27 疱疹病毒

null第32章 人类疱疹病毒 （Human herpes virus, HHV）第32章 人类疱疹病毒 （Human herpes virus, HHV）讲授 陈利玉null Herpesvirus types that infect humans HHV-1 or Herpes simplex virus type 1, HSV-1 HHV-2 or Herpes simplex virus type 2, HSV-2 HHV-3 or Varicella-Zoster virus, VZV HHV-4 or Epstein Barr virus, EBV HHV-5 or Human cytomegalovirus, HCMV HHV-6 HHV-7 HHV-8 or Kaposi's sarcoma-associated herpes virus, KSHV nullα疱疹病毒亚科: HSV-1/2, VZV β疱疹病毒亚科: HCMV, HHV6/7 γ疱疹病毒亚科: EBV, HHV8 疱疹病毒科herpesviridae nullnull形态结构： 球形，120-200nm 核心: 线性dsDNA 衣壳: 20面体立体对称 皮层: 衣壳和包膜之间 包膜: 面有糖蛋白刺突共同特点 结构nulltegument 皮层/被膜(linear, double-stranded DNA) icosadeltahedral capsidnull2.基因组结构和转录产物：null立即早期蛋白(immediate early protein或α蛋白): 调节蛋白，起动和调节β和γ基因的转录和表达； 早期蛋白(early protein 或β蛋白): DNA复制有关的酶和调节因子，如DNA聚合酶，胸苷激酶等； 晚期蛋白( late protein 或γ蛋白): 结构蛋白。转录产物 ：nullHCMV gene expression and viral gene product functions during productive infection.null核内复制和装配，核膜出芽，以胞吐或细胞溶解方式释放。 除EBV、HHV6和HHV7外，均可在二倍体细胞内增殖； 产生明显CPE：核内嗜酸性包涵体；细胞融合成多核巨细胞。 3.复制：nullHSV inclusion bodyCMV inclusion bodynull 显性感染（apparent infection: 原发感染（primary infection） 复发感染（recurrent infection） 潜伏感染 （latent infection） 整合感染（integrated infection） 先天性感染（congenital infection）4.多种感染类型：第1节 单纯疱疹病毒 （Herpes simplex virus, HSV)第1节 单纯疱疹病毒 （Herpes simplex virus, HSV) 是疱疹病毒的典型代表，由于在感染急性期发生水疱性皮疹即所谓单纯疱疹（herpes simplex）而得名。 null两个血清型：HSV-1 和HSV-2 (同源性50～70% ) 基因组：150 kb, 编码70多种蛋白 一、生物学性状与病毒增殖有关：DNA聚合酶、TK等 与细胞相互作用有关： 粘附性糖蛋白：gB、gC、gD和gH 融合蛋白：gB等。null 免疫逃逸：gC(C3bR)，gE/gL复合物(IgGFcR)； 与结构有关： 衣壳蛋白 包膜糖蛋白：gC，gL，gE等 与分型有关： 血清型：gG（型特异性糖蛋白） gG-1代表HSV-1，gG-2为HSV-2null二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性1.传染源 患者、病毒携带者 （病毒常存在于疱疹病灶或携带者唾液中）null2.传播途径HSV-1：密切接触、呼吸道、胎盘 HSV-2：性接触、产道 机体绝大多数：隐性感染(80~90%) 少数：皮肤粘膜局部疱疹 极少数：全身性感染，死亡null 原发感染 潜伏与再发感染 先天性与新生儿感染 HSV-Ⅱ与子宫颈癌3.感染类型null原发感染：多为隐性感染, 少数为显性感染 HSV-1：疱疹性龈口炎，唇疱疹，疱疹性湿疹， 　　　　　　 　　　 角膜结膜炎，疱疹性脑炎 HSV-2：生殖器疱疹，新生儿疱疹 null HSV-1最常引起腰部以上的疱疹，原发感染多见于6个月～2岁的婴幼儿。唇疱疹疱疹性龈口炎null单纯疱疹单纯疱疹nullHSV-2：腰以下及生殖器感染为主,原发性生殖器疱疹约80%由HSV-2引起，少数由HSV-1所致。 