生存分析第十七章

null 第十七章 生存分析 (Survival Analysis) 第十七章 生存分析 (Survival Analysis) 随访研究及统计分析第二军医大学卫生统计学教研室 孟 虹本章内容本章内容第一节 生存分析的基本概念 第二节 生存率的估计与生存曲线* 第三节 生存曲线的Log-rank检验 第四节 COX比例风险回归模型* 第五节 寿命表(不讲) *要求掌握概念、方法、用途。 概 述概 述 临床上疗效、预后的评价常用疾病的结局指标：如有效率、治愈率、死亡率比较。对于短期内能明确治疗效果的疾病是适用的。但对于远期疗效，上述指标的评价不全面。null例 某病的疗效比较 治愈率(%) 平均治愈时间(月) 甲药 80 20 乙药 81 12 疗效除了应评价“结局”的好坏，结局所经历时间长短也是评价疗效重要的指标。 null例2： 两种方法对疾病的疗效 方法 治疗人数 生存人数 生存率% 甲方法 100 20 20 乙方法 100 50 50 经χ2检验 p＜0.05，乙法预后优于甲法。 假定： 1.观察期间疾病的死亡率不随时间变化。 2.研究对象观察时间长度相等。 随访研究随访研究随访研究(follow-up study)是医学中常用前瞻性研究. 例:两种方法肾移植病人术后肾的生存时间和结局(生存率)比较. 例:不同方法对某病人(癌症、反复发作疾病）生存时间(缓解时间)与结局(生存率)比较. 该类数据通过随访得到，称为随访资料。 随访研究资料随访研究资料 当研究事件（y）的结局是两分类数据(发生，不发生)，并且结局与时间（t）有关，如同时收集事件发生的时间（t），该类数据称为随访资料，分析该数据的统计方法用生存分析。 生存分析是将“结局”与“时间”两个因素结合一起研究的统计分析方法。 null一、随访数据概念 1.分析的变量（y） 1） 结局事件：指结局出现的特征，如疾病的死亡、复发、发生( y=1或0) 。 2）时间间隔变量 记为（t） t=结局事件出现日期 － 事件的起始日期 （起始日期可:如诊断、用药、手术日期等）, t的单位：可用年、月、周表示 第一节 生存分析的基本概念2.截尾数据2.截尾数据 观察过程中个体因其他原因未观察到明确的结局， 称为截尾或删失数据（ censored data）。 截尾原因有： ①失访，②退出研究，如其他原因死亡。③研究时间结束，未出现结局事件。 截尾值（censored value）： 时间（t）=截尾事件日期 －起始事件日期 记为t+。（例：10+月） 3.生存数据的特点3.生存数据的特点1）完全数据：研究对象在规定研究期间提供确切的“时间和结局”。 2）截尾数据(t+) ：截尾数据虽然提供的信息不完全，但提供了部分信息，如 t=10+年＞9年。 3）生存数据的结果变量（Y ）有两个： 时间（t）值 ，t＞0 结局状态（y ）=“ 如死亡或截尾值” 二 资料的收集二 资料的收集（一）随访研究设计 1.明确研究对象的起始事件时间，如手术日期等。 2.明确结局事件：如死亡或复发。 3.明确研究跨度时间：如2000年至2005年结束。 4.记录个体影响结果（y）的其他自变量。null例：收集生存数据和影响预后的因素 。 某病不同药后随访记录（天） 预后因素 随访记录 病例 性别 处理 开始 终止 是否 生存 号 组 日期 日期 死亡 时间 1 1 A药 98/07/12 98/11/29 1 140 2 2 B药 98/07/01 98/12/29 1 160 3 1 A药 98/08/22 98/11/29 0 99 4 2 B药 98/10/20 98/11/25 车祸死亡 36 0 （二）随访的方式（二）随访的方式1.全部观察对象同时接受不同处理（起点相同） 随访方式：多见于动物实验（见图17-1，a） 2.