动脉瘤性蛛网膜下腔出血治疗的争论：重要并发症的治疗与预防

国际脑血管病杂志 2006 年 10 月第 14 卷第 10 期 Int J Cerebrovasc Dis, October 2006, Vol 14, No. 10 ·793· ·学术争鸣· 动脉瘤性蛛网膜下腔出血治疗的争论 重要并发症的预防与治疗 Controversies in the Management of Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage Prevention and Treatment of Significant Complications 苏克江，高宗恩，王桂敏 摘要 动脉瘤性蛛网膜下腔出血后，除脑血管痉挛及其相关的迟发性脑缺血能明显影响患者转归外， 其他重要的并发症，如癫、脑性盐耗综合征和心脏功能减退同样是影响转归的预测因素。文章主要 介绍了对这些重要并发症进行预防和治疗的不同意见。 关键词 动脉瘤性蛛网膜下腔出血；癫；脑性盐耗综合征；心脏功能减退 癫、脑性盐耗综合征和心脏功能减退是动 脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage, aSAH）后常见的重要并发症。这些并 发症直接影响 aSAH 患者的临床转归，但在预防 和治疗方面的意见尚不统一[1]。 1 aSAH 后预防性抗癫治疗的争论 毋庸置疑，aSAH 可增高癫发作的风险，但 是否应进行预防性治疗和如何进行预防性治疗始 终存在着争论。 一项对接受手术治疗的 217 例 aSAH 患者的 回顾性分析发现，在为期 2 年的随访中，20%的患 者至少有过 1 次癫发作，其中半数以上发生在 围手术期，但该研究并未说明围手术期癫发作 的预测因素[1]。另一项研究明，在 121 例接受动 脉瘤夹闭治疗的 aSAH 患者中，24 例出院后出现 过至少 1 次癫，10 例≥2 次[2]。据报道，癫的 风险与 aSAH 血凝块的厚度、动脉瘤位于大脑中 动脉、存在硬膜下血肿和脑梗死有关[3-5]。aSAH 后癫的相关等级变量依次为高血压史、脑梗死 和癫后意识障碍持续的时间[6]。 1.1 有关 aSAH 后癫的预防性治疗 按照临床经验，在 aSAH 后给予预防性治疗 似乎是合理的。但目前不仅缺乏前瞻性随机研究， 而且也不能证实预防性治疗确实给患者带来了益 处。在包括 123 例 aSAH 患者的一项队列研究中， 随访 4~7 年并未发现预防性给予抗惊厥药治疗有 效的证据[2]。另一项未说明昏迷或神经功能障碍情 况的研究表明，101 例 aSAH 患者中 8 例发生非阵 挛性癫持续状态，而这些患者均已接受预防性 抗惊厥药治疗。尽管其中 5 例的癫得到了成功 控制，但最终还是在长期昏迷后死亡[7]。面对这些 结果，人们不禁要对目前所采取的预防性抗癫 治疗是否真得有效提出质疑。 1.2 有关 aSAH 后癫预防性治疗的药物选择 最近，Naidech 等[8]在 527 例 aSAH 患者中采 用改良 Rankin 量表（modified Rankin Scale, mRS） 评价了负荷剂量苯妥英（phenytoin, PHT）治疗对 14 d 和 3 个月时转归不良（mRS 评分≥4）和认知 功能的影响。结果发现，负荷剂量 PHT 与 14 d 时 的转归不良显著相关（每四分位值 OR 为 1.5，95% CI 1.3～1.8；P＜0.001），对入院时 Glasgow 昏迷 量表（Glasgow Coma Scale, GCS）评分、发热、 卒中、年龄、美国国立卫生研究院卒中量表 （ National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分≥10 分、脑积水、有症状血管痉挛和 动脉瘤再出血进行校正后，这种相关性依然存在 （每四分位值 OR 为 1.6，95%CI 1.2～2.1；P＜ 0.001）。