null疱疹性脓疮疱疹性湿疹nullHSV-1/2→潜伏于神经节→病毒激活→神经纤维 ↓ 复发性局部疱疹←皮肤粘膜HSV-1：三叉神经节、颈上神经节 HSV-2：骶神经节潜伏感染和再发感染:HSV-1：最多见口唇部疱疹 HSV-2：最多见生殖器疱疹 HSV再发往往是在同一部位null先天性感染及新生儿感染： HSV-1：胎盘→胎儿流产，早产，死胎，先天畸形 HSV-2：产道感染→新生儿疱疹（死亡率50%）HSV-2与子宫颈癌的关系： HSV-2与子宫颈癌的关系： 患过生殖器疱疹的妇女，宫颈癌的发病率高； 宫颈癌患者抗HSV-2抗体阳性率高、效价高； 用免疫荧光检查子宫颈癌脱落细胞涂片可在细胞中查到HSV-2抗原； HSV-2感染地鼠胚成纤维细胞可引起细胞转化，将转化细胞注射地鼠可诱生肿瘤；HSV-2与子宫颈癌的关系： HSV-2与子宫颈癌的关系： 　 宫颈疱疹与宫颈癌好发部位相似，都在鳞状上皮和柱状上皮交界处；　　　　 宫颈癌细胞中有HSV-2的基因片断并有特异性mRNA存在。 null4. 免疫性 体液免疫：HSV 机体 中和抗体细胞免疫(为主)：对细胞内病毒起作用1周清除游离病毒 阻止病毒扩散 对潜伏于细胞内病毒无作用三、微生物学检查三、微生物学检查 检测核酸 PCR或原位杂交检测HSV的DNA 检测抗原 刮取疱疹基底部组织 荧光素或酶标记抗体染色 分离病毒 标本：水疱液、唾液或CSF 细胞：BHK-21，Vero CPE：细胞肿胀；融合细胞；包涵体null四、防治原则 预防：无特异预防方法 避免同患者接触 防止医院内感染 如孕妇围产期产道有HSV-2感染，可进行剖腹产或对新生儿注射丙种球蛋白做应急预防。 治疗：无环鸟苷（ACV）、阿糖腺苷、 IFN等 null第2节 水痘－带状疱疹病毒 (Varicella－Zoster virus,VZV) 在儿童初次感染时引起水痘。恢复后病毒潜伏在体内，少数人在青春期或成年后复发则表现为带状疱疹，故称为水痘－带状疱疹病毒。 null 只有一个血清型 在人或猴成纤维细胞中增殖，形成CPE，受染细胞出现嗜酸性包涵体和多核巨细胞一、生物学特点null人是VZV的唯一自然宿主 皮肤是VZV的主要靶细胞 可由同一种病毒引起两种不同的病症: 初次感染引起儿童水痘 复发感染引起带状疱疹(多见于成年人和老年人)二、致病性null传染源： 主要是患者，水痘患者急性期水疱内容物及上呼吸道分泌物、或带状疱疹患者水疱内容物都含有病毒。 传播途径： 病毒借飞沫经呼吸道或接触传播。水痘(Chicken Pox)水痘(Chicken Pox)VZV经呼吸道、结膜、皮肤等处侵入人体先在局部淋巴结增殖随血液播散到全身并定位于皮肤皮肤发生广泛丘疹，水疱疹和脓疱疹2～3周 潜伏期再入血单核吞噬细胞系统大量增殖进入血液nullnull儿童患水痘： 好发年龄为3～9岁，多在冬春季流行。皮疹分布呈向心性，躯干比面部和四肢多。水痘一般病情较轻。但在细胞免疫缺陷、白血病或长期使用免疫抑制剂的儿童可表现为重症，甚至危及生命。 成人患水痘： 20%～30%并发肺炎。一般病情重，病死率较高。 孕妇患水痘： 表现较严重，并可引起胎儿畸形、流产或死胎。null 儿童患水痘后，机体产生持久的特异性细胞免疫和体液免疫，极少再患水痘。 但体内所产生的病毒中和抗体，不能有效地清除神经节中的病毒，故不能阻止带状疱疹的发生。 null带状疱疹 （zoster）免疫力低下的成人和老人多见儿童时期患过水痘愈合后脊髓后根神经节或脑感觉神经节中机体免疫力下降等条件刺激病毒沿感觉神经轴索下行该神经所支配的皮肤细胞内增殖在皮肤上沿着感觉神经的通路发生串联的水疱疹，形似带状病毒潜伏病毒激活nullnull 水痘和带状疱疹的临床表现都较典型，一般不依赖实验室诊断。 必要时可从疱疹基底部细胞取材涂片染色，检查核内嗜酸性包涵体，亦可用单克隆抗体免疫荧光法检查VZV抗原，有助于快速诊断。 三、微生物学检查null四、防治原则VZV减毒活疫苗——防止或限制感染 VZV Ig——紧急预防和减轻水痘的症状 无环鸟苷 阿糖腺苷 缓解水痘和带状疱疹的局部症状 干扰素。null第3节 EB病毒 (Epstein-Barr virus, EBV) EBV是1964年 Epstein和 Barr最先从非洲儿童的恶性淋巴瘤 (Burkitt lymphoma) 体外培养的淋巴瘤细胞系中，用电镜发现的一种新的疱疹病毒。null一、生物学性状 形态结构 类似HSV 至少编码80多种病毒蛋白，其中gp350/gp220介导吸附，gp85介导融合null 增殖感染时表达的抗原： (1) 早期抗原（early antigen，EA）： DNA聚合酶活性, 表示EBV增殖 EA抗体：早期抗体, 持续几个月，表示近期感染 3. EBV特异性抗原：null(2) 衣壳抗原（viral capsid antigen，VCA）： 结构蛋白，存在细胞质和细胞核 VCA-IgM出现早，消失快 VCA-IgG出现晚，持续几年 (3) EBV膜抗原（membrane antigen, MA）： 在细胞表面，属包膜糖蛋白 MA-IgM表示近期感染 MA-IgG可持续存在null 潜伏感染时表达的抗原： EBV感染B细胞或上皮细胞,可形成潜伏感染: 细胞含EBV基因组 (游离或整合) 选择性表达潜伏期抗原，刺激B细胞增生或永生化 null (1) 核抗原（EB nuclear antigen，EBNA） B细胞核内，为DNA结合蛋白 维持EBV基因组在感染细胞内 感染细胞逃避CTL杀伤 与细胞永生化有关 EBNA抗体：感染晚期, 持续存在(2) 潜伏膜蛋白（latent membrane protein, LMP） 在B细胞表面, 致癌蛋白 改变细胞功能, 抑制细胞凋亡 阻止潜伏病毒激活null二、致病性和免疫性1.