观察对象在不同时间接受处理因素（起点不同） 随访方式：临床试验研究（见图17-1，b） null起始事件时间 如给药0研究结束时间t×O××O×为死亡 O 为截尾动物实验随访数据（图17-1，a）null90年91年92年93年（研究结束）死亡失访死亡一批病人不同时间进入研究的随访资料起点存活起点起点起点起点存活 资料整理和记录 资料整理和记录 某人研究手术方法治疗23位肾上腺肿瘤病人的生存时间（月）如下： 1，3，5（3），6（3），7，8，10（2），14+，17，，19+，20+，22+，26+，31+，34，34+，44，59 注：( )括号内的数为相同时间点的人数 数据另一种记录: 对象编号 生存时间(t) 结局状态(0为截尾值) 1 1 1 2 14 0 （三）生存分析主要研究的内容（三）生存分析主要研究的内容1.统计描述：计算不同时间点（t）的生存率，描述生存过程。 2.统计推断：检验不同处理方式的生存过程有无统计差别. 3.自变量（x）对生存时间（t）的关系：影响生存时间的危险因素分析.第二节 生存率的估计与生存曲线 第二节 生存率的估计与生存曲线 （一）描述生存资料的几个指标 1.不同时间点生存率 2.生存曲线 3.中位生存时间几个率概念几个率概念死亡率、死亡概率、生存概率、生存率 死亡率：表示在单位时间（年）内死亡发生的频率（年平均死亡水平）。 死亡概率（F）：在某时间段(t)开始存活的个体，死于(t+△t)该时段内的可能性。 生存概率（pi=1-F）： 指某时间段开始存活的个体到该时间段结束时仍存活的概率。 （17-1）死亡概率、生存概率生存率（survival rate） 生存率（survival rate） 称为生存函数 记为S（t） S（t） ：指观察对象从起始事件（如手术时间为0点）开始，到t时刻仍存活的概率。常用n年生存率表示。 时间ti ，i=1，2，3…n假设数据是完全数据，计算见例例:某病病人术后生存率例:某病病人术后生存率 生存 期初 死亡 生存 死亡 生存 生存率 人数 人数 人数 概率 概率 [0，1] 100 10 90 0.1 0.9 0.90 [1，2] 90 10 80 0.11 0.89 0.80 [2，3] 80 20 60 0.25 0.75 0.60 生存时间数据分析时整理示意图生存时间数据分析时整理示意图 死亡 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 年 “t”表示从研究起点到结局出现时间t失访失访死亡死亡死亡生存率S（t）的概率乘法估计生存率S（t）的概率乘法估计 S（t）也称累计生存概率，t 时刻存活是t 时刻之前一直生存的累积。 概率乘法原理计算(359页) Pi 为某时间区间（ti）的生存概率。假定个体在各时段生存是独立。 （公式17-2）null2.生存曲线：（survival curve） 指各时点（t）为横轴,生存率S(t)为纵轴,连接一起的曲线图。描述生存率在各时点(t)的变化过程。 3.半数生存期（中位数生存时间） 即生存率为0.5时对应的时间（t），描述一组数据平均生存时间。 注：生存时间（t）是正偏态分布。 null甲手术乙手术图17-2 两种手术治疗方式术后病人生存曲线的比较月（二）生存率估计的统计方法 （非参数方法）（二）生存率估计的统计方法 （非参数方法）1.小数据生存率计算*。 用 kaplan-Meier的乘积极限法（product-limit method，PL法） 方法： 1）将生存时间t由小到大排列。截尾值排在完全数据后，例：20，20+ 2）列出t时刻死亡数（d） 3）生存率估计用概率乘法原理 例：17-1和表17-1例17-1：某手术方法（甲法）治疗23例肾上腺肿瘤病人后生存情况（讲义358页）例17-1：某手术方法（甲法）治疗23例肾上腺肿瘤病人后生存情况（讲义358页）生存时间（t，月），其中“+”者为截尾数据 1，3，5（3），6（3），7，8，10 （2） ，14+，17，19+，20+，22+，26+， 31+，34，34+，44，59 计算生存率s（t）和生存曲线 表17-1 甲种手术后病人生存率的计算方法 表17-1 甲种手术后病人生存率的计算方法 时间(月) 死亡 期初 死亡 生存 生存率 ti 人数 人数 概率 概率 1 1 23 0.043 0.957 0.957 3 1 22 0.045 0.955 0.914 5 3 21 0.143 0.857 0.783 6 3 18 0.167 0.833 0.652 7 1 15 0.067 0.933 0. 