Meta分析

nullMeta-AnalysisMeta-Analysis南京医科大学公共卫生学院流统系柏建岭主要内容主要内容概述 Meta分析的定义 Meta分析的统计目的 Meta分析的统计分析过程 分类变量的实例分析 数值变量的实例分析 有关Meta分析的讨论 Meta分析的软件 系统评价一、概述 一、概述 概述概述60年代开始，在医学文献中，陆续出现了对多个独立研究的统计量进行合并的报道。 76年G．V．Glass首先将合并统计量对文献进行综合分析研究的这类方法称为“Meta-Analysis”。 80年代末该方法传入我国，中文译名有荟萃分析，二次分析、汇总分析、集成分析等。但无论何种中文译名都有不足之处。因此，很多学者建议仍然使用“Meta分析”这一名称。二、Meta分析的定义二、Meta分析的定义Meta分析的定义Meta分析的定义Meta-Analysis is a systematic review that uses quantitative methods to summarize the results. Meta分析是运用定量方法去概括（）多个研究结果的系统评价。 《Evidence-Based Medicine》--David Sackett等，第247页的定义 Meta分析的定义Meta分析的定义Meta-Analysis is statistical technique for assembling the results of several studies in a review into a single numerical estimate. Meta分析是文献评价中，将若干个研究结果合并成一个单独数字估计的统计学方法。 《The Cochrane Library》第3页的定义。Meta分析的定义Meta分析的定义 目前，国外学者已倾向将Meta分析定义为统计学方法。如：Pubmed、BMJ等已将其分为“Meta-Analysis”和“Review”两类。即“Review”包括了有或无“Meta-Analysis”的系统评价，而“Meta-Analysis”则不是系统评价，而就是数据的合成分析。三、Meta分析的 统计目的三、Meta分析的 统计目的null实例一 七个阿斯匹林预防心肌梗死的研究资料（取自Fleiss JL的资料）女童掌骨Ⅱ皮质厚度的11个研究 女童掌骨Ⅱ皮质厚度的11个研究 实例二方积乾.医学统计学与电脑实验.第二版.上海科学技术出版社,2001,349-350.传统文献综述的特点传统文献综述的特点 在传统的医学文献综述中，在处理同一问题的多个结果报道时，通常是平等（等权重方法）对待每个研究结果而得出结论。这种文献综述一般不进行文献评价，也不考虑文献的质量，主要是以某类结果文献数量的多少得出结论。传统文献综述的主要问题传统文献综述的主要问题传统文献综述存在的两个问题： 一是多个研究的质量不相同； 二是各个研究的样本含量的大小（权重） 不相等。 因此，传统文献综述的方法很难保证研究结果的真实性、可靠性和科学性，尤其当多个研究的结果不一致时，让人容易产生困惑或误解。 Meta分析的统计目的Meta分析的统计目的 对多个同类独立研究的结果进行汇总和合并分析，以达到增大样本含量，提高检验效能的目的，尤其是当多个研究结果不一致或都没有统计学意义时，采用Meta分析可得到更加接近真实情况的统计分析结果。 Meta分析与系统评价Meta分析与系统评价在系统评价（systematic review,SR）中，当数据资料适合并使用Meta分析，这种系统评价可以克服传统文献综述的两大问题，其分析结果的可靠性更高；当数据资料不适合做Meta分析时，系统评价只能解决文献评价的问题，不能解决样本含量的问题，因此，对其分析结论应慎重。 没有按系统评价操作规范实施，或未经严格文献评价的研究，即使用了Meta分析也不一定是系统评价的研究，更难说是高质量的研究。 四、Meta分析的 统计分析过程四、Meta分析的 统计分析过程Meta分析统计过程的主要内容Meta分析统计过程的主要内容1.异质性分析 2.计算合并效应量 3.合并效应量的检验 可信区间、Z检验 异质性分析与异质性检验异质性分析与异质性检验按医学统计学原理，只有同质的资料才能进行合并或比较等统计分析，反之，则不能。 因此，Meta分析过程需要对多个研究的结果进行异质性分析，尽可能地消除导致异质的原因，使之达到同质。异质性检验异质性检验异质性检验 (tests for heterogeneity) 又称同质性检验 (tests for homogeneity) 用假设检验的方法检验多个独立研究是否具有异质性(同质性)。 