他们同时还发现，PHT 负荷的四分位值越 高，出院时（P＜0.001）和 3 个月时（P=0.003） 的认知功能越差。由此得出结论，使用负荷剂量 PHT 是 aSAH 后神经功能和认知功能转归不良的 预测因素。该研究无疑让我们再次考虑选择哪种 作者单位：074200 河北易县，解放军 66393 部队医院（苏克 江、王桂敏）；215004 苏州大学附属第二医院神经内科（高宗恩） 国际脑血管病杂志 2006 年 10 月第 14 卷第 10 期 Int J Cerebrovasc Dis, October 2006, Vol 14, No. 10 ·794· 抗惊厥药才更为合理的问题。 Wong 等[9]注意到，很多抗惊厥药均会造成 aSAH 治疗的矛盾。因为多数抗惊厥药可诱导或抑 制位于肠黏膜和肝脏内的细胞色素 P450 3A4系统 代谢和 CYP3AA 酶系统，影响尼莫地平的首过代 谢或清除，其中 PHT、苯巴比妥和卡马西平可显 著降低尼莫地平的生物利用度，削弱甚至消除尼 莫地平预防和治疗 aSAH 后脑血管痉挛的作用。 因此，在 Wong 等所在的医疗中心对存在用药指征 的 aSAH 患者选择丙戊酸钠作为预防性用药，以 避免上述药物所引起的药物动力学问题。但是， 随之而来的是与应用丙戊酸钠相关的血小板减少 症和血小板聚集功能缺陷。 因此，即使预防性抗癫治疗对 aSAH 患者 是合理的，但目前的证据不仅未达到支持在 aSAH 后常规使用预防性抗惊厥药，而且在药物选择方 面也缺乏共识，亟需前瞻性对照试验。 2 aSAH后脑性盐耗综合征发生机制与治疗的争论 30%~40%的 aSAH 患者可发生低钠血症，并 因此引起多种代谢紊乱综合征，其中以脑性盐耗 综合征（cerebral salt wasting syndrome, CSWS）和 抗利尿激素异常分泌综合征（ syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADHS）最为重要[10]。CSWS 与 SIADHS 存在本 质上的不同，前者表现为经肾脏钠丢失增加所导 致的钠负平衡、低钠血症和血容量不足；后者表 现为不能适当地排泄游离水所导致的等容或高容 状态。由于二者的治疗完全相反，因此在临床上 必须仔细甄别。低尿酸和尿酸排泄分数增高最常 被用作诊断 CSWS 的实验室指标，而常用的血容 量生理学指标依然是目前区分上述两种综合征最 可靠的[1]。 2.1 有关 aSAH 后 CSWS 的发生机制 迄今为止，对 CSWS 发生机制的认识仍然 十分有限。其发生过程可能主要涉及到以下 2 种功能紊乱：（1）传向肾脏的交感冲动减少，致 使近端肾小管对钠的重吸收调节能力降低，肾素 和醛固酮因血容量减少而不适当地分泌增加； （2）循环中的利钠肽浓度增高。利钠肽在心脏、 脑和内皮组织内合成，具有促进血管舒张，增加 钠排泄和利尿的作用。研究表明，aSAH、低钠 血症、血容量不足均与循环利钠肽浓度增高有关，特 别是B 型利钠肽（B-type natriuretic peptide, BNP）[1,10]。 另有研究发现，BNP 与脑血管痉挛的发生有关 [11,12]。而广泛用于 aSAH 后脑保护的 3-H 治疗和 aSAH 后发生的心脏功能减退均为刺激 BNP 释放 的因素[13,14] 。 然而，即使将上述结果综合考虑，依然不能 澄清BNP浓度增高与CSWS或脑血管痉挛之间的 因果关系。换言之，BNP 浓度增高究竟是 CSWS 的起因，还是仅仅是 aSAH 后的一种伴随情况尚 不清楚。 2.2 有关 aSAH 后 CSWS 的治疗 CSWS 的治疗选择有限。