家族性淀粉样变性多神经病
·论著·
家族性淀粉样变性多神经病
———附一家系临床、病理和分子遗传学研究
王朝霞!!,张" 英#,张" 巍!,袁" 云!
(北京大学第一医院 !$ 神经内科,#$ 中心实验室,北京" !%%%&’)
[关键词]淀粉样神经病,家族性 (遗传学;基因;系谱
[摘" 要]目的:报道一个家族性淀粉样变性多神经病家族的临床特点、病理改变和基因检测结果。方法:先证者
为 )# 岁女性患者,于 * 年前反复出现恶心和呕吐,+ 年前出现便秘。) 年前开始逐渐出现双下肢麻木伴出汗减少。
&年前逐渐出现双侧下肢无力伴随肌肉萎缩,皮肤...
·论著·
家族性淀粉样变性多神经病
———附一家系临床、病理和分子遗传学研究
王朝霞!!,张" 英#,张" 巍!,袁" 云!
(北京大学第一医院 !$ 神经内科,#$ 中心实验室,北京" !%%%&’)
[关键词]淀粉样神经病,家族性 (遗传学;基因;系谱
[摘" 要]目的:报道一个家族性淀粉样变性多神经病家族的临床特点、病理改变和基因
结果。
:先证者
为 )# 岁女性患者,于 * 年前反复出现恶心和呕吐,+ 年前出现便秘。) 年前开始逐渐出现双下肢麻木伴出汗减少。
&年前逐渐出现双侧下肢无力伴随肌肉萎缩,皮肤出现红色丘疹伴随瘙痒,# 年前出现无痛性腹泻,从卧位站立时
明显头晕。家族中患者的两个儿子分别在 !+ 岁和 ## 岁出现反复的腹泻和手足麻木,妹妹、父亲和叔叔均出现类
似临床表现。对先证者做左侧腓肠神经活检,并进行常规光镜和电镜检查,应用抗免疫球蛋白 !,和 ",链抗体以及
抗 -./0-12.3-40(556)抗体进行免疫组织化学染色。提取先证者及其长子的外周血白细胞 789,进行 556 及 /:;<4,
:;:.;-3409!基因的突变检测。结果:病理检查发现神经束内刚果红阳性物质沉积在血管周围并对神经纤维造成挤
压。电镜检查显示小沉积物由大量的细丝组成。神经束内有髓和无髓神经纤维显著减少。免疫组化检查显示沉
积物抗免疫球蛋白 !,和 ",链抗体以及抗 556抗体均为阴性染色。分子遗传学检查显示先证者及其长子的 556基
因的所有 ’ 个外显子和 /:;<4:;:.;-3409!基因的所有外显子均未发现任何突变。结论:患者的病理改变符合系统性
类淀粉变性周围神经病,结合遗传特点和临床表现考虑为家族性显性遗传性类淀粉周围神经病,但免疫组化和分
子生物学结果不能进一步确定其分类。我们推测此家族可能是显性遗传性类淀粉周围神经病的一个新类型。
[中图分类号]6*’)" "[文献标识码]9" "[文章编号]!+*!,!+*=(#%%&)%’,%’%>,%’
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" " 淀粉样周围神经病是一组罕见的周围神经
病[!],分为局部型和系统型类淀粉变性病两个大的
亚型。系统性类淀粉变性周围神经病的一般神经系
统临床特征表现为小纤维感觉性神经病、腕管综合
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·>%’·
北 京 大 学 学 报 ( 医 学 版 )
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4 年行
子宫肌瘤切除手术。发病前从事油漆工作,无长期
服药史。无肝炎、结核、糖尿病史。家族中患者的两
个儿子分别在 ;: 岁和 55 岁出现反复的腹泻和手足
麻木,在蹲位站立时出现头晕伴随心悸和出汗。患
者姐妹 : 人,有一个妹妹在 4< 岁出现手足麻木,没
有明显的腹泻,有高血压和头晕。患者的父亲,现
75 岁,年轻时开始出现手足麻木和腹泻。患者的叔
叔从年轻时出现严重的腹泻、无力和四肢麻木以及
严重的肌肉萎缩,在 7< 岁故去。祖父、母发病不详。
查体:体温 9:? 6 @、心率 7> 次·分 A ;、呼吸 ;>
次·分 A ;,卧位血压 ;;< B 7< ## CD,立位血压 76 B 46
## CD。患者在四肢和躯干的对称部位出现大片的
皮肤斑丘疹,伴随色素沉着。四肢远端皮肤干燥,营
养差,轻度贫血貌,全身淋巴结不肿大,心肺检查正
常。肝肋下 5 E#,质软,无压痛,舟状腹,肠鸣音正
常,无肿块和移动性浊音。神经系统检查,患者神志
清楚,言语正常。双眼视力正常,眼底动脉和视乳头
边界清楚,动脉周围没有明显的渗出,双眼各个方向
活动充分,没有眼震和复视,双侧面部痛觉正常,双
侧咬肌有力,双侧闭眼有力,示齿口角不偏,双侧听