异质性检验（Q）异质性检验（Q）异质性检验的方法，目前，多用由下式计算： 该检验统计量Q服从自由度为K-1的卡方（2）分布，因此，当计算得到Q后，需由卡方分布获取概率，故又将此检验叫做卡方检验(Chi square test) 。 为每个研究的权重，第i个研究的权重 按下式计算：异质性检验（Q）异质性检验（Q）若异质性检验检验结果为P>0.10时，多个研究具有同质性，可选择固定效应模型(fixed effect model) ； 若多个研究结果为P≤0.10时，多个研究不具有同质性，首先应进行异质性分析和处理，若仍无法消除异质性的资料，可选择随机效应模型(random effect model) 。异质性检验(I2)异质性检验(I2)在Revman4.2及以后的软件中，出现了新的异质性指标，即I2。其计算公式如下：式中的Q为异质性检验的卡方值2， K为纳入Meta分析的研究个数。I2的意义I2的意义在Revman中，I2可用于衡量多个研究结果间异质程度大小的指标。这个指标用于描述由各个研究所致的，而非抽样误差所引起的变异（异质性）占总变异的百分比。 在Cochrane系统评价中，只要I2不大于70%，其异质性可以接受。异质性分析与处理的方法异质性分析与处理的方法当异质性检验出现P≤0.10时，首先应找出产生异质性的原因，如疗程长短、用药剂量、病情轻重、对照选择等是否相同。 由上述原因引起的异质性，可使用亚组分析(subgroup analysis)、Breslow-Day法和回归近似法。亚组分析(subgroup analysis)亚组分析(subgroup analysis)根据Cochrane系统评价要求，而在系统评价的书中尽可能地对一些重要的亚组间差异进行叙述。也就是说对重要的亚组分析，应在计划书中加以说明。 此外，在同一个系统评价中，不提倡使用太多的亚组分析。多个实验效应的合并 多个实验效应的合并 将多个独立研究的结果合并成一个汇总统计量（overall effect、effect size）或效应尺度（effect magnitude），即用多个独立研究的某个指标的合并统计量反映其试验效应。合并统计量的计算合并统计量的计算当多个独立研究的例数不等时，它们的综合效应不等于这多个单独效应的平均数。如三个均数的总均数不等于这三个均数之和除以3。 所以，怎样合理的对多个独立研究效应进行合并，是Meta分析统计过程的主要问题之一。合并统计量的两种统计模型 合并统计量的两种统计模型 固定效应模型( fixed effect model)： 若多个研究具有同质性（无异质性）时，可使用，可使用固定效应模型。 随机效应模型(random effect model )： 若多个研究不具有同质性时，先对异质原因进行处理，若异质性分析与处理后仍无法解决异质性时，可使用随机效应模型。Meta-analysis常用的统计模型Meta-analysis常用的统计模型固定效应模型（Fixed Effect Model） 当有理由认为j项研究具有一个共同的效应尺度时，各项研究存在的差异主要因为样本含量不同或者某些随机误差造成，这时可利用固定效应模型对所有研究结果进行合并。 常用的有：Mantel-Haenszel法 Peto法固定效应模型图示固定效应模型图示Meta-analysis常用的统计模型Meta-analysis常用的统计模型随机效应模型（Random Effect Model） 实际情况，尽管对同一问题的研究，但 地点不同 时间不同 作者不同 设计方案 实验对象 实施过程 诸多的不可测的随机因素随机效应模型图示随机效应模型图示随机效应模型随机效应模型 一系列的研究不具有共同的效应尺度， 每项研究效应尺度的估计值 而是每项研究总体效应尺度， 分类变量(category, dichotomous)分类变量(category, dichotomous)固定效应模型，指标RR 、OR (1) standard odds ratio法 (2) Mantel-Haenzel法 (3) Peto 法 随机效应模型，指标RR 、OR 如: DerSimonian&Laird(D-L)法数值变量 (continuous)数值变量 (continuous)固定效应模型 (1) WMD，加权均数差法 (Weighted Mean Difference) (2) SMD，标准化均数差法 (Standardised Mean Difference) 随机效应模型 ， D-L法null固定效应模型的计算固定效应模型的计算关于随机效应模型（1）关于随机效应模型（1）随机效应模型一种对异质性资料进行Meta分析的方法，但是，该法不能控制混杂、也不能校正偏倚或减少异质性，更不能消除产生异质性的原因。 