理论上，盐皮质激 素氟氢可的松可通过直接增强肾小管对钠的重吸 收而预防 aSAH 患者的血容量不足。Hasan 等[15] 的研究发现，接受氟氢可的松 0.2 mg 2 次/d 静脉 或口服治疗的 46 例 aSAH 患者，钠负平衡的发生 率显著降低，血容量仅轻微减少，因此降低了脑 缺血的风险。Moro 等[16]最近证实，在发生低钠血 症的 aSAH 患者中，氢化可的松治疗使尿钠排泄 增加受到抑制，在治疗组为 43%，未治疗组为 0%。 因此，尽管对 CSWS 发生机制认识上的模糊 限制了我们采取更具针对性的治疗，但上述研究 结果使我们依稀看到了 CSWS 治疗的希望。 3 aSAH 后心脏功能减退的发生机制及其治疗的 争论 aSAH 后继发的心脏病变包括心电图改变、可 逆性心肌病（心肌顿抑）和心脏特异性标记物的 释放，其中以神经源性心肌顿抑（neurogenic stunned myocardium）最为严重。aSAH 也可伴发 低氧性呼吸衰竭，后者对充血性心力衰竭、神经 源性肺水肿或急性肺损伤有促进作用[10,1]。有研究 证实，aSAH 后脑外器官的功能障碍显著增高了神 经功能不良转归和死亡的风险[17]。当前，对 aSAH 后心脏并发症的重要意义并无疑问，但对心脏并发 症的病理生理学机制、诊断和治疗意见尚不统一。 3.1 有关 aSAH 后心脏功能减退的发病机制和诊断 aSAH 后继发事件的机制涉及到脑损伤、植物 神经功能紊乱、内源性儿茶酚胺释放和肾上腺受体 激活，最终导致靶器官损伤。Hunt-Hess 分级差是 aSAH 后心肌坏死的强烈预测因素，认为这种心肌 损伤为神经介导性。值得注意的是，左心室功能减 退和心脏输出量减少不仅增高了脑缺血的风险，而 且也是有症状脑血管痉挛的独立预测因素[1,10]。 不少研究人员对 aSAH 后心脏特异性标记物 肌钙蛋白Ⅰ的诊断意义进行了评价。在一组 39 例 aSAH 患者中发现，7 d 内肌钙蛋白Ⅰ浓度比 CK-MB 更能预测心肌损伤（21%对 13%），肌钙蛋 白Ⅰ浓度增高者充血性心力衰竭的发生率更高[18]。 国际脑血管病杂志 2006 年 10 月第 14 卷第 10 期 Int J Cerebrovasc Dis, October 2006, Vol 14, No. 10 ·795· 另一项研究发现，对经超声心动图证实的左心室功 能减退，心脏肌钙蛋白Ⅰ显示的敏感性显著高于 CK-MB（100%对 29%）[19]。在第三项研究中，心 脏肌钙蛋白Ⅰ轻度增高（<2.8 ng/mL），兼以超声心 动图无显著改变的左心室功能下降，被认为是鉴别 神经源性心肌顿抑与心肌梗死的特征[20]。 最近的研究发现，血清 BNP 浓度增高对急性 冠状动脉综合征和失代偿性充血性心力衰竭患者 的短期和长期心源性死亡有显著的预测价值[21]。 最近一项研究证实，aSAH 后 BNP 浓度增高与心 肌坏死、肺水肿、收缩期和舒张期左心室功能减 退之间存在相关性[13]。但是，至于 aSAH 患者的 BNP 浓度增高究竟是心源性还是脑源性的，尚存 在争论[22]。近期一项研究检测了 aSAH 患者血清 和脑脊液中的心房利钠肽、BNP 和肌钙蛋白 T 浓 度，结果提示，血清而非脑脊液中的心房利钠肽 和肌钙蛋白 T 浓度增高，因此提示这些肽类物质 来自心脏[23]。这与以前的研究相矛盾，当时发现 仅有 BNP 浓度选择性增高而无心房利钠肽增高， 提示这些激素是由脑分泌的[1]。 3.2 有关 aSAH 后心脏功能减退的治疗 有关 aSAH时发生心脏功能减退患者的治疗是 一个重要的问题。根据推测的儿茶酚胺类异常释放 在心脏功能减退中的作用，早期的随机试验在 aSAH 患者中评价了 α和 β肾上腺受体阻滞药（如 酚妥拉明和心得安）的作用，发现它们对心肌坏死、 患者的生存和神经功能转归有益[24,25]。