传染源 患者；隐性感染者2.传播途径： 唾液(主要) 输血(偶) 未发现有垂直感染null3. 感染形式： EBV是一种嗜B细胞的疱疹V，主要侵犯B细胞及口咽部上皮细胞。 增殖性感染 非增殖性感染：潜伏感染与恶性转化null4. 所致疾病: 传染性单核细胞增多症 非洲儿童淋巴瘤（即Burkitt淋巴瘤） 鼻咽癌(?) null5. 免疫性： 原发感染后，机体产生特异性抗体和细胞免疫，可防止外源性再感染，但不能完全清除潜伏细胞内的病毒。null三、微生物学检查 EBV分离培养较困难，一般用血清学方法做辅助诊断： 特异性抗体检测：检测抗-VCA或抗-EA； 异嗜性抗体检测：主要用于诊断传染性单核细胞增多症； 核酸检测：原位核酸杂交或PCRnull 1956年 Smith等首先用组织培养方法从患者分离出病毒。由于感染的细胞肿大并具有巨大的核内包涵体故而得名。第4节 人巨细胞病毒 (human cytomegalovirus,HCMV) null一、生物学性状 1. 形态结构 典型颗粒(typical virus) ：infectious granule with envelope, tegument, capsid and DNA core. 180-250nm in diameter. 致密颗粒(dense granule)：noninfectious granule with envelope and tegument but without capsid and DNA. 包膜颗粒(enveloped granule)：noninfectious granule with envelope, tegument and capsid but without DNA.nullHCMV glycoproteinpp65gBpp150gHnull2. 培养HCMV →多种细胞 →CPE → 巨大细胞，核内出现周围 绕有一轮“晕”的大型嗜酸性包涵体，宛如“猫头鹰眼”状。nullImmunocytochemical staining of endothelial cell shows cytomegaloviral inclusion （immunoperoxidase stain with anti cytomegalovirus）Immunocytochemical staining of endothelial cell shows cytomegaloviral inclusion （immunoperoxidase stain with anti cytomegalovirus）null二、致病性和免疫性 人是HCMV唯一宿主，成人感染率高达90%，原发感染多发生于儿童时期，常呈隐性感染。1.传染源 患者；隐性感染者null2.传播途径 3.感染类型3.感染类型 先天性感染：巨细胞包涵体病，先天畸形，流产，死胎。 围生期感染：对正常婴儿，大多无症状；早产儿和体弱儿危险相对较大，可引起神经肌肉损伤。 青少年及成人感染：大多无症状，少数表现为单核细胞增多症、间质性肺炎、肝炎等。Reactive lymphocytes, Cytomegalovirus infection bloodReactive lymphocytes, Cytomegalovirus infection bloodnull 免疫缺陷宿主的感染：原发感染较复发感染多，且预后差。 细胞转化及致癌：HCMV能整合到宿主细胞DNA中，可能与宫颈癌、前列腺癌、结肠癌等有关。null4.免疫性null三、防治原则切断传播途径 减毒活疫苗有一定作用（潜伏、致癌） 器官移植用丙氧鸟苷（GCV）、磷甲酸预防抗V药：GCV、磷甲酸 转移因子、IFN、高价Ig 治疗null第5节 其他疱疹病毒 HHV-6 HHV-7 HHV-8 null一、人疱疹病毒6型(HHV-6) 对T淋巴细胞具有高度亲嗜性的β疱疹病毒； 可感染多种细胞：淋巴细胞、巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞等，最敏感的是CD4+T细胞； 人群中感染普遍，经唾液传播，大多数无症状，少数可引起幼儿急疹。null二、人疱疹病毒7型(HHV-7) 对T淋巴细胞具有高度亲嗜性的β疱疹病毒； 宿主范围较窄，主要感染CD4+T细胞； 人群中感染率高，经唾液传播，可能与幼儿急疹等有关。null三、人疱疹病毒8型(HHV-8) 是1994年从AIDS患者卡波济肉瘤组织中发现的一种γ疱疹病毒，又名卡波济肉瘤相关病毒（kaposi sarcoma-associated herpesvirus,KSHV)； 是引起卡波济肉瘤的致病因子，另与增生性淋巴系统疾患和增生性皮肤疾患有关。null 复习思考 1. 简述疱疹病毒感染的特点。 2. 简述人类疱疹病毒的种类及其所致疾病。 3. 简述HSV-1、HSV-2、VZV的潜伏部位 4. 名词解释: herpesvirus