609 8 1 14 0.071 0.929 0.565 10 2 13 0.154 0.846 0.478 14+ 0 11 0.000 1.000 0.478表17-1资料甲手术描述指标(SPSS 软件)表17-1资料甲手术描述指标(SPSS 软件) Survival Standard 95% Confidence Time error Interval Mean: 24.23 4.99 ( 14.44, 34.01 ) Median: 10.00 6.96 (.00, 23.63 ) 表17-2资料乙手术描述指标 Survival Standard 95% Confidence Time Err Interval Mean 7.80 1.18 (5.50, 10.10 ) Median 6.00 2.98 (0.16, 11.84 ) 2.大样本资料的生存分析方法—寿命表法（Life-table method）2.大样本资料的生存分析方法—寿命表法（Life-table method）表17-3 2418例男性心绞痛病人生存率情况 术后 死亡 截尾 期初 校正 生存 生存率 年数 人数 人数 人数 人数 概率 （t+1） 0- 456 0 2418 2418 0.8114 0.8114 1- 226 39 1962 1942.5 0.8837 0.717 2- 152 22 1697 1686 0.9098 0.6524 校正人数=1962-39/2=1942.5 例17-3寿命表法与PL的区别寿命表法与PL的区别1.计算在 时间段的生存率。 如0-1年、1-2年，时间段组距相等。 2.寿命表方法计算死亡概率，用校正观察人数计算。假定有截尾事件的人在各时间组内平均生存为1/2时间。 死亡概率=某时间组内死亡人数/校正观察人数 （校正观察人数=期初观察人数－截尾人数/2）第三节 生存曲线的统计检验第三节 生存曲线的统计检验 比较不同方法的生存率，常进行生存率曲线间的比较。 方法：时序检验（Log-Rank test），可对两组或多组生存率曲线做比较. 检验假设：H0：两总体的生存率曲线相同 H1：两总体的生存率曲线不同 α=0.05，如P≤α，拒绝H0 Log-rank检验Log-rank检验检验统计量： 该χ2服从自由度=比较组数－1 Ai 为某组各时点实际死亡频数合计. Ti 为某组各时点期望死亡频数合计 i 表示比较组，i=1，2，…k组Log-rank检验的基本思想Log-rank检验的基本思想时间 甲法手术组 乙法手术组 合计 t T1i T2i 1 23 1 1.605 20 2 1.395 43 3 2 22 0 0.550 18 1 0.450 40 1 表17-4部分数据，365页按两组合计死亡率计算各组理论频数(T).两组生存率曲线的检验 两组生存率曲线的检验 H0：s（t1）= s（t2） ν=组数-1=2-1， p＜0.01 结论:两生存率曲线有统计差别, 甲手术方法后生存率高于乙法. null甲手术乙手术图17-2 两种手术治疗方式术后病人生存曲线的比较月第四节 COX比例风险回归模型第四节 COX比例风险回归模型 COX模型用于分析生存事件与多个危险因素（x）的回归关系，以确定X对预后的重要性。 生存数据（y）的特殊性： 事件结局y=1或0，同时结局经历的时间（t）。 有截尾数据。 不能单用时间（t）做多元线性回归或用结局做Logistic回归。 