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流感嗜血杆菌是一种格兰氏阴性球杆菌,一般为需氧菌但在特定状况时亦...

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流感嗜血杆菌是一种格兰氏阴性球杆菌,一般为需氧菌但在特定状况时亦... B 型流行性感冒嗜血桿菌與疫苗 朱夢麟 一、 歷史背景 流感嗜血桿菌是在 1889 年一場大流行性感冒中,首次被 Dr. Richard Pfeifer 從病患之痰中分離出來的[1],當時還被誤認為是流行感冒之致病因,至 1920 年 Winslow 重新以〝Haemophilus influenzae〞來命名此菌[2],主要是因為此菌 生長必須有血液 factor (X and V factor)及紀念其發現於流行性感冒大流行期之 相關性。 後至 1933 年 Dr. Margaret Pittman[3、...
流感嗜血杆菌是一种格兰氏阴性球杆菌,一般为需氧菌但在特定状况时亦...
B 型流行性感冒嗜血桿菌與疫苗 朱夢麟 一、 歷史背景 流感嗜血桿菌是在 1889 年一場大流行性感冒中,首次被 Dr. Richard Pfeifer 從病患之痰中分離出來的[1],當時還被誤認為是流行感冒之致病因,至 1920 年 Winslow 重新以〝Haemophilus influenzae〞來命名此菌[2],主要是因為此菌 生長必須有血液 factor (X and V factor)及紀念其發現於流行性感冒大流行期之 相關性。 後至 1933 年 Dr. Margaret Pittman[3、4],發現流感嗜血桿菌可分有莢膜及 無莢膜兩類,在有莢膜此類中依據血清型可分為六型(a~f),她亦發現,在流 感嗜血桿菌引起腦膜炎之嬰幼兒 CSF,blood 中以 type b 最常見,而無夾膜型之 流感嗜血桿菌常在成人之上呼吸道分泌物中發現。另外亦發現 type b (Hib)莢 膜抗體可以保護致命之 Hib 動物感染,此一發現促成了在抗生素未發展前治療 Hib 感染之血清療法,及 50 年後 Hib 疫苗發展之基本概念。在過去 50 年雖然發 明了很多有效抗生素及早期快速診斷方法,但 Hib 疾病之發生率、死亡率及其併 發症,仍然是高居不下,故針對這一嚴重之嬰幼兒疾病,有效疫苗之發展已成為 近 10 年來控制 Hib 最有效的突破。 二、細菌特性[5] 流感嗜血桿菌是一種格蘭氏陰性球桿菌,一般為需氧菌但在特定狀況時亦可 為兼性厭氧菌,由於其體外生長必需 X(hemin)及 V(Nicotinamide adenine dinucleotide, NAD)兩因子,故含有上述兩因子之巧克力瓊脂培養基是為其分離 之首選,相對一般用以培養細菌之血瓊脂培養基,是不適合的。 此菌依其外層是否有 polysaccharide 組成之莢膜可分成有莢膜(encapsulated) 及無莢膜(unencapsulated)兩大類,莢膜之 polysacchoaride 主要成份是 polyribosyl-ribitol phosphate(PRP),另依不同抗原與生化反應對有莢膜流感嗜血 桿菌又可分 a 至 f 六種血清型,其在細菌之致病性與免疫反應上扮演很重要角 色。一般在侵襲性感染中(如腦膜炎、菌血症等),95%是由 b 型引起(Hib), 而相對在呼吸道相關之感染中(如中耳炎、氣管炎、肺炎等)則以無莢膜型 (Nontypable)為主。 三、致病機轉[6~7] 此菌進入人體主要是經過鼻咽喉部位,大部份人之上呼吸道均有 Nontypable 之流感嗜血桿菌移生(colonization),正常孩童與嬰兒約有 0.5%~3%在鼻咽部 帶有 Hib 菌。至於真正從帶菌情狀變至疾病(進入血液)之發展機轉,至目前仍 未全明,不過先前合併病毒或 mycoplasma 的感染,可能是一加成因素。 另外由於不同年齡對 Hib 抗體之高低差別,造成 Hib 疾病之年齡感受性特 色:一般來說 6 個月內之嬰兒,因有母親傳過來抗體之保護,發病率較低,6 個 月~5 歲因抗體消失而為發病率變成高峰,過 5 歲則大部份孩童均已有保護抗體。 四、 流行病學[8~9] 在 Hib 結合疫苗問世前,歐美先進國家,每十萬名 5 歲以下的兒童,每年侵 襲 B 型流行性感冒嗜血桿菌感染的比率約為 50~80 人,而其中腦膜炎超過 50 %以上:故大多數歐美國家兒童其細菌性腦膜炎約三分之一是由 b 型流行性感冒 嗜血桿菌所引起,所以它可說是兒童的頭號殺手。 