目前，随机效应模型多采用D-L法（DerSimonian & Laird法）。关于随机效应模型（2）关于随机效应模型（2）D-L法是1986年，由DerSimonian和Laird首先提出，该法不仅可用于分类变量，也适用于数值变量。D-L法主要是对权重 进行校正，即将各式中的 按下式进行计算： 其中D按下式计算：关于随机效应模型（3）关于随机效应模型（3）D-L法是通过增大小样本资料的权重，减少大样本资料的权重来处理资料间的异质性，而这种处理存在着较大风险。 通常小样本资料往往质量较差，偏倚较大，而大样本资料往往质量较好，偏倚较小。因此，经随机效应模型处理的结果，可能削弱了质量好的大样本信息，增大了质量差的小样本信息，故应谨慎使用随机效应模型，对其结论也应当较为委婉。合并效应量的检验 合并效应量的检验 用假设检验(hypothesis test)的方法检验多个独立研究的总效应量(效应尺度(是否具有统计学意义，其原理与常规的假设检验完全相同。 两种方法： ①u检验(Z test) ②卡方检验(Chi square test)null根据z或(u)值或卡方值得到该统计量下概率(P)值。 若P≤0.05，多个研究的合并效应量有统计学意义； 若P＞0.05，多个研究的合并效应量没有统计学意义。合并效应量的可信区间合并效应量的可信区间可信区间(confidence interval，CI) 是按一定的概率估计总体参数(总体均数、总体率)所在的范围(区间) ，如：95%的CI，是指该范围(区间) 包含总体参数的可能性为95%。 可信区间主要有估计总体参数和假设检验两个用途。null在Meta分析中，常用可信区间进行假设检验，95%的可信区间与为0.05的假设检验等价，99%的可信区间与为0.01的假设检验等价。 此外，森林图即是根据各个独立研究的95%可信区间及合并效应量的的95%可信区间绘制的。OR与RR的可信区间OR与RR的可信区间若选择OR或RR为合并统计量时，其95%的可信区间与假设检验的关系如下： 若其95%CI包含了1，等价于P>0.05，即合并统计量无统计学意义。 若其95%CI的上下限均大于1或均小于1，等价于P<0.05，即合并效应量有统计学意义。OR与RR的CI计算OR与RR的CI计算OR合并95%的可信区间： exp{OR合并±1.96×SE(lnOR)} Peto OR合并95%的可信区间： exp{OR合并±1.96×SE(lnPetoOR))} RR合并95%的可信区间： exp{RR合并±1.96×SE(lnRR)} WMD和SMD的可信区间WMD和SMD的可信区间若选择WMD或SMD为合并统计量时，其95%CI与假设检验的关系如下： 若其95%CI包含了0，等价于P>0.05，即合并统计量无统计学意义。 若其95%CI的上下限均大于0或均小于0，等价于P<0.05，即合并效应量有统计学意义。WMD与SMD的CI计算WMD与SMD的CI计算WMD合并95%的可信区间： WMD合并±1.96×SE(WMD) SMD合并95%的可信区间： SMD合并±1.96×SE(SMD) null目前，Meta分析能处理的资料类型和方法： 1.两组完全随机设计的用均数、标准差描述的数值变量； 2.两组完全随机设计的两类结果的分类变量； 3.诊断性试验的Meta分析； 4. Meta回归。五、分类变量的 实例分析 五、分类变量的 实例分析 单个分类变量的研究数据单个分类变量的研究数据分类变量(category ,dichotomous)的单个研究的统计量di ，可选择OR、 RR或RD，四格表数据如下表nullK研究的分类变量资料整理null实例一 七个阿斯匹林预防心肌梗死的研究资料（取自Fleiss JL的资料）OR和RR的森林图OR和RR的森林图OR和RR的森林图(forest plots)，无效线竖线的横轴尺度为1，每条横线为该研究的95%可信区间上下限的连线，其线条长短直观地表示了可信区间范围的大小，线条中央的小方块为OR值的位置，其方块大小为该研究权重大小。若某个研究95%可信区间的线条横跨为无效竖线，即该研究无统计学意义，反之，若该横线落在无效竖线的左侧或右侧，该研究有统计学意义。