力正常,伸舌居中。双上肢近端肌力 6 级,远端 4
级,双下肢近端肌力 4 级,远端 5 级,四肢肌肉均匀
萎缩,下肢显著,四肢肌张力低。四肢痛觉和震动觉
双侧肘以下和双侧大腿中下 ; B 9 以下减退,四肢腱
反射消失,未引出病理反射。
辅助检查:血、尿、便一般检查均正常。便培养
无异常。血电解质、血糖、血肌酐正常,血沉 9< ##
(第 ; 小时),血免疫球蛋白、肌酶、肝功能、凝血功
能、甲状腺功能均正常。消化道造影显示消化道功
能紊乱,造影剂通过消化道过快。超声心动图检查
显示二尖瓣返流,左室流出道轻度狭窄。腹部 F 超
检查提示肝淤血,腹腔少量积液。心电图正常。神
经电生理检查显示四肢肌肉神经原性损害,双下肢
腓肠神经传导速度不能引出,双侧上肢正中神经的
神经传导速度明显减慢。
!# $" 实验方法
!? $# !" 左侧腓肠神经活检G 活检标本分成两部分。
一部分以 4H(体积分数)的甲醛溶液固定后石蜡包
埋和切片,片厚 > !#,常规苏木精 A伊红(CI)、快
蓝髓鞘染色(J1F)和刚果红染色。另一部分以 5H
(体积分数)的戊二醛固定,;< D·J A;的锇酸后固
定,常规脱水和塑料包埋,半薄切片,甲苯胺蓝染色,
光镜观察;超薄切片,铅铀双染色,电镜下观察。
!# $? $" 组织化学染色G 分别以免疫球蛋白 "-和 #-
轻链的单抗和抗 /."*K/0&.+/$*(LLM)为第一抗体,
3FN作为阴性对照,改良 2FO 法( "P$($* A Q$’/$* A
E’#)%+R)进行免疫组化染色。
!# $# %" 基因突变检测G 提取先证者及其长子的外
周血白细胞 ST2,用 3OM 产物直接测序法对 LLM
和 ")’%$)’).’/+$*2; 基因的所有外显子进行突变检
测。
$" 结果
$# !" 病理结果
$# !# !" 左腓肠神经组织学检查结果G 神经束内可
见团块样的均质粉红色物质沉积在血管周围并对周
围的神经纤维造成挤压。沉积物刚果红染色阳性
(图 ;),J1F染色为蓝色。有髓神经纤维显著减少,
偶见个别残存的有髓神经纤维。半薄切片显示神经
束内团块样的均质物质中间存在小血管结构,有髓
神经纤维显著减少,仅可见个别有髓神经纤维(图
·=<4·王朝霞,等G 家族性淀粉样变性多神经病———附一家系临床、病理和分子遗传学研究
!)。未见有髓神经纤维的周围出现雪旺细胞增生
形成的洋葱球样结构。小有髓神经纤维分散分布,
未发现轴索变性形成髓球样结构。无髓神经纤维明
显减少。神经内衣结缔组织轻度增生,偶见单核吞
噬细胞。
!" #" !$ 左腓肠神经电镜检查结果" 在神经束内的
一个小血管周围出现大量的细丝物质沉积,这些细
丝交叉或平行排列成束,和周围组织边界清楚(图
#,$)。
图 #$ 神经束内大量刚果红阳性沉积物" 刚果红染色 % !&&
%&’()* #$ ’()* +,-.,/012 3,456571 8961059: ;56*5- 9 -1071 <94)5):1" +,-.,/012 % !&&
图 !$ 沉积物周围的有髓神经纤维显著减少 " 半薄切片 % !&&
%&’()* !$ ’=1:5-9612 <5>014 890?12:= :,46 90,(-2 6*1 213,45612 8961059:" @1856*5- % !&&
图 +$ 血管周围类淀粉物质沉积 " 电镜 % A& &&&
%&’()* +$ B8=:,52 8961059: 9))(8(:9612 90,(-2 6*1 71441: " C’ % A& &&&
图 ,$ 血管周围沉积物内大量类淀粉丝 " 电镜 % !D &&&
%&’()* ,$ B :90.1 98,(-6 ,< 98=:,52 <5:981-64 9))(8(:9612 90,(-2 6*1 71441: " C’ % !D &&&
!" !$ 免疫组化结果
免疫球蛋白 !/和 "/轻链的单抗以及抗 EEF 抗
体的免疫组化染色在类淀粉沉积物中均无阳性发
现。
!" +$ 基因检测结果
先证者及其长子的 EEF 基因的所有 $ 个外显
子和 93,:53,30,615-BA 基因的所有 $ 个外显子均未
发现任何突变。
+$ 讨论
先证者主要表现为以感觉障碍为主的周围神经
病,同时出现以严重体位性低血压和腹泻为主要表
现的植物神经损害症状,由于病理检查证实为周围
神经存在淀粉样物质的沉积,所以考虑为系统性的
类淀粉性周围神经病。免疫组织化学没有发现免疫
球蛋白 !/和 "/轻链的沉积,可以除外由于免疫球蛋