但目前认 为，神经源性心室功能减退和与之相关的低心输出 量/肺水肿可加重脑缺血，必须给予正性肌力药物， 如多巴酚丁胺治疗。而表现为严重神经源性心肌疾 病或心源性休克和血管痉挛的患者可能会受益于 短时的主动脉内气囊反搏术治疗[1,10]。 4 结语 现有的证据提示，对合并卒中或其他局灶性 病变的 aSAH 患者进行癫的预防性治疗可能是 有效的。但这并不意味着可以不加选择地给予抗 惊厥药，因为多种抗惊厥药会给神经功能和认知 转归带来不利影响。随机安慰剂对照试验有可能 澄清抗惊厥药对 aSAH 后早期和晚期癫患病率 的影响，但这些试验应在对局部脑实质病变、动 脉瘤位置、aSAH 分级、患者年龄和高血压病史进 行充分分层后进行。虽然 CSWS 的发生机制还有 待澄清，但低钠血症和血容量不足对 aSAH 的危 害是肯定的。初步资料支持在 aSAH 患者中慎重 使用保钠药物，如氟氢可的松或氢化可的松。aSAH 后的心脏功能减退很常见，而且与神经功能转归不 良密切相关。一旦发生心脏功能减退，就意味着不 能继续进行针对脑保护的增强血流动力学的治疗， 因为后者可能会进一步加重心脏功能减退。 总之，在未来的研究中，努力阐明本文所涉及 的重要并发症的危险因素、发病机制、自然史、诊 断学指标、治疗策略以及对预后的影响是十分重要 和必要的，因为这不仅会使 aSAH的治疗更为完善， 更重要的是将改善 aSAH 患者的临床转归。 参考文献 1 Naval NS, Stevens RD, Mirski MA, et al. 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BMJ, 1982, 284: 1661－1664. （收稿日期：2006－06－07） ·医学简讯· 老年 TIA 和卒中患者颈动脉病的研究和治疗不够 为了确定老年短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack, TIA）和卒中患者的研究不够的问题，英 国牛津拉德克利夫医院卒中预防研究组的 Fairhead 等在英国牛津郡所有二级医疗服务（secondary care services）的常规临床实践和一项关于 TIA 和卒中发病率的基于人群的巢式研究（牛津血管病研究 ——OXVASC）中进行了基于人群的比较研究。 受试者为 2002 年 4 月 1 日—2005 年 3 月 31 日牛津血管病研究（n=91 105）和 2002 年 4 月 1 日—2003 年 3 月 31 日常规临床实践（n=589 899）中，所有因视网膜缺血、TIA 或卒中而进行颈动脉成像的患者。 主要转归指标为近期 TIA 或卒中患者中颈动脉成像、诊断有症状颈动脉狭窄（≥50%）和后来血管内膜 切除术的年龄特异性比率。 在近期颈动脉供血区 TIA 或缺血性卒中患者中，常规临床实践中的 575 例和牛津血管病研究中的 402 例患者有颈动脉成像，一直到 80 岁都有类似的比率。≥50%的有症状狭窄的发病率随着年龄的增长 急剧增加，年龄≥80 岁的患者尤其如此。与牛津血管病研究的患者相比，在常规临床实践这一年龄组中 颈动脉成像（相对比率 0.36，95% CI 0.28～0.46，P<0.000 1）、≥50%有症状狭窄的诊断（0.33，0.16～ 0.69，P=0.004）和颈动脉内膜切除术（0.19，0.06～0.63，P=0.007）的比率都相当低。 Fairhead 等的研究结果表明，有症状颈动脉狭窄的发病率随着年龄的增长急剧增加，尽管有充分的 证据表明老年患者能够从动脉内膜切除术获得明显益处，但在常规临床实践中对年龄≥80 岁的 TIA 或缺 血性卒中患者的研究还很不够。 （李宏建）