nullRR与OR的森林图示意null例一 的 Revman４.2.7森林图 M-H法null例一 的 Revman４.2.7 森林图 Peto法漏斗图及用途漏斗图及用途漏斗图（funnel plots）最初是用每个研究的处理效应估计值为X轴，样本含量的大小为Y轴的简单散点图（scatter plots）。 对处理效应的估计，其准确性是随样本含量的增加而增加，小样本研究的效应估计值分布于图的底部，其分布范围较宽；大样本研究的效应估计值分布范围较窄，当没有发表偏倚时，其图形呈对称的倒漏斗状，故称之为“漏斗图”。null从均数为1.5，标准差为0.7的正态总体的140次随机抽样结果 RevMan中的漏斗图RevMan中的漏斗图在RevMan软件中，漏斗图是采用OR或RR对数值（logOR或logRR）为横坐标，OR或RR对数值标准误的倒数1/SE(logRR)为纵坐标绘制的，然后，以真数标明横坐标的标尺，而以SE(logRR) 标明纵坐标的标尺。 null例一 的 Revman４.2.7 漏斗图（Funnel Plot）漏斗图的用途漏斗图的用途漏斗图主要用于观察某个系统评价或Meta分析结果是否存在偏倚，如发表偏倚或其他偏倚。如果资料存在偏倚，会出现不对称的漏斗图，不对称越明显，偏倚程度也就越大。漏斗图的不对称性主要与发表偏倚有关，但也可能存在其他原因。漏斗图不对称的主要原因漏斗图不对称的主要原因导致漏斗图不对称的主要原因有： 选择性偏倚(Selection bias) 发表偏倚(Publication bias) 语言偏倚(Language bias) 引用偏倚(Citation bias) 重复发表偏倚(Multiple publication bias) 等等 六、数值变量的 实例分析 六、数值变量的 实例分析 单个数值变量的研究数据单个数值变量的研究数据数值变量 (continuous)的单个研究的统计量di ，可选择WMD和SMD法，单个研究的数据如下表nullK研究的数值变量资料整理女童掌骨Ⅱ皮质厚度的11个研究 女童掌骨Ⅱ皮质厚度的11个研究 实例二方积乾.医学统计学与电脑实验.第二版.上海科学技术出版社,2001,349-350.1、单个效应量及方差计算1、单个效应量及方差计算目前，数值资料的单个研究，主要使用加权均数差WMD和标准化均数差SMD来描述其效应量。 WMD和SMD的意义和可信区间如同前述。WMD和SMD的森林图WMD和SMD的森林图WMD和SMD的森林图，无效线竖线的横轴尺度为0，每条横线为该研究的95%可信区间上下限的连线，其线条长短直观地表示了可信区间范围的大小，线条中央的小方块为WMD或SMD值的位置，其方块大小为该研究权重大小。若某个研究95%可信区间的线条横跨为无效竖线，即该研究无统计学意义，反之，若该横线落在无效竖线的左侧或右侧，该研究有统计学意义。nullWMD与SMD的森林图示意 0 无效线无统计学意义试验组<对照组试验组>对照组null例二 的 Revman４.2.7森林图 （WMD法）null例二 的 Revman４.2.7森林图 （SMD法）null例二 的 Revman４.2.7漏斗图 （Funnel Plot）七、有关Meta分析的讨论 七、有关Meta分析的讨论 Meta分析的局限性Meta分析的局限性目前， Meta分析的统计方法尚不够完善，还不能满足不同资料类型和临不同的临床设计方案的需要，如多个均数比较、等级资料比较时，仍无成熟的Meta分析方法。关于Meta分析的争论关于Meta分析的争论对Meta分析的争论也较多，主要如下 肯定Meta分析者间的争论： 1.对固定与随机效应模型的争论; 2.权重(W)计算的不同方法等。 否定Meta分析者关于Meta分析的思考关于Meta分析的思考正确应用Meta分析： 既不能扩大Meta分析的作用，也不能否定Meta分析的用途。 正确解释Meta分析的结果： 对任何统计分析的结果，都需要结合医学专业知识和统计学知识，对研究结果做出尽可能客观和真实的解释，Meta分析也是如此。八、 Meta分析的软件 八、 Meta分析的软件 Meta分析软件Meta分析软件1．Review Manager(Revman)：该软件是国际Cochrane协作网系统评价的标准化专用软件，其中包含了Cochrane系统评价的各项功能，也包括该组织推荐的各种Meta分析功能，具有操作简单、结果直观的特点，目前最新版本为4.2.8。 该软件是一个免费软件，用户可在如下网址免费下载： http://www.cc-ims.net/RevMan/download.htmMeta分析软件Meta分析软件2．