6.意见不一致时的策略：应用GRADE网格对临床

Chin J Evid-based Med 2009, 9(7): 730-733 • 730 • CJEBM © 2009 Editorial Board of Chin J Evid-based Med www.cjebm.org.cn Education and Debates *原载于 BMJ, 2008, 337: a744. 意见不一致时的策略：应用GRADE网格对临床 实践指南达成共识* Use of GRADE grid to Reach Decisions on Clinical Practice Guidelines when Consensus is Elusive* Roman Jaeschke, Gordon H Guyatt, Phil Dellinger, Holger Schünemann, Mitchell M Levy, Regina Kunz, Susan Norris, Julian Bion 指南制定委员会的结构庞大和多元化使达成 共识变得困难。Roman Jaeschke 及其同事阐述了一 种达成共识的简单方法，即当无法取得一致时，应用 GRADE网格对临床实践指南达成共识。 指南已成为影响临床实践的重要工具。如今许 多地区、国家和国际性组织开始讨论如何确定相关 临床领域，提出具体临床问题，评价适用证据，以及 制定出他们认为临床医生和患者应该遵从的推荐意 见。 近年基于对个体化治疗需求多样化的认识，要 求制定出理想的推荐意见（相关领域专家、方法学 家、一线临床医生和患者代表），指南制定小组的规 模已因此扩大。如此庞大和多元的指南制定小组对 作出决策提出了挑战。诸如如何确保所有参与者都 有机会发表意见并可影响讨论的结果，确保评审透 明，处理分歧，达成共识，并解决好无法达成共识的 问题。 指南制定小组常常仅用不正规的过程来处理这 些问题。但不正规的过程易受小型和中等规模小组 特性的影响。一些因素威胁到了此过程的可信性， 包括时间的压力、疲劳、缺乏内容、方法上相关的专 家或小组领导，最重要的是在此过程中受到强势人 物和权威专家的影响。 那些对指南制定科学很感兴趣的人已制定了两 种策略应对这些问题。第一种为采用结构化方法收 集、分析并总结相关证据，基于证据作出推荐并对推 荐意见进行分级。这些方法在 GRADE（推荐等级 的评估，制定和评价）工作组提出的方法已有概述， 并制定出越来越被广泛采用的指南制定框架 [1-6]。 第二种策略则有赖于过程，以便使所有小组成 员对达成共识贡献相当 [7,8]。 我们在本文中简要回顾达成共识的方法 [9]，列 举 1 个指南制定小组（拯救脓毒症患者运动）改进 质量的例子，并介绍 GRADE 工具。 1 达成共识的规范方法 达成共识最常用的方法为德尔菲法和名义群体 法以及两种方法的结合。德尔菲法最先被用于预测 技术对战争的影响。它需要系统收集大量利益相关 者或专家的意见，其过程可吸纳大量人员参与，填 写两轮或两轮以上的问卷，通常以独立的非面对面 的方式进行。每轮过后，由一位助理对前一轮大家 的观点及作出判断的理由以匿名方式做小结，鼓励 参与者在受到组内其他成员的启发后修改之前的回 答。总体上，在此过程中不同观点的范围会缩小，小 组的意见会趋同。该过程止于之前定义的终止 （如几轮过后，达成共识，结果稳定）[9,10]。 名义群体法，由少数专家面对面提出观点。每 个人都有平等发言机会，由组织者向参与者提供规 范的反馈，有组织的面对面交流，私人（非交流）活 动时间（诸如思考，给观点排序）及为最终的决策提 出明确方法。这种决策方法是参与者将不同观点按 可接受的程度由高到低排序。 这两种方法不仅用于指南制定，还用于各种需 要达成共识的情况。例如 , 这些方法在确定国家重 点研究项目和制定国际培训项目中都已显现出其价 值所在 [11,12]。对这些方法的修改很常见 —— 例如 在名义群体法中对观点进行投票而非排序，及每种 方法在和实施上可不相同。其它一些特别是针 对指南制定者的方法已被提出 [9,13]。 2 拯救脓毒症患者运动 来自 10 多个国家的 50 余位专家参与制定的严 重脓毒症和感染性休克的处理指南是“拯救脓毒症 患者”运动的一部份 [14]。第 1 版指南发表于 2004 年， 中国循证医学杂志 2009, 9(7): 730～733 • 731 • © 2009 中国循证医学杂志编辑部 www.cjebm.org.cn CJEBM 教  育  与  争  鸣 最新版发表于 2008 年。2008 年版指南采用 GRADE 方法，对原始证据的质量和推荐强度进行了分级 [1]。 GRADE 将证据质量分为高、中、低、极低 4 级，并允 许对来源于观察性研究的证据质量从低级升为中或 高级，及对来源于随机对照试验的证据质量根据试 验设计和实施的细节进行降级。虽然决定证据质量 的方法在最佳应用时已高度结构化，然而仍需进行 主观判断，以采纳不同的观点。 对推荐意见的强弱分级也涉及到主观判断。