在台灣部份,根據 1992 年~1994 年間[10],全省 86 家中大型醫院所進行 的追溯性調查及 1996~1997 年[11]主動調查均顯示,5 歲以下兒童發生侵襲 性 b 型流行性感冒嗜血桿菌侵襲感染的盛行率約十萬人中有 1.9~2.2 人,這個比 率遠低於歐美先進國家。 分析如此低之發生原因,可由下列數點來解釋: 1. 臨床上對於嬰幼兒上呼吸道感染尤其是發燒之嬰兒,常習慣大量使用抗 生素,故造成培養陰性之化膿性腦膜炎比例很高。 2. Hib 之培養與鑑定條件較一般細菌為複雜,故國內很多中小型檢驗室, 無法正確培養出 Hib 菌。 3. 人種差異[12~15]:從日本、中國大陸及香港之調查可得知 5 歲以下 Hib 腦膜炎之發生率分別為 3.4~10 件、10 件及 2.7 件/100,000 兒童,顯示東方 人其發生率是較低於歐美白種人或其他人種。 另外,我們在 85~86 年間與衛生署預防醫學研究所合作[11],收集小於 14 歲之侵襲性流感嗜血桿菌病例分析中得知,80%為 Hib 疾病,其中 2 歲以下 佔 73%。疾病之分類,腦膜炎 73%,預後方面,腦膜炎中有 8%死亡,併發水 腦症有 16%,故從我們調查資料或 1993 年長庚兒童醫院之資料,及 1988~1992 成大小兒科之報告[16],均顯示 Hib 是為台灣地區嬰兒腦膜炎中最重要的致病 菌。 由這些數據來看,台灣盛行率低的原因之一,可能與抗生素濫用,及此細菌 培養的方法不盡理想等原因所致。 五、臨床疾病[6~7] Hib 可引起嬰幼兒全身各部位嚴重之疾病,其好發年齡以 5 歲以下,而其中 大部份病例發生於 2 歲以下。 引起疾病以腦膜炎為第一位,約佔 55~65%,其次是肺炎、敗血症及其他 有少部份疾病如 cellulitis、arthritis、另外 Epiglottitis 好發於較大年齡(peak incidence 3 歲)之孩童,如處置不當,可造成病患死亡或是殘障。 在上述所有疾病中,腦膜炎之早期診斷不易,一旦發生,雖使用很有效之抗 生素仍然有 3~8%的死亡率,而嚴重度不同之神經後遺症,亦可以有 20~45% 之發生率[17]。 六、診斷與治療 治療兒童 b 型流行性感冒嗜血桿菌感染最重要的是必須早期診斷及使用適 當抗生素。診斷 Hib 感染可抽取各種體液,如脊髓液、血液、肋膜液或關節液來 做細菌培養,或 Hib 抗原測定,CSF 的格蘭氏染色抹片也可早期診斷此病。 治療方面由於在國外用來當第一線治療 Hib 感染之抗生素 ampicillin 在台灣 地區約 1/2 有抗藥性[18],故對懷疑有腦膜炎、敗血症之病童,往往需要使用 到最後一線第三代頭芽孢抗生素,由於即使正確使用抗生素:病人仍然有高死亡 率及後遺症,所以發展安全又有效的 b 型流行性感冒嗜血桿菌疫苗成為各研究中 心的主要目標。 七、疫苗之發展[19~22] (1) 第一代 Hib 疫苗 1933 年 Fothergill 及 Wright,發現到 Hib meningitis 與嬰幼兒年齡及有無 bactercidal serum 有直接相關性,直至 1973 年證實此一 bactercidal serum 中抗體 主要是 Hib 莢膜之 polyribosyl-ribital phosphophate(PRP)之抗體,故第一代 Hib 疫苗是由純 PRP 當抗原製,由於 PRP 是 thymus-independent 抗原,故對於小於 18~24 月以下嬰兒無法使其產生抗體,再加上對於較大孩童抗體產生及再注射 後抗體上升效果均不佳,故雖在 1985 年於美國上市,但僅推薦於大於 24~59 月之嬰兒使用,從上市後 Hib 疾病發生之數字得知其對於預防整個 Hib 疾病之發 生並無太大效果。 (2) 第二代 Hib conjugate 疫苗 為解決 PRP 對於小於 18 個月以下的嬰兒抗體之無法產生,PRP 必須再結合 一個,thymus-dependent antigen(又稱 carrier protein),如此則可以刺激嬰幼兒之 lymphocyte,再促使 B lymphocyte 之活化,故這類 Hib conjugate vaccine,對於 2 個月大之嬰兒,即可以促使其產生 anti-PRP 抗體(大部份為 IgG isotype),另 外可增強 booster 效果,目前在歐美市場上之 Hib conjugate 疫苗有四種,其疫苗 名稱、製造廠商、商品名、及其 carrier protein、接種方式如<表一、二>。 