STATA该软件是美国Computer Resource Center研制的统计软件，从1985年起，连续推出了多个版本，目前最新版本为9.0。 该软件可完成二分类变量和连续性变量的Meta分析，也可以进行Meta回归分析，还可以绘制Meta分析的相关图型，如森林图（Forest）、漏斗图（Funnel）和L’Abbe图。 目前，它是Meta分析功能最强的软件。Meta分析软件Meta分析软件3．SAS for windows：国际权威的统计软件，可完成各种Meta分析（包括数值、分类资料及固定效应、随机效应模型）的统计工作。 4．SPSS for Windows ：该软件是一个统计专用软件，在其“Crosstable”菜单中，可完成四格表资料Meta分析的计算工作。null其他Meta分析软件九、 系统评价九、 系统评价系统评价的要点系统评价的要点研究设计：需专业知识及研究能力 严格评价：需流行病学知识 统计分析：需统计学基础 结果解释：需专业及研究能力，客观，理性 基本原则与原始试验的设计类似，原始试验以人为研究对象及单位，系统评价以单个的临床研究为研究对象及单位系统评价方法和步骤系统评价方法和步骤提出问题：重要并可行的问题 背景和目的：国内外现状、研究问题的重要性 纳入和排除研究的标准：范围适当 制定资料收集策略：尽可能全面 提取每个研究的资料：基线、方法学质量及结果 评价每个研究的质量 分析资料：统计处理、Meta-分析图表 得出结果 结果解释（讨论）：证据的可靠性、临床意义、研究意义 结论（一）收集相关研究(locating studies)（一）收集相关研究(locating studies)根据计划书制定的检索策略进行检索 尽可能地全面和系统 注意包括发表和未发表的研究及以各种语言发表的研究（二）研究的选择和纳入(selecting studies)（二）研究的选择和纳入(selecting studies)根据纳入和排除标准选择合格的研究 可分为三步实施： 1 根据题目、摘要初筛，选出可能合格者 2 阅读全文，纳入肯定合格者 3 不肯定者继续收集资料，如与作者联系，补充资料null（三）单个试验质量评价要点（三）单个试验质量评价要点1.是否描述了随机分组的方法？ 2.盲法采用？ 3.脱失、退出及失访情况？ （四）资料提取（四）资料提取设计资料提取表格 提取的主要内容： 一般资料(试验名称、作者、出处等) 质量资料(随机、盲法、随访等) 基线资料 (年龄、性别、严重度、病程等) 干预措施资料(治疗方法、剂量、疗程，对照措施等) 结局资料(死亡、残废、事件数等) （五）资料分析（五）资料分析定性分析：将纳入试验的情况进行描述 定量合成：当资料适当时采用Meta-分析方法 系统评价不一定都要做Meta-分析，更重要的是全面系统收集证据及质量评价 六、结果解释(讨论)六、结果解释(讨论)对同样的结果不同作者可能有不同解释容易误导。 亚组分析 发表偏倚 敏感性分析 其他 实例分析实例分析非小细胞肺癌全切除术后含铂辅助化疗效果的Meta分析 DNA repair gene XPD polymorphism and lung cancer risk: a meta-analysis实例 1实例 1纳入标准： ①研究设计:公开发表的前瞻性随机对照试验(R C T ) ; ②研究对象:临床分期为Ⅰ、Ⅱ或Ⅲa期的全切除术后的患者; ③干预措施:试验组手术后进行含铂方案辅助化疗; 对照组除手术外不实施任何治疗措施; ④结局指标:随访5年肺癌病死率(肺癌复发死亡和转移死亡人数) 。实例 1实例 1排除标准： 术后进行了放疗(有研究表明对完全性手术切除的患者,放疗是负性生存预后因素。 实例 1实例 1 电子检索数据库MEDLINE(1966～2005) 、EMBASE (1984～2005) 、Cochrane图书馆(2005年第2期) 、中国生物医学文献光盘数据库(1979～2005) 、中文学术期刊全文数据库(1994～2005) 、中文科技期刊全文数据库(1989～2005) ,中文生物医学期刊数据库(1994～2005)及万方数据库。以“非小细胞肺癌”、“辅助化疗”等中英文主题词分别作为主题词和自由词进行检索。文献检索语种限制为中文及英文。实例 1实例 1质量评价与资料提取： 两名评价员独立通过浏览题目, 摘要选择相关文献,然后查找出相关文献的全文, 阅读全文, 根据上述的纳入标准对文献的研究设计、患者、干预措施及观察结果进行评价, 选择试验。如遇不一致通过讨论解决。 