指 南制定小组需要决定：遵从推荐意见产生的效果是 否利大于弊以及推荐强度是否反映了小组对评估结 果的把握。支持干预措施的强推荐表明共识认为干 预措施利（有利的健康结局，医生和患者的负担更 少，成本更低）大于弊（损害健康，负担更重，成本更 高）。弱推荐意见表明共识认为利大于弊，但评审小 组对权衡利弊关系没有把握 —— 或是因为主要证 据质量很低（因而利弊关系仍然不确定），或是因为 利弊相当。 拯救脓毒症患者运动认为需要一个更规范的达 成共识的过程，以便解决分歧、解释证据、做出推荐， 尤其在新信息不断从在研的临床试验中涌现出来的 时代。这种需要在之前对运动指南不断的批评中得 以强化 [15]。批评主要集中在利益冲突及药厂被指 责控制研究者方面。 3 拯救脓毒症患者运动共识的达成 拯救脓毒症患者运动成员和执行委员会所用达 成共识的方法包括全体共识会议（所有参与者和组 织者的首次会议）；专家组就每个具体问题和干预 措施进行研究讨论；两次连续经过修改后的名义群 体决策会议，由 15 ～ 30 人对专家组提出的结果进 行考虑；以及由全组人员用修改后的德尔菲法通过 电子邮件反复讨论。这个过程中出现的主要分歧为 特定推荐意见的强度。达成共识有困难时强调需要 采用更规范的方式解决分歧。 因此，拯救脓毒症患者运动决定在名义群体决 策会议中采用遵守以下规则的投票程序。第一，对 持续存在分歧的部分，推荐或反对某一干预措施（和 特定的替代措施相比较）至少需要 50% 的参与者认 可，少于 20% 选择替代措施（选择认为是平等的）。 未满足此项标准将不产生推荐意见。第二，一个推 荐意见被列为强推荐而非弱推荐，则需要得到至少 70% 的参与者认可。 4 GRADE网格的应用 为了探讨 GRADE 系统中小组成员所持观点 的范围和分布，我们设计实施了 GRADE 网格（表）。 网格允许评审小组成员基于他们对已得证据的分 析，记录对特定干预措施进行利弊权衡的相关看法。 此项评估后即可对各项干预措施使用或不使用的推 荐强度进行定位。每项提议都采用中立的语气表达 （如“使用…”）。 为了指导参与者使用此网格，所有参与者都收 到了有关描述影响推荐强度因素和推荐强弱含义的 表 1  影响推荐强度的因素 影响因素 解释 利弊权衡 利弊之间的差距越大，越有可能被列为强推 荐。利弊之间的差距越小，越有可能被列为 弱推荐 证据质量 证据质量越高，越有可能被列为强推荐 价值观和意愿 价值观和意愿选择越多样化，或价值观和意 愿选择不确定性越大，越有可能被列为弱推 荐 成本（资源分配） 干 预 措 施 的 成 本 越 高 （ 即 消 耗 更 多 的 资 源），被列为强推荐的可能越小 Chin J Evid-based Med 2009, 9(7): 730-733 • 732 • CJEBM © 2009 Editorial Board of Chin J Evid-based Med www.cjebm.org.cn Education and Debates 说明（见表 1 ～ 2）。每次表决涉及到以一项提议说 明一个临床问题，此项提议评审小组成员可表达不 同的支持或不支持度。在提议经过再次表述（对于 人群、干预措施、对照措施及结局进行明确地描述）， 提出证据，及对讨论各方负责人认为存在的潜在分 歧来源（表 1）再次评价后，评审小组成员完成表格。 5 过程示例 已被很好告知 GRADE 方法的参与者发现表格 易于使用。对此项工作的介绍、说明及回答相关问 题仅用了不到 10 分钟。当提议得到同意及证据提 出后，完成每项推荐意见的表格用了不到 2 分钟。 助理人员将投票结果列成图表，并将结果向小组公 布。通过回顾下面的例子强调了 GRADE 网格如何 有用。 5.1 明确决定 在感染性休克激素补充治疗案例中，提出了两 项提案征求参与者的观点。第一项是对补液和血管 升压这种初始治疗无效的成年感染性休克患者采用 激素治疗（和不用激素比较）。第二项是对初始治疗 有反应的感染性休克的成人患者使用激素。激素小 组委员会最初提议将第一组（对补液和血管升压素 无反应）使用激素列为强推荐意见，而将第二组（对 补液和血管升压素有反应）不使用激素列为强推荐 意见。当提议以电子版形式提交给全体委员会的成 员时，他们对此项提议提出了异议，因为当无法对治 疗有反应做出准确定义时，对支持和不支持使用作 出两个强推荐很困难。为此，我们采用了投票方法。 5.2 说明不确定的类型 选择性消化道净化（预防性使用抗生素预防人 工通气患者感染）尽管有广泛研究证实但仍然存在 争议。在全体讨论中如果没有规范的投票过程，很 显然无法达成共识。表中显示了此种治疗方法潜在 效应的不确定程度，参与讨论者支持和反对其使用 的票数相当，被列为弱推荐意见，且有很大一部分人 未做出决定。因为评审小组有 50% 以上不同意推 荐，因此委员会未列出支持或反对其使用的推荐意 见。投票的结果有效地结束了进一步的讨论，否则 讨论可能持续很长时间。 5.3 有关推荐强度的决定 表 2  强弱推荐含义举例 干预措施被列为强推荐 对于患者——大部分人在此种情况下会选择使用推荐，而只有少数人不会 对于临床医生——大多数应该接受干预措施 对于质量监督者——遵守推荐意见可以作为一项质量标准或行为指标。