一、Cox模型的基本形式一、Cox模型的基本形式 h（t，x）：风险函数（hazard function） 表示具有某危险因素（x）的个体在t 时刻的死亡风险率。 公式17-15回归模型Cox模型及参数的意义Cox模型及参数的意义 h（t，x）=h0（t）exp（βx ） 方程由两部分组成： 1. h0（t）：危险因素X=0时，在ti 时刻的基础风险死亡率。 h0（t）是未知的。 2. exp（βx ）：危险因子的系数 假定Exp（βX）与t 变化无关的风险因子nullh（t,x）01.00.20.40.60.81234时间t死亡风险率比例风险率函数示意图假定在任何时刻t，死亡风险的比值是不变的。COX回归模型又称为比例风险率模型 （proportion hazard model，PH） COX回归模型又称为比例风险率模型 （proportion hazard model，PH） 模型的另一表达方式 或COX回归系数β的含义COX回归系数β的含义某风险函数β表示有危险因素(x=1) 与无危险因素(x=0)的个体相比，两组死亡率相对危险度的对数值。 相对危险度（Relative risk ，RR）相对危险度（Relative risk ，RR）RR：指暴露于某种危险因素观察对象的发病（死亡）率（P1）与无暴露因素组观察对象发病（死亡）率（P0）的比值。 RR＞1说明有暴露因素存在，发生疾病危险性相对于对照组的倍数，反映暴露因素与疾病的关联（因果）关系。 常用于前瞻性或队列研究。 COX模型回归系数（β）在医学中的意义COX模型回归系数（β）在医学中的意义 h（t，x）=h0（t）exp（βx ） 反映某X与死亡风险的关系 Β=0，表示某因素（X） 与死亡风险无关。 Β＞0，是死亡的危险因素。 Β＜0， 是死亡保护因素。 如有某危险因素=1,无=0 βi 表示其他因素固定（不变）后，个体有某有协变量（Xi=1）与（X=0）相比，死亡风险率相对危险度的对数值，或Xi每增加一个单位，死亡风险增加βi。 多因素Cox回归模型βi的概念例368页 探讨胃癌患者的预后因素例368页 探讨胃癌患者的预后因素：比较胃癌患者用不同方法后，对其生存时间的预后因素分析，其中 X1（手术=1，否=0）、 X2（放射治疗=1，否=0 ）。 数据记录和整理： 患者编号 X1 X2 生存时间t 截尾* 1 1 0 20 1 2 0 1 15 0* 死亡=1，截尾=0null得COX模型： Β1的含义：做手术者的死亡风险是不做手术者的69.7%。Β1的含义：控制其他因素后（放射因素），做手术与不手术者相比，死亡风险的相对危险度。 X1（手术=1，否=0）null含义：两个方法都治疗的病人的死亡风险是不治疗病人的50%。如 病人甲（ X1=1，X2=1）与 病人乙 （X1=0，X2=0）相比。 二.COX模型的参数估计与假设检验 （讲义368-371页） 二.COX模型的参数估计与假设检验 （讲义368-371页） 1.回归系数（ βi ）的估计 βi采用最大似然法估计似然函数得到。 2.回归系数（βi）的检验 似然比函数和wald检验。 （不需要掌握） 三 因素的筛选和最佳模型的建立 （讲义371页）三 因素的筛选和最佳模型的建立 （讲义371页） 采用逐步回归法筛选有统计意义的变量 逐步回归检验水准: 进入方程的检验水准为0.05或0.10 变量保留在方程的水准为0.1或0.15 以上计算在统计软件（SAS、SPSS等）均可完成。 四、COX回归方程在生存分析中 的主要应用四、COX回归方程在生存分析中 的主要应用1.筛选对死亡风险预后的危险因素 估计危险因素(x)的回归系数（β），得到相对危险度（RR）和可信区间。 2. 校正混杂因素，评价实验处理的效应 例讲义 探讨胃癌患者的预后因素 3.计算预后指数（PI），对个体预后风险做评价。 （17-28） 五 应用实例 五 应用实例 例17-5 探讨63例恶性肿瘤患者的预后 变量名 变量 量化值 X1 年龄 岁 X2 性别 男1，女2 X3 组织学类型 高分化1，低分化2 X4 治疗方式 传统 1，新方法2 X5 淋巴节是否转移 是1 否 2 X6 肿瘤浸润程度 突破浆膜1 无2 Y 结局 死亡 0 截尾1 t 生存时间 月 数据录入格式 63例恶性肿瘤患者的生存时间（t，月）与预后因素 数据录入格式 63例恶性肿瘤患者的生存时间（t，月）与预后因素 Y为结局，死亡=0，截尾=1检验水准:进入水准为0.05,剔除方程水准为0.06采用逐步回归计算 表17-7 COX模型筛选危险因素 采用逐步回归计算 表17-7 COX模型筛选危险因素 变量 β Sb p RR 95%可信区间 X4 1.761 0.547 0.0013 5.822 1.98 17.03 X5 0.931 0.444 0.0362 2.538 1.06 6.06 X4：传统法=1, 新法=0, X5淋巴节转移=1, 未转移=0COX模型表达 h（t，x）=h0（t）exp（1.761X4+0.931X5）结论:传统法和淋巴节转移是影响肿瘤生存的不利因素.例: 探讨胃癌患者的预后因素 例: 探讨胃癌患者的预后因素 得COX模型：x1=手术, x2=放疗 结论:手术效果优于放疗.问:两种方法何者效果更好?例：肺癌病人生存时间与有关因素的分析例：肺癌病人生存时间与有关因素的分析记录75例肺癌病人的生存时间（月）和18个可能与预后有关的因素 年龄、性别、得分、类型、分化、分期、淋巴结侵犯、CEA、P53、、P16、放疗、化疗、手术等 分析目的： 1.筛选出与预后有关的主要危险因子 2.对个体预后危险性进行评价 COX回归模型结果（逐步回归法）COX回归模型结果（逐步回归法） B SE Wald B’ Sig. Exp(B) 年龄 .064 .017 13.89 0.77 .000 1.066 性别 -.833 .425 3.839 -0.35 .040 .435 分期 .266 .141 3.585 0.51 .005 1.305 CEA .015 .007 4.264 0.50 .039 1.015 NM -.360 .260 1.920 -0.31 .001 .698 B’为标准化回归系数结论： 对生存率不利的因素：年龄、分期、CEA 有利因素：性别、NM 对生存率影响的作用依次为年龄、分期、CEA。 个体预后指数（PI）个体预后指数（PI） X’标准化变量值 Β’为标准化回归系数 PI＝0，表示个体危险度为平均水平。 PI＞0，表示个体危险度大于平均水平。 PI＜0，表示个体危险度小于平均水平。 17-30null年龄 性别 分期 CEA NM 预后指数得分 72 1 7 80 1 2.23 46 1 3 15 2 -182 30 1 4 15 2 -2.58 50 2 5 20 2 -1.80 80 1 6 130 1 3.22 56 1 4 59 1 0.007 75例肺癌病人预后的得分以上计算SAS和SPSS软件均可直接得到六 Cox 模型应用的注意事项 六 Cox 模型应用的注意事项 Cox 模型要求 1.样本例数不能太小，样本例数为变量个数的5-20倍。 2 生存资料的截尾数据不能超过20%。要有一定发生结局事件例数。 3.模型中某x因素有统计意义时,可能是因果关系,有的是伴随关系. 4.要求病人死亡风险不随时间变化而变化，满足比例风险的要求。小 结小 结1.随访资料主要特点： 个体的结局资料包含两项内容：生存时间和终点事件是否发生；数据中可以有删失值。 2.生存时间一般不服从正态分布。这些使得生存过程的统计描述、单因素统计检验、多因素分析方法有其自身特点。null3. 生存分析的多因素分析常用Cox模型，也称比例危险率回归，主要用于筛选影响生存率的因素和预测等。 思考题： Cox模型与Logistic回归有何不同？ 生存分析的统计描述指标有那些？其概念 两组随访资料的比较用什么检验？ 结 束 结 束