在台灣地區,目前上市為 Merck Sharp & Dohme 之 PedvaxHIB 及 Pasteur Merieux Vaccines (Aventis Pasteur 藥廠)所出產之 Act HIB,Wyeth-Lederle 所出 產之 Hib TITER,及史克美占之 Hiberix。Hib PRP conjugate 疫苗除了 PRP-D,由 於其在 18 月以下嬰兒之保護作用僅 40~80%,故僅推薦於滿 18 月以上嬰兒使 用。 其他三種 conjugate Hib vaccine 雖然各個抗體上升快慢有點差別,但其整體 對嬰兒(大於 2 個月起)之保護作用均高達 95~100%,故從大多數已實施常規 Hib conjugate 疫苗接種之國家資料顯示,侵襲性 Hib 疾病幾近乎消失,另外有關 於 Hib conjugate vaccine 之副作用,一般而言僅輕微之局部疼痛,與其他之疫苗 (如 DPT、OPV、或 MMR)均可以同時不同部份接種。 八、 結語 綜合上述可知 Hib conjugate 疫苗是一種安全對於預防嬰幼兒侵襲性 Hib 嚴 重感染非常有效的疫苗,在國內雖然 Hib 之疾病盛行率不如歐美其他地區來的 高,但一旦感染造成疾病後之死亡率與後遺症,對於個人家庭及社會均會造成不 可彌補之傷害。 鑑於上述理由 88 年 5 月行政院衛生署預防接種諮詢小組已決議將 Hib 疫苗 列為將來欲推展全國性常規疫苗之第一優先選擇,目前仍建議家長自費注射。另 外鑑於預防性疾病流行病學上資料之建立,疾病管制局已將侵襲性 Hib 感染列入 第 3 類報告傳染病,對於每一證實病例均需通報。 【作者簡介】 朱夢麟 ◎現職 國防醫學院小兒科系主任 財團法人醫藥品查驗中心 ◎學歷 國防醫學院醫科 Kansas 大學醫學中心進修小兒感染及臨床微生物學 ◎經歷 國防醫學院醫學系及小兒學系主任 三軍總醫院小兒系主任、副院長 【參考文獻】 1. Pfeiffer R.. Vorlaufige mit Heilungen 鈁 er die Erreger der Influenzae. Dtsch Med Wochenschr 18:28-34, 1892. 2. Winslow CE, Broadhurst J, Buchanan RE, et al. The families and genera of the bacteria. J Bacteriol 5:191-229, 1920. 3. Pittman M. Variation and type specificity in the bacterial species H influenzae. J Exp Med. 53:471-495, 1931. 4. Pittman M. Theaction of type-specific H. influenzae antiserum. J Exp Med 58:683-706, 1933. 5. Campos JM, Haemophilus, In Murray PR, Baron EJ, et al. Manual of clinical Microbiology, 7th ed. Washinton, D.C. American Society for Microbiology, 1999; 604-613. 6. Todd JK, Bruhn FW. Wevere H. influenzae infections: spectrum of disease. Am J Dis Child 129:607-611, 1975. 7. Dajani AS, Asmar BI, Thirumoorthi MC. Systemic H. influenzae disease: An overview. J Pediatr 94:355-364, 1979. 8. CDC. Progress toweard elimination of Haemophilus influenzae type b disease among infant and children. United States, 1993~1994, MMWR, 1995, 44:545-50. 9. 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