白轻链沉积导致的获得性系统性类淀粉周围神经
病,结合其家族中连续几代人均出现类似的临床表
现,所以诊断为 GBH。
GBH可分为 $ 型,均为常染色体显性遗传[!,#],
#和$型因甲状腺运载蛋白(前白蛋白)BEEF 突变
所致,此基因位于 AIJAAK !—JA!K A,目前超过 I& 种
基因突变被报道[$]。GBH#型的发病年龄为 !& L I&
岁,主要表现为广泛的自主性和四肢对称性感觉性
多神经病,伴随下肢重于上肢的远端性无力。早期
起病的患者自主神经功能障碍病情较重,晚期起病
的患者病情相对较轻。患者在发病 D L A& 年内死
亡。病理检查可以发现 EEF 蛋白的沉积,而基因检
查可以发现 EEF 基因的改变[M/D]。GBH$型的免疫
病理和基因检查与 GBH#型类似,但发病在 MA L ND
·&A$·
北 京 大 学 学 报 ( 医 学 版 )
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岁,首发症状是上肢受累,出现腕管综合征,表现为
疼痛、感觉异常,进行性加重的对称性无力,还可出
现限制型心肌病。自主神经病变表现为肠吸收障
碍,低血压,肾脏和眼部不受累[!]。我们报道的这
个家族的临床表型和 "#$!型特别类似,缺乏 "#$
"型常见的腕管综合征和心肌病的表现,但免疫病
理和基因检查均不支持此两个类型的诊断。"#$#
型是由于 %&’()&’&*’+,)- #. 基因突变所致[/,0],该基
因位于 ..1234 3,其临床特征和 "#$!型相似,但本
研究中该患者的基因检查也未发现 %&’()&’&*’+,)-
#. 基因的突变。与 5,(6’()- 突变有关的 "#$ $型
的致病基因位于 0132—137,发病年龄在 78 岁左
右,临床表现以颅神经受累为主,包括上部面肌瘫
痪、%、&和’颅神经受损伴随轻的感觉神经病、伴
或不伴自主神经受累、出现角膜格子样营养不良以
及皮肤松弛,其他器官很少受累[.8,..],这些临床特
点均和该家族患者的临床表现不符。由于该家族和
目前已知的 "#$在病理、基因或临床表现方面均不
同,我们考虑该家族可能是一个目前尚不能分类的
"#$。
家族中先证者的发病年龄在成年期,属于 "#$
的晚发型,但患者两个儿子的早期发病提示存在遗
传早发现象。临床表现特点是以对称性四肢麻木和
胃肠道损害为主,和任何已知 "#$ 不同的临床表现
是四肢和躯干的皮肤出现大片的略微隆起的斑丘疹
损害。没有中枢神经系统和其他脏器如心、肺、关节
等受累及的表现。胃肠道症状的出现可能与血管的
类淀粉改变以及胃肠肌层的神经丛被累及有关[.2]。
常规病理改变和其他类淀粉周围神经病相同,均表
现为周围神经内的小血管周围出现类淀粉物质沉
积,导致有髓神经纤维的轴索严重变性和脱失,其沉
积蛋白的性质以及相关的基因改变还需要进一步确
定。
参考文献
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332
(2883I87I.Q 收稿)
(本文编辑:任英慧)
·消息·
《新编实用医学统计方法与技能》征订
\ \ 由李竹教授主编的《新编实用医学统计方法与技能》一
书以全新的方式,对开展科研工作时从选题到论文撰写全过
程中所需理解、掌握的最基本、最关键的统计学内容作了深
入浅出的讲解,可使读者在学习中受到严格的统计思维方法
和技能的培养与训练。该书自出版发行以来,受到了从基层
卫生科技工作者到博士研究生各层次读者的赞誉,并纷纷将
该书推荐给自己的同事。欲购该书者因在书店已购不到而
无奈。无锡市徐明来信说,“借来一阅后,爱不释手,觉得这
是一本不可多得的医学统计书,但跑遍本地新华书店也没有
购到。让书店到出版社订购也没有。”北京大学生育健康研
究所现尚有少量存书,20 元 ]册,邮购加收 3 元。欲购者请先
与该所王丽娜老师联系后再汇款,以免款到后书已售完。联
系电话:8.8 ^ /2/8.Q!0 ^ .2Q。
邮局汇款:北京市海淀区学院路 3/ 号生育健康研究所,
王丽娜收。邮编:.888/3
银行 汇 款:开 户 名 称:北 京 大 学 医 学 部;账 号:
828888N2808/0..2!N!
开户银行:工行北京中关村支行东升分理处;用途:生健
所书款
(郑俊池)
·..7·王朝霞,等\ 家族性淀粉样变性多神经病———附一家系临床、病理和分子遗传学研究
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