纳入的RCT的方法学质量采用Cochrane Reviewer Handbook 4.2.3 RCT的4条质量评价标准进行评价: ①随机方法是否正确; ②是否做到分配隐藏、方法是否正确; ③有无失访或退出,如有失访或退出时, 原因是否描述清楚, 是否采用意向性治疗(ITT)分析。实例 1实例 1资料分析 采用Cochrane协作网提供的RevMan 4.2.7进行Me ta分析。由于本文结局为计数资料, 采用相对危险度(RR) 及其95%CI为疗效分析统计量。采用 检验进行各亚组试验结果间的异质性分析(检验水准α= 0.1 )。当各研究之间同质时, 采用固定效应模型合并分析; 如各研究具有临床同质性, 但出现统计学异质性, 则用随机效应模型合并分析。若各研究间存在临床异质性, 则对各试验单独分析。实例 2实例 2Identification and eligibility of studies Studies were identified by searching the electronic literatures from Pub-Med for relevant reports published before September 2003 (using the key words XPD/ERCC2 and lung cancer). Studies were selected if there were available data on the association between XPD751/312 genotypes and lung cancer risk with a case-control design (retrospective or nested case-control).实例 2实例 2Data extraction Data were collected on the XPD751/312 genotype, authors, journal, years of publication, country of origin, demographics, selection, characteristics of lung cancer cases, controls; and racial descent (categorized as Asian, European and African descent).实例 2实例 2十、主要参考文献 十、主要参考文献 1.The Cochrane Collaboration. Revman 4.2 User Guide, Last updated 15 April 2004 2.Alderson P, Green S, Higgins JPT, editors. Cochrane Reviewers’ Handbook 4.2.2[updated March 2004]. In: The Cochrane Library, Issue 1, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. http://www.cochrane.org/resources/handbook/hbook.htm. 3.The Australasian Cochrane Center. The Cochrane Handbook Summary Points & Libraries of Examples, 1998. null4.Fleiss JL, Gross AJ. Meta-analysis in epidemiology. J Clin Epidemiology, 1991, 44(2):127 5. L’abbe KA,Detsks AS,Rourke K. Meta-analysis in clinical research. Ann Intern Med,1987,107:224 6. 李幼平主编.循证医学,第五章.高等教育出版社, 2003 null7. 王家良主编.循证医学.人民卫生出版社, 2001 8.刘关键、王家良等.四格表数据Meta分析的简明统计方法.华西医科大学学报, 2000,31(2):265 9.富振英.Meta-analysis 研究资料的统计分析方法（一）.药物流行病学杂志,1994,3(4):220 10.张风雨、富振英.Meta-analysis研究资料的统计分析方法（二）.药物流行病学杂志,1995,4(1):38 11.徐勇勇.Meta分析常见资料类型及统计方法.中华预防医学杂志,1994,28(5):303nullbjlcn@163.com