如果临床医生选择不执行推荐意见，则应出具文件加以解释 干预措施被列为弱推荐 对于患者——大部分人在此种情况下会选择使用推荐方案，但还有很多人不会 对于临床医生——亲自仔细查找证据或证据摘要，准备和患者就证据以及他们的价值观和意愿进行讨论 对于质量监督者——临床医生的讨论或对干预措施利与弊的考虑，及讨论相关文件可以作为质量标准 没有明确推荐意见 利弊相当 未确定目标人群 制定推荐意见的证据不足 表 3  在制定指南时记录评审人员意见的GRADE网格（包括拯救脓毒症患者运动提议举例和每个选项的投票数） 等级分数 1 2 0 2 1 干预措施的利弊权衡 明显利大于弊 可能利大于弊 利弊相当或不确定 可能弊大于利 明显弊大于利 推荐意见* 强：“一定做” 弱：“可能做” 无明确推荐意见 弱：“可能不做” 强：“一定不做” 对下面每个提案，从利弊方面看，请用“X”标记最符合根据你所获得证据得出评估结果的选项 使用（与不使用相对）： 对补液和血管加压素有反应的感染性休克患者使用低剂量激素 0 5 4 8 4 对补液和血管加压素反应很差的感染性休克患者使用低剂量激素 5 16 0 0 0 人工通气患者使用SDD(局部和系统) 0 9 4 8 1 对有很高死亡风险的感染性休克患者使用rhAPC 6 15 1 0 0 SDD=选择性消化道净化，rhAPC=重组人激活蛋白C。 *在制定推荐意见时，向参与者提供了需要考虑的相关因素（表1）以及强推荐与弱推荐含义（表2）的指导。 中国循证医学杂志 2009, 9(7): 730～733 • 733 • © 2009 中国循证医学杂志编辑部 www.cjebm.org.cn CJEBM 教  育  与  争  鸣 在激活蛋白 C 的案例中，评审小组就有关强或 弱推荐意见的选择，先前的会议和后来的电子邮件 讨论都未得出解决方案。此次讨论通过应用网格， 采取投票方式有效地解决了。结果表明，大多数人 对临床评估有很高死亡风险的患者支持将其使用列 为弱推荐（表 3）。该结果被全体评审小组一致通过， 不需要进一步讨论。 6 结论 在达成共识的过程中最具挑战的部分为对可接 受的临床问题（提议）进行准确定义，包括人群、干 预措施、对照及提议的句式结构需要采用中立，以允 许更广泛的选择。在无法达成共识的情况下，一旦 指南制定小组提出了明确的问题，我们提议采用结 构化方法探讨权衡干预措施利弊的观点。本文描述 的 GRADE 网格是一种实用高效，为进一步讨论了 解不同观点的方法，之后才允许组内投票。 拯救脓毒症患者运动通过使用网格不仅使快速 达成共识变得容易，还结束了当专家对科学和研究 证据的解释都各持己见，已展开但明显没有结果的 讨论。由于我们当中大多数参与了运动指南的制定 和投票过程，所带来的正向效应通过 GRADE 网格 法得到限制。 投票规则是此项运动工作中所特有的。我们选 择保留匿名投票的方式，因为它提供了自由表达观 点的最佳机会。开放性投票可能因为利益冲突的驱 使而限制投票行为。但我们相信使用网格联合谨慎 地组建名义小组可确保此类冲突（在其存在的地方） 得以平衡，或将它们的影响降到最小。 准备高质量 GRADE 证据摘要需要大量信息， 使用网格则不需要。事实上，我们认为网格通过快 速及明确地将评审人员的意见分类，并将同意和不 同意的程度分级以实现高效。我们相信网格对任何 使用 GRADE 方法的指南制定小组达成共识或理解 围绕科学证据解释的不确定类型都可能会有帮助。 贡 献 者：GRADE 工 作 小 组 的 其 他 成 员 为 Morio Aihara，Jeff Andrews，Jan Bro´zek，Jonathan Craig，Benjamin Djulbegovic，Signe Flottorp，Yngve Falck-Ytter，Suzanne Hill， Merce Marzo，Andy Oxman，Bob Philips，Arturo Salazar and John Williams。RJ，JB，GHG 和 PD 提出了 GRADE 网格的 概念，并运用该工具制定了实践指南。所有作者都参与了对 评论的翻译及撰写和修改原稿。所有作者认可了最终版本。 RJ 为人。 利益冲突：GHG，HS，RK and RJ 接受了他们工作中与 GRADE 相关的活动的酬谢和咨询费。HS 为美国胸科协会 的文献编辑和方法学家；他的作用之一为贯彻实施 GRADE。 他支持世界范围的组织实践 GRADE。JB 以前是一名拯救 脓毒症患者运动的执行人员。临时的咨询费和酬谢赠给了 他的部门，不涉及到拯救脓毒症患者运动和 GRADE。 参 考 文 献 1 Schünemann HJ, Jaeschke R, Cook DJ, et al. An official ATS statement: grading the quality of evidence and strength of recommendations in ATS guidelines and recommendations. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 174(5): 605-614. 2 Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ, 2008, 336(7650): 924-926. 3 Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al. What is “quality of evidence” and why is it important to clinicians? BMJ, 2008, 336(7651): 995-998. 4 Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al. Going from evidence to recommendations. BMJ, 2008, 336(7652): 1049-1051. 5 Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading the quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ, 2008, 336(7653): 1106-1110. 6 Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al. Incorporating considerations of resources use into grading recommendations. BMJ, 2008, 336(7654): 1170-1173. 7 Fretheim A, Schünemann HJ, Oxman AD. Improving the use of research evidence in guideline development: 3. Group composition and consultation process. Health Res Policy System, 2006, 4: 15. 8 Fretheim A, Schünemann HJ, Oxman AD. Improving the use of research evidence in guideline development: 5. Group processes. Health Res Policy System, 2006, 4: 17. 9 Murphy MK, Black NA, Lamping DL, et al. Consensus development methods, and their use in clinical guideline development. Health Technol Assess, 1998, 2(3): i-iv, 1-88. 10 Thangaratinam S, Redman CWE. The Delphi technique. The Obstetrician & Gynaecologist, 2005, 7(2): 120-125. 11 Vella K, Goldfrad C, Rowan KM, et al . Use of consensus development to establish national research priorities in critical care. BMJ, 2000, 320(7240): 976-980. 12 CoBaTrICE Collaboration. Consensus development of an international competency-based training programme in intensive care medicine. Intensive Care Med, 2006, 32(9): 1371-1383. 13 Raine R, Sanderson C, Black N. Developing clinical guidelines: a challenge to current methods. BMJ, 2005, 331(7517): 631-633. 14 Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med, 2008, 36(1): 296-327. 15 Eichacker PQ, Natanson C, Danner RL. Surviving sepsis—practice guidelines, marketing campaigns, and Eli Lilly. N Engl J Med, 2006, 355(16): 1640-1642. 刘 芳，陈耀龙 译 李幼平 审校 收稿日期：2009–06–06    修回日期：2009–06–24 本文编辑：蔡羽嘉