水解脱羧得到 19 E2]，然后同 A法中由7至ll的思路经两种不同途径制得中间体 11(非对映异构体比例未见报道)_2t 。 D法：15先经Pd／C催化氢化脱氯得到24，再 与25经LDA缩合得到26，最后和 l l，2，4一三唑缩 合得到ll的两对非对映异构体(比例未见报道)，再 经柱色谱等分离得到 11[ 。24也可在二(三甲基硅 基)氨基钠存在下与中间体9缩合，再经柱色谱分离 得到11(异构体比例未见报道)_2]。 参考文献： [1] Anonymous．Voriconazole[J]．Drugs Future．1996，21(3)： 266．271． [2] Ray SJ，Richardson K．Triazole antifungal agents[P]．EP： 0440372，1991．08．07．(CA 1991，115：256213) [3] Butters M．Harrison JA，Pettman 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